人去楼不空，弟子放异彩

诸平

英国生物化学家、诺贝尔化学奖颁奖史上唯一的两次诺贝尔化学奖得主、基因组学研究先驱弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）于2013年11月19日在英国剑桥逝世,享年95岁。关于他的报道已经有许多，除了剑桥大学对外的讣告，美国化学会《化学与工程新闻》（C&EN）周刊、《剑桥新闻》（Cambridge News）等媒体也有报道。杨海涛也撰写了“英国剑桥大学获得二次诺贝尔奖的科学家桑格Sanger教授去世”的博文。伟人离开人世，他留给我们的究竟有哪些值得怀念和借鉴的经验教训，本文在此简要归纳几点，供大家参考。

1 里程碑式的先驱性研究成果依然供后来者参考借鉴

桑格不喜欢发表文章，因此他一生发表的论文数量非常有限，本人通过PubMed数据库统计结果显示，弗雷德里克·桑格1942-2004年之间仅有86篇论文被收录，而且一年之内发表论文最多的是1969年，当年发表论文5篇，其次就是1955年和1960年每年发表论文4篇，有10年时间每年发表论文3篇，14年时间每年发表论文2篇，每年只发表一篇论文的年份有15年。发表论文在2篇以上的8种期刊列入表1。表1种影响因子一栏中括号内数字来源于2013年7月ISI公布的《期刊引证报告》（Journal Citation Reports 2013），其余数据来自Scopus®数据库2012年分析结果。

表1 桑格发表论文2篇以上的8种期刊

发表论文2篇以上的杂志	ISSN		Impact Factor	SRJ	H Index
‍Biochem J（Biochemical Journal）	0264-6021	29	4.884(4.654)	2.494	185
‍J Mol Biol（Journal  of Molecular Biology）	0022-2836	18	3.995（3.905）	2.509	198
‍Nature	0028-0836	12	24.494（38.597）	14.747	768
‍Biochim Biophys  Acta（Biochimica et biophysica acta）		6
‍Cold Spring Harb  Sym （Cold Spring Harbor Symposia On  Quantitative Biology）	0091-7451	3	2.602	1.828	50
‍P Natl Acad Sci  Usa（Proceedings of the National Academy of Sciences of  the United States）	0027-8424	3	10.055（9.737）	5.473	485
‍Bioscience Rep（Bioscience  Reports）	0144-8463	2	2.051（1.876）	0.735	47
‍Annu Rev Biochem（Annual Review of Biochemistry）	0066-4154	2	28.471（27.681）	21.509	210

弗雷德里克·桑格作为英国皇家学会会士以及美国、日本等国多家学术团体的外国成员，而且是诺贝尔奖颁奖百余年以来，唯一的一位两次获得诺贝尔化学奖的化学家，一生发表论文数量并不是很多，一年之内最多没有超过5篇，就其数量而言，甚至不及我们有些高产作者的一年产出量。但是他（F.Sanger）与S.Nicklen和A.R. Coulson合作撰写的“DNA sequencing with chain-terminating inhibitors”一文，1977年11月发表至今，据谷歌学术搜索统计，累计被引用62512次（F.Sanger, S.Nicklen, A.R. Coulson. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors. PNAS, December1, 1977, vol. 74, no. 12, 5463-5467.）。再如弗雷德里克·桑格等人1981年4月在《自然》（Nature）发表的论文——“Sequence and organization of the human mitochondrial genome”至今已经被引用7408次【S. Anderson, A. T. Bankier, B. G.Barrell, M. H. L. De Bruijn, A. R. Coulson, J. Drouin, I. C. Eperon, D. P.Nierlich, B. A. Roe, F. Sanger, P. H. Schreier, A. J. H. Smith, R. Staden &I. G. Young. Sequence and organization of the human mitochondrial genome.Nature290, 457 - 465 (09 April 1981); doi:10.1038/290457a0】。还有弗雷德里克·桑格1945年独著的论文“The free amino groups of insulin”也被引用超过1800次【F. Sanger.Thefree amino groups of insulin. Biochem J.1945; 39(5): 507–515.】其他累计引用数百次的不再一一列举。

2 2009年徒子徒孙同时获奖

美国加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白·布莱克本( ElizabethH. Blackburn，1948-)、美国巴尔的摩约翰·霍普金医学院的卡罗尔·格雷德(CarolW. Greider，1961-)以及美国哈佛医学院、霍华德休斯医学研究所的杰克·绍斯塔克(JackW. Szostak，1952-)三人分享了2009年的诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们发现了端粒和端粒酶保护染色体的机理。这也是诺贝尔奖颁奖史上唯一的一次两位女性同时获奖。更多信息可以参考“端粒和端粒酶的发现历史”，其实卡罗尔·格雷德是伊丽莎白·布莱克本的一名博士研究生，而伊丽莎白·布莱克本是弗雷德里克·桑格培养的博士生。

布莱克本被引千次以上的几篇论文：

[PDF] Structure and function of telomeres

EH Blackburn - Nature,1991 - download.bioon.com

The DNA oftelomeres—-the terminal DNA-protein complexes of chr0mosomes—differs
notably from other DNA sequences in both structure and function. Recent workhas
highlighted its remarkable mode of synthesis by the ribonucleoprotein reverse ...

被引用次数：2673 相关文章 所有 9 个版本 引用

jhu.edu 中的 [PDF]

Identification of a specific telomere terminaltransferase activity in Tetrahymena extracts

CW Greider, EH Blackburn - Cell, 1985 - Elsevier

Abstract Wehave found a novel activity in Tetrahymena cell free extracts that adds tandem
TTGGGG repeats onto synthetic telomere primers. The single-stranded DNA
oligonucleotides (TTGGGG) 4 and TGTGTGGGTGTGTGGGTGTGTGGG, consisting of the ...

被引用次数：2309 相关文章 所有 16 个版本 引用

egloos.com 中的 [PDF]

[PDF] A telomeric sequence in the RNA of Tetrahymena telomeraserequired for telomere repeat synthesis

CW Greider, EH Blackburn - Nature, 1989 - pds16.egloos.com

Methods.Telomerase S100 preparation (60 ml) was fractionated over a sizing column,
heparin agarose, and spermine agarose5. An aliquot of the active fraction (30ml) was
digested with proteinase K, phenol extracted and ethanol precipitated; half ofthe RNA ...

被引用次数：1243 相关文章 所有 13 个版本 引用

sciencedirect.com 中的 [HTML]

[HTML] Switching and signaling at the telomere

EH Blackburn - Cell, 2001- Elsevier

This reviewdescribes the structure of telomeres, the protective DNA-protein complexes at
eukaryotic chromosomal ends, and several molecular mechanisms involved intelomere
functions. Also discussed are cellular responses to compromising the functionsof ...

被引用次数：1347 相关文章 所有 6 个版本 引用

pnas.org 中的 [HTML]

Acceleratedtelomere shortening in response to life stress

ES Epel, EH Blackburn, J Lin… -Proceedings of the …, 2004 - National Acad Sciences

AbstractNumerous studies demonstrate links between chronic stress and indices of poor
health, including risk factors for cardiovascular disease and poorer immunefunction.
Nevertheless, the exact mechanisms of how stress gets “under the skin” remainelusive. ...

被引用次数：1207 相关文章 所有 41 个版本 引用

格雷德被引千次以上的高引论文如下：

Telomeres shorten during ageing ofhuman fibroblasts

CB Harley,AB Futcher, CW Greider - 1990 - nature.com

THE terminusof a DNA helix has been called its Achilles' heel 1. Thus to prevent possible
incomplete replication 2 and instability 3, 4 of the termini of linear DNA,eukaryotic
chromosomes end in characteristic repetitive DNA sequences within specialized ...

被引用次数：4029 相关文章 所有 6 个版本 引用

jhu.edu 中的 [PDF]

Identification of a specific telomere terminaltransferase activity in Tetrahymena extracts

CW Greider, EH Blackburn - Cell, 1985 - Elsevier

Abstract Wehave found a novel activity in Tetrahymena cell free extracts that adds tandem
TTGGGG repeats onto synthetic telomere primers. The single-stranded DNA
oligonucleotides (TTGGGG) 4 and TGTGTGGGTGTGTGGGTGTGTGGG, consisting of the ...

被引用次数：2309 相关文章 所有 16 个版本 引用

nih.gov 中的 [PDF]

Telomere shortening associated with chromosomeinstability is arrested in immortal cells which express telomerase activity.

…, CELeFeuvre, NG Stewart, CW Greider… - The EMBO…, 1992 - ncbi.nlm.nih.gov

AbstractLoss of telomeric DNA during cell proliferation may play a role in ageing and
cancer. Since telomeres permit complete replication of eukaryotic chromosomesand protect
their ends from recombination, we have measured telomere length, telomeraseactivity ...

被引用次数：1902 相关文章 所有 9 个版本 引用

pnas.org 中的 [PDF]

Telomerelength predicts replicative capacity of human fibroblasts

…, ABFutcher, CW Greider… -Proceedings of the …, 1992 - National Acad Sciences

AbstractWhen human fibroblasts from different donors are grown in vitro, only a small
fraction of the variation in their finite replicative capacity is explained bythe chronological
age of the donor. Because we had previously shown that telomeres, the terminalguanine- ...

被引用次数：1770 相关文章 所有 14 个版本 引用

sciencedirect.com 中的 [HTML]

[HTML] Telomere shortening and tumor formation by mouse cellslacking telomerase RNA

…, E Samper,PM Lansdorp, RA DePinho, CW Greider - Cell, 1997 - Elsevier

To examinethe role of telomerase in normal and neoplastic growth, the telomerase RNA
component (mTR) was deleted from the mouse germline. mTR−/− mice lackeddetectable
telomerase activity yet were viable for the six generations analyzed.Telomerase-deficient ...

被引用次数：1662 相关文章 所有 16 个版本 引用

egloos.com 中的 [PDF]

[PDF] A telomeric sequence in the RNA of Tetrahymena telomeraserequired for telomere repeat synthesis

CW Greider, EH Blackburn - Nature, 1989 - pds16.egloos.com

Methods.Telomerase S100 preparation (60 ml) was fractionated over a sizing column,
heparin agarose, and spermine agarose5. An aliquot of the active fraction (30ml) was
digested with proteinase K, phenol extracted and ethanol precipitated; half ofthe RNA ...

被引用次数：1243 相关文章 所有 13 个版本 

3  桑格弟子谱系图

4 布莱克本-->格雷德谱系图

5 弟子Tom Maniatis谱系图

    汤姆·马尼亚蒂斯(Tom Maniatis)1943年5月8日生于美国科罗拉多州丹佛市（Denver, Colorado),是一位美国分子和细胞生物学教授。他是科罗拉多大学（University of Colorado）的一位毕业生，是现代分子克隆的创始人之一。他从范德比尔特大学（VanderbiltUniversity）获得了分子生物学博士学位,并得到了希腊雅典大学（University of Athens）以及美国冷泉港实验室沃森学院的荣誉博士学位。马尼亚蒂斯的博士后研究是在哈佛大学（Harvard University）的马克·普塔什尼（Mark Ptashne）教授和英国剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室的弗雷德·桑格博士的指导下进行的。他目前在哈佛大学、冷泉港实验室、加州理工学院（California Institute of Technology）、哥伦比亚大学(Columbia University)等机构任职。

          马尼亚蒂斯也是一位生物技术产业的先驱,合作于1980年创办了遗传学研究有限公司（Genetics Institute,Inc.），1994年创办了ProScript药业公司（ProScript Pharma）以及2004年创办的Acceleron药业公司（Acceleron Pharma）。由于他对于生物技术的贡献，1999年获得布兰代斯大学（Brandeis University）生物技术和医学领域的雅各·赫斯克尔·加贝奖（Jacob HeskelGabbay Award）。还有许多其他奖项，包括1981年美国微生物学会微生物学和免疫学领域的礼来研究奖（Eli LillyResearch Award）、1985年理查德·洛斯贝利（Richard Lounsbery Award）生物学奖、1998年诺华生物医学研究奖（Novartis Drew Award in Biomedical Research）、2000年美国医学协会科学成就奖（AMAScientific Achievement Award）、2001年帕萨罗基金会（Pasarow Foundation）的帕萨罗癌症研究奖、2012年拉斯克-科什兰（Lasker-Koshland）医学科学特殊成就奖等。1985年马尼亚蒂斯当选为美国国家科学院和美国艺术与科学院院士。

6 作者关系图

6.1 桑格以及合作者关系图

6.2 布莱克本合作者关系图

6.3 格雷德以及合作者关系图

6.4 桑格弟子Coulson A合作者关系图

由上述可见，桑格的桃李满天下，岂能人去楼空？

相关专题：诺贝尔情结
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