资料来源：中国生物物理学会，2023-02-27 17:00

输血技术的革新与困境

在没有血型概念前，早期的输血本质就是一场豪赌：患者与捐赠者的血液是否相容，完全由运气决定。1902年，“血型之父”卡尔·兰德施泰纳（Karl Landsteiner）对于四种血型的发现，为现代医学中的输血疗法奠定了理论基础。而除了血型之外，另一個在输血早期所遇到的难题是凝血。当医护人员从捐赠者身上取得血液之后，很快就会产生凝结，所以血液不能长期储存，这大大增加了输血的难度。为了解决这个问题，法国外科医生和生物学家亚历克西斯·卡雷尔（Alexis Carrel）着手开发了缝合血管的新技术——血管吻合术，并且在重新连接动脉和静脉以及进行外科移植等方面取得了巨大成功。他提出首先在血管破裂处等距先缝上三针，以将伤口固定成两段折线的形状，之后，他用消毒过的蚕丝线将血管断端反折出来对合缝合，使内壁光滑、血流不受影响。由于卡雷尔在血管缝合、血管及器官移植上开创性的研究工作，他获得了 1912 年的诺贝尔生理学与医学奖，我们会在另外的故事里介绍他。

输血疗法由于血液一旦离体就极易凝固，使得输血过程十分困难。卡雷尔的血管吻合可以一定程度避免这个问题：如把捐赠者的动脉与患者的静脉进行连接，捐赠者的动脉血压会自然将血液压缩进患者的体内，可以缩短输血时间，避免血液凝固。但该技术有诸多限制和缺陷，一是对供血者需要进行手术，具有潜在的极大伤害，在这种情况下，很多供血者望而却步。二则无法知晓供血者究竟输出了多少血，如果供血容量失当，可能产生供血者失血太多，或患者出现循环负荷过重（circulatory overload）。后来卡雷尔和美国飞行员查尔斯·林德伯格（Charles Lindbergh）合作开发了“循环泵”（perfusion pump），通过抽取血液或者直接用针将血液引流出来后定量，然后输给受血者，这些系统的使用极大地降低了供血者的风险和痛苦。当然，为了防止凝血需要医生的动作要快，而且需要诸多助手。

图1 亚历克西斯·卡雷尔。图中所示的三线缝合法被沿用到现代的外科手术缝合中，可以有效避免血栓的形成。瑞典，密克罗尼西亚和特兰斯凯共和国（现南非开普省）为纪念他的功勋，均发布了以他为主题的邮票。此外，月球上有以他的名字命名的“卡雷尔陨石坑”。

“抗凝之战”：1835-1917

早在1835年，格拉斯哥大学的医生安德鲁·布坎南（Andrew Buchanan）就提出了关于血液中含有的一种特殊成分能够帮助血液凝固的革命性概念，尽管他本人并不知情，这个特殊成分便是凝血酶（Thrombin），他的实验标志着血凝学研究的正式开启。1882年，意大利病理学家朱里奥·比佐泽罗（Giulio Bizzozero）在显微镜下从人类和动物的血液中发现了血小板，他的研究表明血小板是血液中第一个黏附在破损血管壁上的成分，并参与了凝结过程中纤维蛋白凝块的形成。1905年，德国医生保罗·莫拉维茨（Paul Morawitz）系统性阐释了血液的凝固现象，提出了参与血液凝固的四种必要因子：促凝血酶（thrombokinase），凝血酶原（prothrombin），纤维蛋白原（fibrinogen）和钙。尽管这一理论并不十分完善，但依旧奠定了“凝血级联反应”（The coagulation cascade）学说的基础。

图2 安德鲁·布坎南，朱里奥·比佐泽罗，保罗·莫拉维茨。胡子越来越短，懂得越来越多。

卡尔·朗德施泰纳对于血型的发现极大地促进了领域的发展。1907年，纽约西奈山医院的鲁本·奥滕伯格（Reuben Ottenberg）完成了首例使用血型和交叉配血的输血实验，开启了现代输血医学的新纪元。而奥滕伯格的同事理查德·卢因森（Richard Lewisohn）则开始向血液凝固发起进攻。

要解决凝血问题，就必须用到抗凝血剂（anticoagulat）。当时人们所熟悉的抗凝血化学物质其实并不少，可惜全部都对人体有害，如果把使用了抗凝血剂保存的血液输送给患者，适得其反得不偿失。柠檬酸钠（又名枸橼酸钠）（sodium citrate）是实验室中最常见的抗凝血剂，但它一样具有毒性。

1914年4月，比利时医生阿尔伯特·于斯坦（Albert Hustin）使用柠檬酸钠来防止捐献的血液在输血过程中凝结。路易斯·阿高特（Luis Agote）于1914年11月在布宜诺斯艾利斯也使用了柠檬酸盐的方法。卢因森于1915年开始独立工作，确定了用于保存血液制品而不会引起毒性的柠檬酸钠的最佳浓度（0.2%，对于不超过5g的输血）。这项关键性发现，使得输血这个从前需要专家才能做的手术，转变为一个普通的小手术。该发现最大的成就在于血液制品的保藏可以使供血者和受血者在地理上分开，在第一次世界大战时发扬光大。

在战争爆发初期，输血仍然是透过把捐血者的动脉与受输者的静脉连接的方法进行，在医院进行当然问题不大，但在枪林弹雨的战场下却是困难重重。1917年，美国参战，不少从美国发展的输血技术都被引进协约国军队，包括柠檬酸钠的储存技术。美国医生奥斯瓦尔德·罗伯森（Oswald Robertson）把这一技术引进战场，更在法国康布雷战线中设立了首个战地血库，用来储存经柠檬酸钠处理的血液。最初，罗伯逊将含有柠檬酸钠的血液抽入一升的玻璃瓶中，将弹药箱变成运输容器，并在瓶子周围塞上木屑和冰块。他只选择与所有其他血型兼容的O型献血者，因此不需要进一步测试。柠檬酸化的血液只能储存很短的时间，但可以在需要时提前采集血液。

罗伯逊很快就将纽约洛克菲勒研究所佩顿·劳斯（Peyton Rous）和特纳（JR Turner Jr.）的发现优化，将柠檬酸盐和葡萄糖分别灭菌，然后在一个两升的瓶子中混合向柠檬酸盐中添加葡萄糖，将储存时间延长至四个星期，使用起来也方便得多。罗伯逊的方法非常成功，以至于到战争结束时，他开办了一所输血学校，培训来自其他医疗单位的团队。柠檬酸血液（通常不含葡萄糖）成为大多数盟军医疗部队的首选方法。盟军医疗部队获得了标准化的输血包，可以携带到战场，甚至在将伤员转移到伤员清理站之前就可以输血。

图3 英国便携式输血工具包。由英国皇家陆军医疗队的杰弗里·凯恩斯（Geoffrey Keynes）设计的试剂盒,一般不使用抗凝剂，所以需要再血液采集后尽快输送。图中为接受输血的伤兵。战后，凯恩斯共同创立了伦敦的输血服务中心。第一次世界大战中使用的血瓶。通常从每位献血者身上收集大约500mL血液。在输血之前去除多余的抗凝血剂并将血液倒入一个新瓶子中，通过纱布塞过滤以去除任何血块或碎屑。战地输血海报。

至此，输血疗法在所有医院迅速开展，其结果自然是输血综合症的发病数量也随之急剧增加，经过无数惨痛的教训后，终于在1920年，输血前必需进行交叉配型成为标准操作。至此输血的三大障碍皆被一一克服，有了合适的输血设备，保证了安全的交叉配型以及防止血液凝固的柠檬酸。

猫血、狗肝和一剂幸运：肝素的发现

与弗莱明（Fleming）使用青霉素等诸多发现一样，观察的重要性和有准备的头脑是 1916 年发现第一种真正的天然抗凝血剂肝素的关键。当时，研究人员正试图开发能够产生促凝血特性的止血药物。19 世纪后期，施密特·米莱姆（Schmidt-Mulheim）开发了一种研究止血的实验模型，称为“蛋白胨休克”（peptone shock）。将蛋白胨注射到动物体内，可以释放出一种源自肝脏的抗凝血剂。在20世纪初，休克实验研究继续证明了抗凝作用的存在。从动物的肝脏中分离出一种水溶性物质。它就是肝素，但当时没有命名，也没有被进一步评估。

时间步入1916年，杰伊·麦克莱恩（Jay McLean）走进约翰·霍普金斯大学威廉·豪厄尔（William Howell）博士的实验室，将盛有猫血的烧杯放在了他的办公桌上。“你能告诉我血液何时凝固吗？”他问道，事实是它再也未能凝固。这一引人注目的观察结果在科学史上具有重要意义，它为肝素的发现打开了大门，而肝素是一种改变医学实践的革命性抗凝药物。

麦克莱恩是一名并非完全循规蹈矩的医学生，他有一个艰难的童年，四岁时失去了父亲，十五岁时他的家在旧金山大火中灰飞烟灭。在他高中的最后一年，年轻的麦克莱恩得到了一本关于医学教育的书并被深深迷住。但进入医学院需要本科学位，麦克莱恩决定在加州大学伯克利分校攻读本科学位。正是在这里，他发现了一本由巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学教授威廉·豪厄尔（William Howell）撰写的生理学教科书。麦克莱恩决定了约翰霍普金斯医学院是他的心之所向，但有一个问题：他向霍普金斯大学的申请被拒之门外。

尽管如此，麦克莱恩还是决定放弃一切孤注一掷，如果没有成功，他将工作一年然后再试一次。在设法与院长协商后，他被告知一旦申请被拒绝也就失去了追索权。但命运总是在合适的时机介入：第二天，院长带来了一个意料之外的空缺名额。麦克莱恩只要补上一门有机化学实验课，就会被医学院录取。

欣喜若狂的麦克莱恩随后找到豪厄尔博士，描述了教授的教材如何引发了自己对生理学研究的兴趣，他相信这将为他从事外科事业做好准备。现在他有一年的时间来证明：他可以靠自己完成一些重要的事情！教授显然很喜欢这个年轻人的虚张声势，并给他分配了一个关于血液凝固的项目，这也是他自己感兴趣的领域。豪厄尔之前的研究表明，脑组织的粗提物可以促进血液凝固，并怀疑其活性成分是脑磷脂（cephalin），这是一种复杂的脂肪物质，属于磷脂化合物家族。麦克莱恩将尝试以纯化的形式获取脑磷脂。

软趴趴又气味难闻的脑组织被证明是一项令人不快的任务。更糟糕的是，脑磷脂似乎蔑视所有分离纯化的尝试。但麦克莱恩了解到，德国的研究人员发现了具有凝血活性的心脏和肝脏提取物，并认为这些提取物可能更容易纯化脑磷脂。而他们还没试过这样做。命运的机巧再次介入：麦克莱恩决定重新测试他保存了一段时间的磷脂样品，发现不仅凝血活性完全丧失，而且反而被抗凝作用所取代！

豪厄尔对这一发现的怀疑促使麦克莱恩求助于猫血示范。但随着他一年的研究即将结束，医学院的电话又来了，麦克莱恩遗憾地不得不放弃任何进一步的实验。然而，分离抗凝血剂的想法已经在豪厄尔博士的脑海中萌芽，并在几年内成功地从一只狗的肝脏中分离出一种水溶性物质，这种物质在实验室中具有可重复的抗凝血活性，正如“肝素”（hepar或“ήπαρ”在希腊语中是“肝脏”的意思;+词根-in）。的命名一般。

外科医生长期以来一直受到血栓形成的困扰，因为他们的手术刀会损伤组织。同样众所周知的是血凝块在心脏病发作、肺栓塞和深静脉血栓形成中的作用。任何能够防止血液凝结的药物，换言之，抗凝血剂，都是众星捧月的神药！尽管“灵丹妙药”一词经常被肆无忌惮地传播，但当它指代的是没有这种物质就无法进行心脏手术或透析时，这样的称谓也不算过分。多年来，关于谁应该作为肝素的发现者赢得荣誉一直存在争议。是麦克莱恩第一个注意到抗凝作用，还是豪厄尔设法分离出第一个肝素样本？大多数人倾向于认为是豪厄尔，尽管也许人们也许可以为那只勇敢的喵星人争辩一番，毕竟是它的血液引发了肝素的研究。我们会在另外的故事里介绍这对师徒的“相爱相杀”。

图4 豪厄尔 vs 麦克莱恩：谁发现了肝素？

心诚则“凝”——肝素结构解析者的传奇人生

然而，粗肝素制剂导致患者出现了各种副作用，从发烧发冷到深度休克。肝素分子的临床应用还需要一段时日，而许多科学家都发挥了重要的作用。包括多伦多的生理学教授查尔斯·赫伯特·贝斯特（Charles Herbert Best），他的团队生产出纯化的无毒肝素，为其临床应用定下基调。多伦多外科医生戈登·莫瑞（Gordon Murray），他确立了肝素在血管外科手术和血液透析中的临床作用。最后是埃里克·乔普斯（Eric Jorpes），瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的生物化学家，他确定了肝素的化学结构，并描述了其在血栓性疾病中的用途。

图5 乔普斯出生的科卡尔岛（Kökar）上的乔普斯农场（Jorpesgården）。年轻时的主人公。1960年本科生讲座中乔普斯提到的帕米尔三桅帆船，以及纪念他作为肝素结构发现者的邮票。

约翰·埃里克·约翰逊（Johan Erik Johansson）于1894年出生在芬兰奥兰群岛荒芜的科卡尔岛（Kökar）上奥弗布罗德村的乔普斯农场（Jorpesgården）。他的父亲约翰·埃里克森（Johan Eriksson）是一名渔夫，而母亲则在贫瘠的农场中艰难度日。当埃里克六岁并在当地学校上小学时，来自奥博（Åbo）地区的一位老师对这个男孩非凡的学习能力印象深刻。她费了很大的劲才说服埃里克的父母让埃里克在奥博读到高中，尽管面临着巨大的经济障碍，这位“伯乐”还是安排了一笔津贴来支付埃里克的学费，并让他和自己的家人住在一起。埃里克的大部分同学都来自上流社会家庭。而他不得不借课本才能上课，但这仍不妨碍他经常是班上的第一名，并于 1914 年以优异成绩毕业。在奥博，他与马克思主义圈子里的人打成一片，并最终决定在赫尔辛基的帝国大学学习医学，并改名为埃里克·乔普斯。

乔普斯一生滴酒不沾，因为他目睹了酒精所带来的悲惨后果，并对弱势群体抱有强烈的同情心。他是一个虔诚的基督徒，但鄙视那些生活奢侈而会众却在贫困中挣扎的神职人员。1917年的俄国革命后，芬兰宣布独立。社会主义“红色”和保守的“白色”双方之间开始了内战。乔普斯不喜欢暴力，但同情革命者。尽管他没有接受过病人护理方面的培训，但一位朋友说服他成为受伤的红军士兵中唯一的“医生”。1918年4月，红方战败逃走。在莫斯科北部的一个营地里，乔普斯照顾了近 5000 名士兵。

途经彼得格勒后，他成为了芬兰共产党的联合创始人。乔普斯很快注意到苏联领导人在改善穷人生活条件等方面功绩寥寥。1918年12月他决定逃到西方，在朋友的帮助下，他躲藏起来，直到被偷运到一艘前往家乡科卡尔岛的货轮。两名渔民将他从家乡偷运到斯德哥尔摩以东15英里处的瑞典Waxholm岛。乔普斯只得带着他的医学院证书步行抵达斯德哥尔摩。他申请了卡罗林斯卡学院，但作为外国人，他需要获得当局的许可。当时的瑞典内阁成员、社会民主党主席、未来的总理亚尔马·布兰廷（Hjalmar Branting）帮助乔普斯获得了所需的许可，但让他承诺在瑞典期间放弃所有的政治活动，而乔普斯信守诺言，将余生献给了科学。

为了资助他的学业，乔普斯需要一份收入。赫尔辛基的资历帮助他被聘为哈默斯顿（Hammarsten）实验室的文员。两人一起研究核酸的组成，并于 1928 年发表了一篇用德语撰写的著名博士论文——《über Pentosennucleinsäuren im Tierorganismus unter besonderer Berücksichtigung der Pancreasnucleinsäuren（关于动物有机体中的戊糖核酸，特别是胰腺核酸）》，其中包含了对核糖和脱氧核糖的新观察。他的数据对其他调查人员非常有用，但乔普斯离开了这个日益流行的领域。同年，他被提拔接替他的导师，后者已晋升为卡罗林斯卡学院医学化学系主任。1928-1929 年，乔普斯还获得了洛克菲勒奖学金，并在纽约洛克菲勒研究所与菲巴斯·利文（Phoebus Levene，DNA含有的四种碱基与磷酸基团的发现者）一起工作。1929 年，在卡罗林斯卡大学一位高级医师的催促下，乔普斯参观了位于多伦多的查尔斯·赫伯特·贝斯特实验室，以探索胰岛素生产的秘密。贝斯特是一位友好的主人，除了胰岛素之外，他还对肝素作为一种可能的抗凝血剂感兴趣。

在他的整个科学生涯中，乔普斯总是喜欢优先考虑可能影响临床实践的研究。在斯德哥尔摩，没过多久，他就和一个在小型制药公司Vitrum工作的朋友建立了胰岛素的生产。当瑞典在二战期间处于孤立状态时，乔普斯帮助Vitrum扩大了生产规模，并使瑞典在胰岛素供应方面实现了自给自足。1930 年，乔普斯专注于研究肝素。当时豪厄尔正在使用的肝素制剂含有潜在有害的杂质。Jorpes改进了分离方法，并表明肝素由高度硫酸化的粘多糖和不同寻常的碳水化合物：葡萄糖胺和葡萄糖醛酸组成，并最终使得Vitrum于1936年将肝素作为治疗血栓栓塞的可靠抗凝剂推向市场。

图6 肝素的结构，以及产生肝素的嗜碱性粒细胞和肥大细胞

很快，斯德哥尔摩一家医院的外科医生克拉伦斯·克拉福德（Clarence Crafoord）开始在术后使用肝素来预防静脉血栓栓塞，他是对严重肺栓塞病例进行栓塞切除术的专家。事实上，他对肝素的兴趣促使他在1929年与斯德哥尔摩研究小组接触，要求开发纯化肝素。当时，肝素的提纯还没有达到可以用在病人身上的程度。1938 年，哥伦比亚大学年轻的临床医学教授欧文·赖特（Irving S. Wright）在接受阑尾炎手术后患上了血栓性静脉炎，病情严重。他最终痊愈，但这一经历促使他寻求预防或治疗这种疾病的方法。赖特有一位年轻患者患有复发性血栓性静脉炎，并且知道在多伦多和瑞典有人使用肝素。到 1940 年代初，肝素成为标准用途，临床试验证实了其在血栓栓塞性疾病中的疗效。乔普斯关于使用肝素治疗血栓形成的经典研究发表于1946年。乔普斯众多杰出的研究员之一，未来的诺贝尔奖获得者苏恩·伯格斯特龙（Sune Bergtröm）也参与了肝素方面的工作。从40年代开始，乔普斯参与了纤维蛋白原、凝血因子VIII 、纤溶酶原、凝血酶原和凝血酶的研究。他还与埃里克·阿道夫·冯·维勒布兰德（Erik Adolf von Willebrand）一起研究类血友病（von Willebrand disease, vWD）。乔普斯后来评论说，他最大的恐惧是如何克服其他自信的研究者对自己研究工作的误解。

乔普斯也是一位要求很高但很受本科生欢迎的老师。他的讲座总是精心准备，并且使用非常规的教学技巧。他会问全班同学：“1628年究竟发生了什么？”同学们都知道“当年瓦萨号（Vasa）*翻船”。乔普斯回答说：“是的，但是威廉·哈维也在 1628 年也描述了血液循环。”有趣的是，他会用一张4000平方米帆的三桅帆船的图像来说明，其总表面积和人体内循环红细胞的总表面积所差无几。

注：瓦萨号是瑞典国王“北方雄狮”古斯塔夫二世·阿道夫大帝于1626年到1628年间下令建造的一艘军舰。1628年8月10日，瓦萨号从其建造地扬帆起航，但在航行了不到1海里（博物馆记载1500米）后便进水沉没。

乔普斯培养了许多后来担任学术翘楚的研究员。他们都记得他的勤奋：他会从上午九点工作到午夜。而与老板交谈的最佳时间是晚上9点到10点，实验室则会提供免费的茶或咖啡。乔普斯是一个不折不扣的工作狂。1935 年，当有人问他为什么在儿子出生时还留在实验室时，他的回答是：“儿子你可以有更多，但肝素的结构是独一无二的。”发明使用费让乔普斯变得富有，但他把大部分的钱都花在了实验室的设备和工资上。乔普斯是1947年瑞典医学研究委员会的联合创始人，曾在几个重要的委员会和董事会任职。在 66 岁的强制退休年龄之后很长一段时间，他继续坚持从事科学活动。

乔普斯在斯德哥尔摩群岛的Runmarö岛上买了一间小屋，在那里他与朋友、实验室同事和来访的科学家一起放松。他还是植物学、鸟类学和渔业方面的专家，喜欢驾驶他的小船前往群岛的外围区域，并且对水域了如指掌，甚至不需要航海图。此外，乔普斯和他的导师哈默斯顿教授对索尔纳卡罗林斯卡学院化学大楼的建筑设计图产生了重大影响。乔普斯并没有忘记他在科卡尔岛的根基，并且慷慨地支持那里的贫困居民，确保大部分钱都给了最需要帮助的人。

乔普斯对医学史也有着浓厚的兴趣。他是永斯·雅各布·贝采利乌斯（Jöns Jacob Berzelius）的狂热崇拜者。贝采利乌斯发现了铈、硒、矽和钍这四种化学元素，成功测定几乎所有已知化学元素的原子量，提出了同分异构物、聚合物、同素异形体和催化等重要化学术语，提出了近似现制的元素符号系统，还在化学教育、学术机构管理、矿物学、分析化学作出了贡献。乔普斯在1970年重新布置了瑞典科学院的贝采利乌斯博物馆。他还为化学家亚历山大·施密特、诺贝尔奖创始人阿尔弗雷德·诺贝尔和分类学奠基人卡尔·林奈写过传记，晚年还将俄罗斯文学翻译成瑞典语。1994 年，Aland 发行了一套邮票，其中一枚纪念了乔普斯及其对肝素的贡献。

蚊子与水蛭，凶犯与新冠

抗凝药物的发展是一个从多靶点到单靶点、从间接起效到直接起效的优化历程。随着肝素的提出，口服抗凝血剂华法林（warfarin），低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH），磺达肝癸钠、阿加曲班、比伐芦定陆续应用于临床。与传统抗凝药物相比，这些新型抗凝药的抗干扰能力更强、药代动力学也愈加稳定。而自然中也存在着一些意想不到的抗凝剂：吸血节肢动物（如蚊子）和环节动物（如蚂蟥）为了得到血餐，需要快速完成吸血过程的同时，还要分泌形成一系列生物活性分子，以逃避和抑制宿主的凝血反应。这些物质的独特性有助于全新抗凝物质的发现。同样，抗凝剂的滥用和误用也是致命的武器和潜在的问题。捷克哈夫利奇库夫-布罗特县医院急救中心男护士彼得-泽伦卡（Petr Zelenka）在2006年5月到9月间，故意给病人大剂量使用肝素抗凝血剂，导致7名刚动过大手术或因车祸受伤住院的病人出血不止而死亡。法院还认定泽伦卡试图用同样方式谋杀另外10名病人，彼得-泽伦卡最终被判处最高刑罚终身监禁。美国得克萨斯州一名小儿科护士吉妮恩·琼斯（Genene Jones）涉嫌于1980年代杀害约60名孩童因而入狱，其狠心冷血行为被媒体冠上“死亡天使”封号。1984年，琼斯便因为涉嫌杀害1岁3个月大的女童，被法院定罪并判处99年有期徒刑，迄今关在德州盖特斯维尔（Gatesville）州立监狱内。2016年，她被控用肝素注射导致出生仅4周的男婴死亡，再被法官判处60年有期徒刑。

图7 不同抗凝剂及其抗凝机制示意图

绿色-肝素；黄色-维生素K拮抗剂；红色-凝血酶直接抑制剂；蓝色-因子Xa抑制剂

即使是有能力支付最好医疗费用的富人和名人，也不能免于使用肝素“意外过量”的伤害。最著名的案例是演员丹尼斯·奎德（Dennis Quaid）的双胞胎发生在位于加利福尼亚州洛杉矶的一家名为Cedars-Sinai医疗中心的不幸事故。2007 年，这些婴儿在洛杉矶治疗中心接受治疗时，接受了推荐剂量1000倍的肝素。据称，过量注射是因为该产品的成人版和婴儿版的标签和设计相似。奎德一家随后起诉了制造商Baxter Healthcare Corp.，并以 750,000 美元与医院和解。为了应对安全问题，美国食品和药物管理局（FDA）于2012年底发布了有关肝素的安全公告，通知医疗保健专业人员、护理人员和患者有关容器标签变更的规定。现在制造商对UFH的每种浓度都有不同的颜色代码。使用安全医疗实践指南 （ISMP），制造商已经采用标准化的颜色瓶盖或标签编码。此外，任何管理肝素的工作人员都应该有第二个证人。必须见证和确认药瓶及注射器。如果不立即使用，则必须在标签上注明时间、日期、剂量、姓名和签名。在施用抗凝血剂时，必须根据医嘱进行双重检查。

图8 嗜血凶徒们：冈比亚按蚊（Anopheles gambiae），巴蒲白蛉（Phlebotomus papatasii）欧洲医蛭（Hirudo medicinalis）和肝素杀手彼得·泽伦卡，吉妮恩·琼斯。演员丹尼斯奎德的双胞胎，他们是肝素注射过量的受害者。标准化后的采血管。

肝素还和新冠病毒息息相关。在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现，在一种叫做硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）的碳水化合物不存在的情形下，SARS-CoV-2就无法抓住受体ACE2，而硫酸乙酰肝素也存在于肺细胞表面，作为病毒进入细胞的辅助受体（co-receptor）发挥作用。这一发现提供了一种预防和治疗COVID-19的潜在新方法。

图9 新冠病毒感染中肝素的作用

论文共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院糖生物学研究与培训中心联合主任Jeffrey Esko及其团队展示了两种方法，可以将SARS-CoV-2感染实验室培养的人体细胞的能力降低约80%～90%：（1）用酶去除硫酸乙酰肝素，或（2）使用肝素作为诱饵，引诱和结合这种冠状病毒，使之远离人体细胞。作为硫酸乙酰肝素的一种形式，肝素是一种广泛使用的预防和治疗血栓的药物，这表明一种经典抗凝剂可能被重新用于减少病毒感染，重获新生，尽管这些发现还远未转化为治疗COVID-19患者的方法。

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