抗衰老突破：细胞再生疗法安全逆转小鼠衰老过程

诸平

Fig. 1 Anti-aging artist’s concept.

Fig.2 Cellular rejuvenation therapy safely reverses signs of aging in mice. Credit: Salk Institute

Fig. 3 From left: Juan Carlos Izpisua Belmonte and Pradeep Reddy. Credit: Salk Institute

据美国索尔克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）2022年3月11日报道，该研究所的研究人员从中年开始用抗衰老方案治疗小鼠，后来发现癌症或其它健康问题没有增加。年龄可能只是一个数字，但它往往会带来不必要的副作用，从脆弱的骨骼和较弱的肌肉到增加患心血管疾病和癌症的风险。现在，索尔克研究所的科学家与罗氏集团（Roche group）的成员基因泰克公司（Genentech, Inc.）合作，证明他们可以通过将中老年小鼠的细胞部分重置为更年轻的状态，从而安全有效地逆转中老年小鼠的衰老过程。相关研究结果于2022年3月7日已经在《自然老化》（Nature Aging）杂志网站发表——Kristen C. Browder, Pradeep Reddy, Mako Yamamoto, Amin Haghani, Isabel Guillen Guillen, Sanjeeb Sahu, Chao Wang, Yosu Luque, Javier Prieto, Lei Shi, Kensaku Shojima, Tomoaki Hishida, Zijuan Lai, Qingling Li, Feroza K. Choudhury, Weng R. Wong, Yuxin Liang, Dewakar Sangaraju, Wendy Sandoval, Concepcion Rodriguez Esteban, Estrella Nuñez Delicado, Pedro Guillen Garcia, Michal Pawlak, Jason A. Vander Heiden, Steve Horvath, Heinrich Jasper, Juan Carlos Izpisua Belmonte. In vivo partial reprogramming alters age-associated molecular changes during physiological aging in mice. Nature Aging, 2022. DOI: 10.1038/s43587-022-00183-2. Published: 07 March 2022. https://doi.org/10.1038/s43587-022-00183-2

参与“体内部分重编程改变了小鼠生理衰老过程中与年龄相关的分子变化（In vivo partial reprogramming alters age-associated molecular changes during physiological aging in mice）”此项研究的，除了美国索尔克生物研究所和基因泰克公司之外，还有来自美国加州大学洛杉矶分校（University of California Los Angeles）、美国圣地亚哥阿尔托斯实验室（Altos Labs, San Diego, USA）、西班牙穆尔西亚圣安东尼奥天主教大学（Universidad Católica San Antonio de Murcia, Spain）以及西班牙马德里CEMTRO诊所（Clínica CEMTRO, Madrid, Spain）的研究人员。

共同通讯作者、索尔克研究所基因表达实验室（Salk’s Gene Expression Laboratory）教授、罗杰·吉列明主席（Roger Guillemin Chair）持有人胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特（Juan Carlos Izpisua Belmonte）说：“我们很高兴我们可以在整个生命周期中使用这种方法来减缓正常动物的衰老。该技术对小鼠既安全又有效。除了解决与年龄相关的疾病外，这种方法还可以为生物医学界提供一种新工具，通过改善细胞功能和在不同疾病情况下（例如神经退行性疾病）的恢复能力来恢复组织和机体健康。”

随着生物体的衰老，改变的不仅仅是它们的外观和健康状况；他们体内的每个细胞都带有一个记录时间流逝的分子钟。与年轻人或年轻动物相比，从老年人或老年动物身上分离出的细胞在其DNA上具有不同的化学物质模式——称为表观遗传标记（epigenetic markers）。科学家们知道，将4种重编程分子即Oct4、Sox2、Klf4和cMyc，也称为“山中因子（Yamanaka factors）”的混合物添加到细胞中，可以将这些表观遗传标记重置为其原始模式。这种方法是研究人员如何在发育上将成体细胞拨回干细胞。图2（Fig. 2）就是索尔克研究所提供的细胞再生疗法可以安全地逆转小鼠的衰老迹象的图示。

2016 年，胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特的实验室首次报告说，他们可以使用山中因子来对抗衰老迹象并延长患有过早衰老疾病的小鼠的寿命。最近，研究小组发现，即使在年轻小鼠中，山中因子也可以加速肌肉再生。在这些初步观察之后，其他科学家使用相同的方法来改善与视觉有关的其他组织的功能，如心脏、大脑和视神经。

在这项新研究中，伊兹皮苏亚•贝尔蒙特和他的同事测试了健康动物随着年龄的增长而发生的细胞再生方法的变化。一组小鼠从15~22个月龄接受定期剂量的山中因子，大约相当于人类50~70岁的年龄。另一组在12~ 22个月龄期间接受治疗，大约相当于人类年龄约为35~70岁。第三组在25个月大时仅接受了一个月的治疗，与人类80岁时相似。

索尔克研究所的科学家，也是上述论文的共同第一作者普拉迪普·雷迪（Pradeep Reddy）说：“我们真正想要确定的是，在更长的时间内使用这种方法是安全的。事实上，我们没有看到对这些动物的健康、行为或体重产生任何负面影响。”

图3（Fig. 3）是索尔克研究所提供的胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特和普拉迪普·雷迪的照片。

与对照动物相比，接受山中因子的小鼠没有血细胞改变或神经系统变化。此外，研究小组在任何一组动物中都没有发现癌症。

当研究人员观察接受过治疗的动物的正常衰老迹象时，他们发现这些老鼠在很多方面都与年轻的动物相似。在肾脏和皮肤中，接受治疗的动物的表观遗传学更接近于年轻动物的表观遗传学模式。受伤时，接受治疗的动物的皮肤细胞具有更强的增殖能力，并且不太可能形成永久性疤痕——年长的动物通常表现出较少的皮肤细胞增殖和更多的疤痕。此外，接受治疗的动物血液中的代谢分子没有显示出与年龄相关的正常变化。

在用山中因子治疗7个月或10个月的动物中观察到了这种年轻，但在仅治疗1个月的动物中没有观察到。更重要的是，当治疗动物在治疗过程中进行分析时，效果还没有那么明显。这表明治疗不仅仅是暂停衰老，而是积极地将其逆转——尽管需要更多的研究来区分两者。

该团队现在正在计划未来的研究，以分析特定分子和基因如何通过山中因子的长期治疗而发生变化。他们还在开发传递因子的新方法。

普拉迪普·雷迪说：“归根结底，我们希望让老细胞恢复弹性和功能，使它们更能抵抗压力、伤害和疾病。这项研究表明，至少在老鼠身上，有一条实现这一目标的道路。”

该研究得到了穆尔西亚圣安东尼奥天主教大学（Universidad Católica San Antonio de Murcia, Spain）和佩德罗·吉伦博士基金会（Fundación Dr. Pedro Guillén）的支持。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Partial reprogramming by expression of reprogramming factors (Oct4, Sox2, Klf4 and c-Myc) for short periods of time restores a youthful epigenetic signature to aging cells and extends the life span of a premature aging mouse model. However, the effects of longer-term partial reprogramming in physiologically aging wild-type mice are unknown. Here, we performed various long-term partial reprogramming regimens, including different onset timings, during physiological aging. Long-term partial reprogramming lead to rejuvenating effects in different tissues, such as the kidney and skin, and at the organismal level; duration of the treatment determined the extent of the beneficial effects. The rejuvenating effects were associated with a reversion of the epigenetic clock and metabolic and transcriptomic changes, including reduced expression of genes involved in the inflammation, senescence and stress response pathways. Overall, our observations indicate that partial reprogramming protocols can be designed to be safe and effective in preventing age-related physiological changes. We further conclude that longer-term partial reprogramming regimens are more effective in delaying aging phenotypes than short-term reprogramming.

与山中因子(Yamanaka factors)有关的几篇被引超过100次的论文

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