FL118: 低毒性抗癌剂

诸平

关于FL118在2012年美国罗斯威尔·帕克癌症研究所（Roswell Park Cancer Institute，简称RPCI）LING X等人就有报道（见Ling X, Cao S, Cheng Q, Keefe JT, Rustum YM, et al. A Novel Small Molecule FL118 That Selectively Inhibits Survivin, Mcl-1, XIAP and cIAP2 in a p53-Independent Manner, Shows Superior Antitumor Activity. PLoS ONE, 2012, 7(9): e45571. doi:10.1371/journal.pone.0045571）。在美国，每年约有50万人死于癌症，癌症患者往往是因为癌症已经耐受现有治疗手段而最终死亡。但是，罗斯威尔·帕克癌症研究所（RPCI）的科学家在2012年已经在克服癌症耐受性方面取得了突破性进展，新的研究证实一种新的抗癌药物——FL118（结构式见下图）能抑制几个与癌细胞生存和繁殖能力密切相关的基因。

图1   FL118的化学结构式

RPCI药理学和药物治疗学系副教授Fengzhi Li博士领导的研究小组证实在结构上类似依利替康和拓扑替康的喜树碱类似物FL118具有抗肿瘤作用。肿瘤细胞耐化疗或放射治疗的主要原因是肿瘤细胞表达生存关键基因如Mcl-1，XIAP和cIAP2。Li博士和他的同事发现FL118能抑制这些基因，最终导致肿瘤细胞死亡。他们还发现，FL118的存在促使癌症细胞死亡独立于肿瘤抑制基因p53，我们的研究表明FL118可能会成为早期和晚期癌、转移性或非转移性癌症的有效控制药物。不过研究人员还需要确定FL118的生化指标以及药代动力学和毒理学信息之后才会进入临床研究，但一些令人信服的临床前研究结果让相关研究人员受到莫大的鼓舞。时隔不到一年时间，2013年4月2日，物理学家组织网（Phys.org）和《科学日报》网（ScienceDaily）分别报道了FL118的最新研究结果，RPCI的研究人员发现了一种有抗癌前途的小化学分子FL118的新配方, 与2012年在PLOS ONE发表的研究结果相比较，可以更有效地控制两种类型的癌症。

额外的证据也表明,FL118可以成功治疗其他固体肿瘤。在他们以前的研究中,是RPCI药理学和药物治疗学系肿瘤学副教授李峰志（Fengzhi Li音译）博士领导的一个团队,证明FL118消除人类结肠癌和动物模型的头颈部肿瘤方面，无复发现象出现，但给药途径受限,仅仅限于腹腔(IP)注射。而最近新研究成果发表在4月8日出版的《美国转化研究杂志》（American Journal of Translational Research）­——Xiang Ling, Fengzhi Li: An intravenous (i.v.) route-compatible formulation of FL118, a survivin, Mcl-1, XIAP, and cIAP2 selective inhibitor, improves FL118 antitumor efficacy and therapeutic index (TI). Am J Transl Res，2013; 5(2): 139-154. (Abstract, full text PDF)。与以前的FL118配方相比较，制定了一种新配方,也可以通过静脉注射给药，使其转化为具有更为广泛的潜在临床应用前景的剂型。而且研究人员发现,抗肿瘤疗效和治疗指数,或相对毒性比以前的剂型最大耐受剂量增加3至7倍,当然这取决于给药方案。而原有的配方含有聚山梨酯80（Tween 80），这是一种通常包括在药物制剂中的溶剂,但是在FL118新配方中没有聚山梨酯80,结果是毒性显著降低。FL118是一种靶向治疗药物,选择性地抑制4种主要癌症生存基因产物的表达，4种基因产物为生存素（survivin）、Mcl-1、XIAP和/或cIAP2。虽然新剂型的两项研究测试了其对头颈和结肠肿瘤模型的有效性，但是来自李峰志博士实验室的其他研究表明，对于间皮瘤（mesothelioma）、卵巢癌（ovarian cancer）、胰腺癌（pancreatic cancer）以及其他潜在的固体肿瘤,也可能是利用FL118进行治疗的好目标。此项研究的资深作者李峰志博士指出,此项研究成果标志着将有关FL118的应用研究大大向前推进了一步。研究人员他们以4种最易复发和最普遍的癌症生存机制作为目标，因为临床前测试的研究结果已经如此惊人,他们也急于看到FL118临床应用的测试结果，并希望与临床前研究结果一样惊人。更多信息请浏览：

An intravenous (i.v.) route-compatible formulation of FL118, a survivin, Mcl-1, XIAP, and cIAP2 selective inhibitor, improves FL118 antitumor efficacy and therapeutic index (TI)(2013-4-4 10:29:03)

A Novel Small Molecule FL118 That Selectively Inhibits Survivin, Mcl-1, XIAP and cIAP2 in a p53-Independent Manner, Shows Superior Antitumor Activity(2013-4-4 10:44:05)