揭秘抗生素的副作用机理

诸平

自从20世纪40年代青霉素问世以来，很多抗生素在各种常见细菌性疾病的治疗中，发挥了重要作用。但是抗生素的副作用不可忽视，特别是在使用不当如剂量过大或用药时间过长时，抗生素会引起种种不良反应，有的甚至相当严重的。例如，链霉素、卡那霉素可引起眩晕、耳鸣、耳聋；庆大霉素、卡那霉素、多粘菌素、万古霉素、杆菌肽可损害肾脏；红霉素、林可霉素、强力霉素可引起厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应；环丙沙星可有轻度的胃肠道副作用；氯霉素可引起白细胞减少甚至再生障碍性贫血。研究还证明，链霉素、氯霉素、红霉素、先锋霉素和多粘菌素B能抑制免疫功能，削弱机体抵抗力。不少抗生素还可引起恼人的皮疹等。但是抗生素的副作用究竟是什么原因引起的？对于这个一直使人困惑的谜团，瑞士洛桑联邦理工大学（Ecole Polytechnique Federale de Lausanne，简称EPFL）的研究人员最近对此有了新发现。研究结果2013年5月24日已经在《科学》（Science）杂志网站发表。

结构生物学研究结果显示，磺胺类药物可能通过抑制一种酶会损害到神经系统。许多磺胺类药物如磺胺嘧啶(粉红色)会抑制墨蝶呤还原酶（sepiapterin reductase，蓝色),其绿色为辅助因子（见图1所示）。磺胺类药（英语：Sulfonamides）是一类具有对氨基苯磺酰胺结构药物的总称，有广谱抗菌性。对革兰阳性和革兰阴性菌均有良好的抗菌活性。

 

Fig. 1 Many sulfonamide drugs, such As sulfapyridine (pink), inhibit the enzyme sepiapterin reductase (blue), shown with a cofactor (green). Credit: Science

早在20世纪30年代就发现磺胺类药物可有效治疗溶血性链球菌感染而被用作临床治疗药。1906年有人制得磺胺类物质对氨基苯磺酰胺，当时只是用于染料工业，并未发现它的抗菌作用。1932年，德国拜耳公司的化学家偶然发现一种名为百浪多息（Prontosil）的红色偶氮染料。德国病理学与细菌学家格哈德·多马克（Gerhard Johannes Paul Domagk，1895年10月30日－1964年4月24日）经过试验证明这种物质对于治疗溶血性链球菌感染有很强的功效。1933年报道了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起的败血症，引起世界瞩目。进一步研究发现这种染料实际上是一种前药，在体外没有任何活性，在体内由它转化得到有生理活性的化合物便是早期被忽略的对氨基苯磺酰胺。

这一发现在医学界引发了一场磺胺浪潮：1937年制得磺胺吡啶，1939年制得磺胺噻唑，1941年制得磺胺嘧啶，之后还制得多种磺胺类药物，据统计，到1945年时已合成的磺胺类药物超过5400种，其中用于临床的常用磺胺类药物有磺胺醋酰、磺胺吡啶、磺胺噻唑和磺胺脒等20余种。1939年多马克（Gerhard Johannes Paul Domagk）因为百浪多息的开发而获得诺贝尔生理学或医学奖。磺胺类药物是青霉素还未普及的第二次世界大战早期用于治疗感染的药物，是当时的战场急救药物之一，它的使用拯救了许多士兵的生命。在第二次世界大战中，温斯顿·丘吉尔在北非患上肺炎，就曾用磺胺吡啶来进行治疗。

不过磺胺类药物的普及也带来了悲剧。1937年美国的一家小医药公司配制了一种磺胺酏剂，以有毒的二甘醇为溶剂。他们未经任何试验就把这种药物投入市场。结果导致了超过100人死亡的悲剧。这便是著名的磺胺酏剂致死事件，后来促使美国政府加快对药品和食品安全的立法。1938年罗斯福总统签署通过了《联邦食品、药品和化妆品法案》，规定所有新药上市前必须通过安全性的审查。

磺胺类药物在被发现后的一段时间内，特别是在一些发展中国家，由于价廉和对泌尿道、沙眼等病原体感染的疗效而一直被使用。到20世纪40年代初期，青霉素的问世及在临床上的应用，以及磺胺类耐药菌株的出现和病人变态反应的发展，曾一度使磺胺类药物的研究发展受阻。但随着青霉素不稳定性、过敏性、耐药性等缺点的暴露，使磺胺类药物的研究再度受到关注，磺胺类药物的开发进入了一个新的时期，磺胺甲恶唑、磺胺甲氧嗪等中长效磺胺类药物问世。20世纪70年代中期还发现了磺胺类与甲氧苄啶的协同作用。这个阶段内对磺胺类药物的作用机理和构效关系都有较为深入的探讨。尽管磺胺类药物的发现和应用在医学领域内引起的一场革命已经持续70余年之久，对这类药物有一定的副作用的认识也在不断提高，但是只有现在的发现与以前不同，对其副作用机理的认识比以前更深刻。详见瑞士EPFL研究人员的最新研究结果——Hirohito Haruki, Miriam Grønlund Pedersen, Katarzyna Irena Gorska, Florence Pojer, Kai Johnsson. Tetrahydrobiopterin Biosynthesis as an Off-Target of Sulfa Drugs. Science, 24 May 2013, Vol. 340, no. 6135, pp. 987-991. DOI: 10.1126/science.1232972.

瑞士EPFL化学生物学家也是此研究成果的领导者Kai Johnsson说，这些副作用随着细菌耐药性增长,已使许多磺胺类药物失宠。但是有些如磺胺甲恶唑则依然是最流行的用于治疗某些类型的微生物感染（如肺孢子虫性肺炎）的药物。他说学习该分子使其副作用的滞后的原因可能会对于老药族注入新活力。研究人员可以修改对于病人的治疗方法,以便避免头痛、颤抖、恶心、呕吐、失眠等磺胺类药引起的副作用。研究人员发现,一个核心磺基耦合到一个胺分子之中,这也是磺胺药物的基本架构部分，滑动靠近墨蝶呤还原酶（sepiapterin reductase）的活性部位。这种酶参与四氢生物蝶呤的生物合成,而四氢生物蝶呤是制造和产生几种神经递质所必须的一种物质。Kai Johnsson认为磺胺类破坏了此酶参与神经递质的合成过程,他的研究小组发现,在细胞测定中此干扰最终耗尽了这些神经递质，这可能就是导致神经系统副作用的原因所在。新研究工作也提出了为什么一种磺胺药物如磺胺甲嘧啶（sulfamethazine结构见图示）不会造成这样的副作用？是因为在杂环上它有两个甲基链接,使其难以与此酶的活性部位相匹配。如果没有这2个甲基,这种分子现在被称其为磺胺嘧啶（sulfadiazine）,对于此酶的抑制作用可以提高近370倍。

 

美国田纳西州孟菲斯市（Memphis）圣·裘德儿童研究医院(St. Jude Children’s Research Hospital)研究磺胺抗性的结构生物学家Stephen White对此评论认为，这项研究工作是“对老药族认识的一个伟大的新转折, 从理论上讲,可以重新设计磺胺类药物,使其在结构上与墨蝶呤还原酶（sepiapterin reductase）的活性部位难以适合匹配,避免其副作用的发生。更实际的是临床医生可以考虑给服用磺胺类药物的患者补充因为通过抑制此酶而失去的神经递质分子，同样可以起到降低副作用之目的。” 更多信息请浏览原文。

http://www.sciencemag.org/content/340/6135/987.abstract；Antibiotic Side Effects Explained；