结构生物学在优化抗结核药物中的应用

作者：于霞

美国爱荷华大学的研究人员首次解析了结核分枝杆菌，解旋酶裂解核心，DNA和5种不同的喹诺酮类抗生素的复合物结构（见上图），通过结构生物学的比较为喹诺酮类新药的研发提供依据。该论文发表在《美国科学院院报》上，这项研究利用结构生物学在原子水平对已有抗结核药物进行优化，以期研发出避开已有耐药机制的新一代抗结核药物。

喹诺酮类抗生素作用于结核分枝杆菌DNA解旋酶，是WHO推荐的治疗耐多药的基本药物之一。然而，喹诺酮类药物作为广谱抗菌药被广泛应用于临床治疗，其耐药也不断增加，亟需新的策略来应对现有的喹诺酮耐药现状。

该研究通过分别解析野生型和突变型结核分枝杆菌DNA解旋酶，五种喹诺酮类抗生素和DNA复合物结构，证实了解旋酶的某些氨基酸（如解旋酶A中A90，D94位点）在喹诺酮与解旋酶作用中的重要性。通过结构生物学的比较，发现喹诺酮类药物的特定位置对于药物-解旋酶的相互作用特别重要，改变这些关键位置将极大的提高药物的活性。依据药物与解旋酶作用的关键位点，对莫西沙星的C8位置进行修改，合成8-甲基莫西沙星，并证实该化合物裂解DNA的活性优于临床上应用的喹诺酮类药物。

参考文献：

1.Blower TR,Williamson BH,Kerns RJ,Berger JM.Crystal structure and stability of gyrase–fluoroquinolone cleaved complexesfrom Mycobacterium tuberculosis.Proc NatlAcad Sci U S A. 2016;113(7):1706-13. doi: 10.1073/pnas.1525047113.