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[转载]Science年度突破之呼吸道合胞病毒RSV疫苗：2023终迎丰收季
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资料来源：病毒学界 2023-01-11 20:13 发表于北京
去年年底，Science公布了2022年度十大科学突破，其中，RSV疫苗取得突破进展成功入选。呼吸道合胞病毒（RSV）是一种常见的呼吸道病毒，是引起婴幼儿、老年人及免疫功能缺陷患者下呼吸道感染、支气管炎及肺炎的主要原因之一，其流行度与流感病毒相比可以说是不相上下。据统计，全球每年约有3400万五岁以下儿童感染，大约3%至7%的老年人会感染RSV。
在新冠病毒大流行后的世界，RSV病毒呈现出多点爆发的趋势，美国和加拿大的病例都有所上升，英国RSV患者数量则在2021年夏季新冠防疫期间激增。有科学家认为，流感病毒、新冠病毒和RSV可能同步流行，形成三重大流行（tripledemic）的局面。理论上，这种早于1956年被分离的病毒应该早就有成熟可用的疫苗，但实际上，RSV疫苗的研发过程并不顺利。
坎坷研发之路
最初尝试研发的RSV疫苗产品是减活或灭活疫苗，这在当时也是一项成熟的技术。然而在前后开展的多项研究中，全球第一个进入临床研究、辉瑞的RSV福尔马林灭活疫苗并没有起到预想中的作用，反而出现了疾病增强作用（ERD），导致接种人员在感染RSV后病情加重。
由于出现了受试儿童死亡事件，FDA紧急暂停了所有RSV疫苗的临床研究，自此，RSV疫苗的研发进入了相当长的沉默期。
不过，此后60年间，科学家并没有放弃这方面的研究，研究表明，ERD出现的原因可能是因为疫苗激活了Th2-CD4+ T细胞，进一步导致了相关细胞因子介导的肺炎。随后，RSV疫苗的热度重新上升，但研发过程同样不够顺利，先是Novavax公司研制的 RSV F蛋白重组纳米颗粒疫苗（ResVax）在针对老年人的3期临床试验中未达到主次要重点，随后针对孕妇的临床试验同样失败；GSK的一款候选疫苗GSK3003891A在2期临床开展后不久便宣布终止。
究其原因，可能是因为RSV病毒结构的特殊性。RSV是一种单链RNA病毒，在8种结构蛋白中，融合蛋白（fusion protein , F）和粘附蛋白（attachment protein, G）是病毒入侵人体的关键，二者都可以成为病毒研发的理想靶点，而由于G蛋白变异较多相对不稳定，F蛋白便成为了重要靶点。
▲ RSV病毒结构 图源：参考资料2
不过，F蛋白也有pre-F和post-F两个构象，pre-F极不稳定。为此，科学家们研发除了对该蛋白结构进行改造的技术，保留中和敏感性表位的同时增加了蛋白稳定性。
目前，随着研究进一步深入，对RSV的病原学与结构生物学的进一步了解，新技术的不断发展，RSV疫苗已经取得了不少突破。而在去年，多家药企的RSV疫苗试验成功推进至临床后期，并且展现出了优秀的有效性与安全性，疫苗上市指日可待。
领跑企业近期进展
从国际上看，目前在RSV领域处于领先的包括Bavarian Nordic、GSK、强生、辉瑞以及莫德纳，几家公司的候选疫苗药物均处在或将开展3期临床试验阶段；艾棣维欣的疫苗产品已进入临床阶段，智飞生物，百克生物，丽凡达生物，以及沃森/蓝鹊和石药集团也曾在公开信息中提到增设RSV疫苗管线。
GSK 2022年11月3日，FDA受理了GSK在研二价RSV候选疫苗GSK3844766A（RSVPreF3 OA）的生物制品许可申请（BLA），并授予优先审评资格。RSVPreF3 OA为GSK针对老年人的RSV候选疫苗，是由RSV融合前F糖蛋白（RSVPreF3）与GSK专有佐剂AS01组合而成。 FDA预计在2023年5月3日前完成审查。若获批，GSK的RSV疫苗可能成为第一个能够保护60岁以上成人，免于因RSV感染而造成的下呼吸道疾病的疫苗。 这项BLA申请是基于该疫苗在关键临床3期试验中的积极结果，数据在去年10月14日公布。数据显示，在来自17个国家共约2.5万名60岁以上的受试人员中，此RSV疫苗具有高达82.6%的总疫苗效力，预防严重性RSV下呼吸道疾病的效力超过了90%，试验达到主要终点。 另外，GSK开发了两种RSV疫苗，GSK3844766A（RSVPreF3 OA）用于老年人，GSK3888550A用于母体免疫，两种疫苗都含有RSVPreF3。 Codagenix 同样是2022年11月3日，Codagenix公司宣布其用于减毒活鼻内RSV候选疫苗CodaVax-RSV™获得FDA快速通道指定。该公司表示，CodaVax-RSV™由于采用了基因编辑的方式，可防止野生型回归，加上鼻内给药途径，在动物模型中显示的临床前疗效，具有广泛的全身和粘膜免疫力，具有更可靠的安全性。
辉瑞 2022年12月8日，辉瑞宣布FDA已受理其二价RSV候选疫苗RSVpreF的BLA，并授予优先审评资格，用于预防60岁及以上人群出现由RSV引起的下呼吸道疾病。RSVpreF由两种preF蛋白组成，可优化对RSV A和B株的保护。辉瑞预计FDA将于今年5月完成审查，这意味着这款疫苗可能与GSK的疫苗同时获批上市。 本次申请由3期临床试验AReSVi-006中期积极数据支持，去年8月公布的数据显示，该疫苗对60岁以上成年人的总有效率为85.7%。 与此同时，该疫苗还可以通过孕产妇实现新生儿接种，在去年11月公布的数据显示，RSVpreF给怀孕期间的母亲使用后，婴儿出生后可得到很好的保护，免受严重的下呼吸道疾病的侵扰，出生90天内，保护效率81.8%，出生后6个月有效率仍然高达69.4%。 Bavarian Nordic MVA-BN-RSV疫苗是Bavarian Nordic公司开发的一款候选疫苗，基于公司MVA-BN平台开发，用于预防老年人RSV感染，采用了五种不同的RSV抗原，以刺激身体对A、B RSV亚型的广泛免疫反应。此前的2期临床试验表明，该疫苗在预防有症状的RSV感染方面显示出高达79%的疫苗效力。 国内优锐医药在去年3月与Bavarian Nordic公司达成超2亿美元的合作，负责该疫苗在中国、韩国和部分东南亚国家的开发及商业化。2022年11月14日，优锐医药宣布MVA-BN RSV疫苗3期临床IND申请在中国获批，将在今年启动3期临床试验。 艾棣维欣 艾棣维欣的ADV110是一种针对RSV的蛋白亚单位疫苗，由纯化的RSV G蛋白亚单位作为免疫原性成份与佐剂AE011组成，可诱导高水平的抗G蛋白特异性抗体、针对RSV感染的中和抗体，从而减少肺部病毒载量。 目前，该疫苗已经进入2期临床试验，在2021年6月，艾棣维欣宣布ADV110于澳洲顺利完成2期临床中的首批受试者接种。此前的1期临床试验结果表明，ADV110在低剂量、高剂量，以及单次接种和两次接种均具备良好的安全性及耐受性，并且绝大多数受试者表现出显著的抗体应答，低剂量组达到90%、高剂量组达到了100%。 小结 GSK公司首席科学官Tony Wood表示，“尽管经过60多年的研究，如今RSV仍然是没有疫苗的主要传染病之一”。在去年年底，已经有两款RSV疫苗的BLA获得FDA受理，还有一款获得了快速通道认定；而阿斯利康和赛诺菲的单抗虽然不属于预防性疫苗，但是可以在不激活免疫系统的情况下提供RSV免疫保护，这款药物去年在欧洲获批后，其BLA又于今年1月6日获得了FDA的受理。在这种情况下，GSK、辉瑞等公司加快推进药物上市也是必然之势。 2023年注定了将是RSV疫苗取得突破的一年。流感病毒、新冠病毒和RSV可能同步流行、出现三重大流行的情况下，RSV这种在新冠疫情大流行后影响婴幼儿、老年人的病毒迫切需要有效的防治手段。希望在新的一年，坎坷发展了60年的RSV疫苗能书写一个圆满的结局。 参考资料 1.https://www.science.org/content/article/breakthrough-2022#section_rice 2.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1359610122000764 3.各公司官网
来源：医麦客
https://m.sciencenet.cn/blog-279293-1371577.html
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