老化的原因仍然是难以捉摸的

诸平

据MedicalXpress网站2014年10月22日报道，德国波恩大学（University of Bonn）、德国海德堡癌症研究中心（German Cancer Research Center Heidelberg）以及英国剑桥医学研究委员会（ Medical Research Council in Cambridge, England）的科学家领导的有来自9个国家28位专家参与的研究结果，对于中国学者关于老化问题的研究结果持有不同的观点，认为老化的原因仍然是难以捉摸的。

2014年2月12日，北京生命科学研究所董梦秋（Meng-Qiu Dong）实验室与北大分子医学研究所程和平（Heping Cheng）实验室在《自然》（Nature， DOI:10.1038/nature13012）杂志在线发表题为“Mitoflash frequency in early adulthood predicts lifespan in Caenorhabditis elegans”的文章，报道了线粒体的“超氧炫”频率可以预测线虫的寿命——En-Zhi Shen, Chun-Qing Song, YuanLin, Wen-Hong Zhang, Pei-Fang Su, Wen-Yuan Liu, Pan Zhang, Jiejia Xu, Na Lin, Cheng Zhan, Xianhua Wang, Yu Shyr, Heping Cheng & Meng-Qiu Dong. Mitoflash frequency in early adulthood predicts lifespan in Caenorhabditis elegans. Nature 508, 128-132 （2014); doi:10.1038/nature13012.

在这篇文章中，作者借助程和平课题组在2008年发现的线粒体超氧探针cp-YFP，直接观察单个线粒体内超氧阴离子自由基的自发的、爆发性的生成，即线粒体“超氧炫”现象。已知细胞内超氧炫的频率与线粒体呼吸、ATP合成、钙信号、基础活性氧水平等紧密相关，那么在衰老过程中，线粒体超氧炫怎么变化呢？作者从成虫第1天连续观察到第19天，惊讶地发现野生型线虫咽部肌肉细胞的超氧炫频率在第2～3天和第8.5～9.5天出现2个峰值，恰好分别对应线虫的生育高峰期和开始有个体死亡的阶段。对于长寿或者短寿的突变体线虫，这2个峰的位置和强度都有特征性变化，暗示了线粒体的功能活性与衰老有着密切关系。决定寿命的因素分为三类，即基因、环境和随机因素。《自然》杂志发表的这篇文章的作者发现，三类因素对线虫寿命的影响都可以通过成虫第3天咽部肌肉细胞的超氧炫频率反映出来。第3天的超氧炫频率与寿命负相关，而第9天的超氧炫频率与寿命没有相关性。线虫成虫第3天的超氧炫频率作为线粒体的机能状态参量可以预测寿命长短变化是一个出人意料的发现。这意味着，在动物机体功能最旺盛的时候，衰老的速度在相当大程度上已经决定了，虽然年轻时设立的衰老轨迹在后期仍然有机会被修改。该发现提示衰老是生物体程序调控的过程，与线粒体的功能活动密切相关。这篇文章的结果对于衰老研究的理论意义在于：首先，它支持广义的线粒体衰老学说，即线粒体是遗传、环境和随机因素调控衰老的一个重要节点；同时，也为程序化衰老学说（programmed theories of aging）提供了可能是迄今为止最有说服力的实验证据。前者有关个体衰老的原因，后者有关物种寿命的自然选择与进化。对于线虫之外的其它动物，年轻成体的线粒体超氧炫频率与寿命的负相关性是否成立，以及相关性背后的生物学机制等问题都亟待进一步研究。

北京生命科学研究所博士研究生申恩志（En-Zhi Shen）、宋春青（Chun-Qing Song，中国农业大学学籍）和北京大学博士研究生林渊（Yuan Lin）为此文的共同第一作者。通讯作者为董梦秋和程和平。台湾国立成功大学的苏佩芳（Pei-Fang Su）和范德堡大学（Vanderbilt University）的石瑜教授（Yu Shyr）主持了数据的统计分析。北京生命科学研究所所影像中心的刘文苑（Wen-Yuan Liu）和占成（Cheng Zhan）博士在图形数据的处理方面提供了很多支持。此文其他作者还有董梦秋实验室的张文红（Wen-Hong Zhang）、张攀（Pan Zhang），程和平实验室的林娜（Na Lin）、徐杰佳（Jiejia Xu）和王显花（Xianhua Wang）。这项研究得到了科技部、国家自然科学基金和北京市的资助。

这篇论文使全世界的专家为之震动，文章中研究者认为他们似乎找到了老化的原因。但是，由波恩大学牵头的一个国际性的科学家小组最近对中国学者文章中提出的基本假设持有不同的观点,他们认为老化的原因仍然是一个难以捉摸的问题，相关研究结果于2014年10月23日在Nature杂志网站发表——Markus Schwarzländer, Stephan Wagner, Yulia G. Ermakova, Vsevolod V. Belousov, Rafael Radi, Joseph S. Beckman, Garry R. Buettner, Nicolas Demaurex, Michael R. Duchen, Henry J. Forman, Mark D. Fricker, David Gems, Andrew P. Halestrap, Barry Halliwell, Ursula Jakob, Iain G. Johnston, Nick S. Jones, David C. Logan, Bruce Morgan, Florian L. Müller, David G. Nicholls, S.James Remington, Paul T. Schumacker, Christine C. Winterbourn, Lee J. Sweetlove et al. The ‘mitoflash’ probe cpYFPdoes not respond to superoxide. Nature 514, E12–E14 (23 October 2014). doi:10.1038/nature13858.其摘要如下：

Ageingand lifespan of organisms are determined by complicated interactions betweentheir genetics and the environment, but the cellular mechanisms remaincontroversial; several studies suggest that cellular energy metabolism and freeradical dynamics affect lifespan, implicating mitochondrial function. Recently,Shen et al.¹ providedapparent mechanistic insight by reporting that mitochondrial oscillations of‘free radical production’, called ‘mitoflashes’, in the pharynx of three-dayold Caenorhabditis elegans correlated inversely with lifespan.The interpretation of mitoflashes as ‘bursts of superoxide radicals’ assumesthat circularly permuted yellow fluorescent protein (cpYFP) is a reliableindicator of mitochondrial superoxide², but this interpretation has beencriticized because experiments and theoretical considerations both show thatchanges in cpYFP fluorescence are due to alterations in pH, not superoxide^{3, 4, 5, 6, 7}. Here we show that purified cpYFP iscompletely unresponsive to superoxide, and that mitoflashes do not reflectsuperoxide generation or provide a link between mitochondrial free radicaldynamics and lifespan. There is a Reply to this Brief Communication Arising by Cheng, H. et al. Nature 514, http://dx.doi.org/10.1038/nature13859 (2014).

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