资料来源：李永明. 砒霜治疗白血病的三次高潮和创新点. 中国中西医结合杂志，2017 ，37（4）：401-405

摘要 砒霜治疗白血病经历了史上三次高潮，每次都源于新的医学发现和进步。1865 年德国医生首先使用砷剂治疗白血病，但因疗效不稳定而被遗忘； 1931 年美国医生发现砷剂治疗慢性粒细胞白血病效果较好，做了详细临床和病理学观察，明确了砷剂降白血病细胞的特异作用，但后来被新疗法取代；1970 年代末对白血病的重新分类和基因诊断的新发现，使急性早幼粒细胞白血病（APL）成为独立亚型。哈尔滨医科大学的医生在从中医药寻找抗癌药的努力中，重新发现了含砒霜的中药复方治疗白血病有效现象，并于 20 世纪 80～90 年代将三氧化二砷单体治疗白血病的特异性锁定在治疗 APL 最有效，引发了第三次高潮。这是在医学研究进步的特定时期，由中医药和血液病专家的共同努力而实现的创新发明。

砷剂药用治疗多种疾病在东西方均有千年以上的历史，但治疗什么病和如何使用，却同人类对疾病认识和医学研究的进步息息相关。砒霜（三氧化二砷，或砷剂化合物）是古今中外知名的毒品和药品，用其“以毒攻毒”的特性治疗多种疾病，在东西方都有千年以上的历史和丰富的文献记载[1，2]。证据表明，从上世纪 90 年代开始在全世界广泛应用的三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）的疗法，是中国哈尔滨医科大学中西医专家的原创发明[3-7]。但在近年的相关医学文献和报道中，因缺乏对西方使用砷剂治疗白血病的历史和白血病诊断标准进展的了解，一些综述没能全面地介绍早年西方医学家的贡献，导致对现代砒霜治疗白血病“创新点”的解释欠明确，还可能埋没有重要贡献的中国医学专家[8-10]。

在东西方的医学史中，砒霜治疗白血病的临床应用曾经有过三次高潮，每次都是在新的医学进步基础上的发现和发明。早在19世纪和20世纪初，西方医生就发现砷剂治疗白血病有特殊效果，并采用了口服、直肠、肌肉注射和静脉给药等多种治疗方式，砷剂曾经是治疗白血病最重要药物之一[11]。那么，每次高潮的创新点是什么？为什么砷剂后来被遗弃？为什么砒霜能在百年后再次成为治疗白血病的“新药”？这个案例对在传统中医药中寻找新药有何启示？

1 砷剂治疗白血病的第一次高潮

最早发现砷剂可以治疗白血病，同现代药剂学、血液病学和病理学的发展密切相关。1786 年，英国医生 Thomas Fowler发现砷化物是治疟疾药液的有效成分，创造了Fowler药液，其主要成分是亚砷酸钾（Potassium arsenite）和微量调味剂，口服 Fowler 药液可以治疗疟疾和梅毒等疾病[12]。在此之前，砒霜在中国传统医药中，也用于治疗各种传染和非传染性疾病，有多种剂型和复方并存[13]。1845 年德国病理学家 Rudolf Virchow 首先在显微镜下可发现患者血液有大量不成熟的白血球，同健康人血液有明显区别，因而正式命名了白血病（Leukemia）学[11]。

1865年，德国医生 Lissauer 和 Valentiner 首先尝试用 Fowler 液体治疗白血病，取得改善临床症状的效果，因当时缺乏血液细胞计数技术，并不知道砷剂对血细胞的影响，也没有留下病理记录[11]。之后，Billroth于1871 年报告了砷剂治疗淋巴瘤的成功病例，Winiwarter于1877 年发文认为口服或注射砷剂可以诱发肿瘤损坏和组织吸收[11]。同年，Morrill 首先发现砷剂治疗慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）有效[11]。1878 年，Cutler 和 Bradford 在波士顿市立医院首次用客观定量的方法，研究了砷剂对健康人和患者的血细胞数量的影响，发现 Fowler 砷剂可以降低红细胞和白细胞的数量，停药后细胞数量恢复[11]。之后一直到 20 世纪初，有近 30 位学者发表过砷剂治疗白血病的文章或书籍，其中包括现代医学教育之父 Osler 医生，在他的经典医学教科书中也提到了砷剂可以用来治疗白血病[11]。

1902 年，X 线放射疗法用于治疗白血病取得成功，医学界几乎完全忘却了砷剂疗法的临床价值。后来虽然也有学者发表文章，认为砷剂对血细胞主要是“滋补”（tonic）作用，但是因 Fowler 药液对胃肠有副作用，临床使用不方便，当时还有其他几种砷剂化合物被用于临床试验，其中也包括一些注射用砷剂。而砷剂治疗白血病被遗忘的更主要原因可能还是，当时对白血病的诊断和认识水平有限，病理诊断分类不明确，临床治疗效果不稳定，重复性不高[11]。

2 砷剂治疗白血病的第二次高潮

美国康奈尔医学院的 Forkner 教授于20世纪30年代主导了砷剂治疗白血病的第二次高潮。经使用 Fowler 药液治疗各种白血病患者的对照研究，Forkner 和 Scott等发现砷剂治疗白血病中的CML效果最好，其代表作发表于《美国医学会杂志》，报告了 9 例经砷剂治疗有效的CML 病例，引起医学界轰动[14]。

Forkner 首次使用严格的临床研究方法，对砷剂治疗CML患者的临床反应、剂量、给药途径、各种血细胞数量的动态变化、机体代谢率变化及预后做了深入的研究和详细的记录[11]。CML患者血液中的白细胞总数和未分化白细胞数量随着砷剂的增加，大幅下降，停药后回升。而在相同时段，红细胞和血红蛋白仅有小幅波动，基础代谢率的变化同白细胞的波动基本一致。这个临床试验首次证明了砷剂可以直接作用于血癌细胞，有降白血病白细胞的特异作用。作者还证明，有效的给药途径包括口服、直肠给药、肌肉注射和静脉注射。作者还用“拆方试验”证明，是 Fowler 药液中的砷剂，而不是其他添加剂，产生降白细胞的作用。作者还用滴定式逐渐增量的给药方法，测出了砷剂的临床有效剂量和范围[11]。在波士顿医院，作者收集了多位患者试验观察前后近 1 年的观察数据，清楚地将砷剂单体化合物的抗肿瘤的药理作用定位于白血病的粒细胞，这在当时无疑是一项开创性的研究和重要发现[11，14]。

根据人体试验证据，Forkner还制定了使用Fowler药液治疗CML临床指南，共包括7点指导规则。其中有用药剂量、频率、剂型的选择、副作用预防、治疗注意事项等细节。规则中提到的很多内容同后来出现的癌症化疗方法都非常相似[11]。

值得提及的是，Forkner 在美国从事上述研究期间，还曾在中国兼任北京协和医学院的副教授，于1932 年主持过协和医学院血液病实验室，培训过的学生有后来成为中国血液学之父的邓家栋医生[15]。

Forkner 在北京曾介绍过他的砷剂研究成果，还在协和工作期间收集了大量患者资料，为他后来完成《白血病及相关疾病》一书做了准备工作[11，15]。书中使用了部分华人患者照片，而且他的论文的很多合作者也是华裔医生，也说明他的部分研究工作是在中国完成的[11，16]。但从目前可以找到的资料看，虽然当时协和医学院确有中药研究，并在同一时期从中药中发现了麻黄素，但 Forkner对砷剂治疗白血病的研究可能同中医药的砒霜疗法并没有直接交集[15]。砷剂治疗白血病的第二次高潮出现的前提是，血液学的发展和病理检验技术的进步，使临床诊断白血病更准确，研究更加精细，因而可以将砷剂的适应症缩小到 CML，并通过试验不同的给药途径和优化药物剂量，提高治疗效果。临床实践还表明，对放射线治疗无效的白血病患者，砷剂有时可以取得特殊疗效。但因当年病理诊断水平的限制，并不能分辨哪些患者会对砷剂反应更好，砷剂治疗 CML 仍然有成功率不高的缺点。仅根据临床观察，Forkner 甚至还得出不十分准确的结论，即砷剂对急性白血病无效。后来，随着化疗药物的出现，砷剂治疗白血病的作用变得不十分重要[2，11]。但直到20 世纪50年代，在香港大学医学院，仍有血液科医生坚持使用砷剂治疗 CML，后来因砷剂属于有毒重金属，近年来全面退出药品市场[17]。

3 砷剂治疗白血病的第三次高潮

砷剂治疗白血病的第三次高潮源于中国哈尔滨医科大学附属第一医院[3－7]，这一看似偶然的医学发现，其实有着特殊的时代和社会背景。回顾事件发生的前后，可以看出中国学者当时占尽了天时、地利、人和等优势，砒霜疗法的发明并非偶然事件，此案例对用现代医学方法探索中医药有着重要的启迪。

3.1 天时  砷剂治疗白血病疗法被“再发现”的时间十分关键。1976 年法美英血液病分类标准发表，首次将 APL列为独立的亚型（M3），使诊断此病有了标准[18]。随后，美国科学家于1977年发现 APL 染色体基因易位（t15；17）诊断法，使 APL 的诊断准确率几乎达到100%[19]。在此之前，APL 并无统一严格诊断标准，同其他粒细胞白血病或急性白血病难以区分，临床上常是混合治疗。

中国文献数据库显示，在 1980 年前后，中国血液病学者开始发表 APL 骨髓象分类诊断的回顾性研究（根据病理片）文章[20]。引进和实施新的国际白血病诊断标准，使中国临床医生有机会探索 APL的新疗法。因APL属于罕见病，全世界每年不过几千例[2]，哈医大一院内科在1978年到 1980 年的 21个月中，仅收治了10例 APL。所以，要用前瞻性临床试验证实“新药”治疗 APL有效，时间应该是在80年中到90年代初比较合理。也是在这个时期，中国血液界研究APL 的先驱，上海瑞金医院王振义教授开始探索 APL的新疗法，并在 1988 年首先报道维甲酸治疗 24 例APL有效[21]。而哈尔滨医科大学中西医学者，从 70年代初就开始探索用含砒霜的复方中药治疗白血病，在 1979 年的文章中，总结癌灵一号与辨证施治治疗急性粒细胞白血病的经验时，曾提出“我们初步体会早幼粒型效果最好”[3]，在90 年代初发表的 APL 病例观察报告中，明确说明使用的白血病诊断标准是 1980年苏州白血病分类分型标准[4]和 1986 年天津白血病分类分型标准[5]。显然，国际白血病诊断标准的更新，对中国学者发现砒霜治疗 APL 的特殊疗效，起到了关键的作用。

3.2 地利  砷剂在中国传统医药中延续使用千年以上，即使在近代，也没有遭到像西方医药界那样的遗弃。砒霜、砒石、红帆、雄黄等都是含砷的合法中药，在中国有长期药用和承传的历史。据记载，哈尔滨医科大学的韩太云药剂师首先在民间中药方中发现含砒霜的药方治疗癌症有效，后制成“713 注射液”（1971年 3 月）和“癌灵一号”复方（含砒霜砷剂和轻粉汞剂），用于白血病治疗[3－6]。显然，经过哈尔滨医科大学医生在临床上反复的尝试，发现此药治疗 APL 效果较好。张亭栋等[3]于1979年发文“癌灵一号注射液与辨证论治治疗急性粒细胞型白血病”，孙鸿德等[3－5]于1991年发文“癌灵一号治疗APL”，直到1995—1996年，张鹏等[6，7]发文“三氧化二砷治疗APL”，有效率达90%，才清楚地证明砷剂是治疗 APL最有效的单体化合物。

中国学者利用中医药“地利”的优势，重新发现了被西方遗弃的“老药”对“新病”的特殊疗效，是砷剂治疗白血病第三次高潮的起点。可以说，如果没有中医药的千年承传和中国对传统医药临床使用和管理的宽松环境，再发现砷剂药用的新领域将十分困难或可能性很小。新发现在时间上，同引进国际 APL 诊断标准的时机的吻合，显示了“天时”和“地利”对发明的重要性。

3.3 人和  发现砷剂治疗 APL 亚型最有效，显然是中国哈尔滨医科大学药剂师、中医师、西医血液科专家及管理人员共同努力的创新，是中西结合的成果。

虽然有报道提示，此项临床探索研究由该院中医科和药剂科首先开始[3- 5，9]，但这个工作如没有血液、病理诊断或检验科的专家的参与是不可能完成的。也就是说，在新的国际白血病诊断标准刚在中国开始实施之机，经哈尔滨医大各学科专家的共同努力，在反复临床试验和精细临床观察的基础上，经足够临床病例分析及前瞻性试验证实，将三氧化二砷治疗白血病的特异性锁定在APL[6，7]，这正是第三次高潮中创新发明的核心内容。

虽然中国医生在 70 年代初发现“砒霜治疗白血病有效”，前期可能并没有直接受到西方砷剂治疗白血病历史的启示，但从学术上讲，早期发现的新颖性有限，仅仅是重复了西方的早期发现，或者说是个不谋而合的“再发现”。而难能可贵的是，中国研究者并没有止步于用砒霜复方治疗白血病的“偶然”临床疗效，而是及时跟进了现代医学对白血病诊断的进步，同时参考了西方砷剂治疗白血病的历史经验[22]，经过认真的回顾总结，细致的临床观察和前瞻性试验，最终准确地找到了砷剂治疗最有效的白血病的亚型 APL，因而极大地提高了APL的治疗效果，使患者的临床缓解率和有效率分别达到72%和90%[7]。事实表明，这样一个值得全世界医学界重视的创新，没有多学科专家的“人和”，是不可能完成的。

哈尔滨医科大学的新发现很快得到了上海第二医学院陈竺领导的血液病研究团队的重复临床验证和对相关机理的深入研究，其结果发表在美国《血液》杂志，将这一“哈尔滨方案”传到西方[23，24]。接着，美国MSKCC 癌症中心的 Soignet SL 等[25]在《新英格兰医学杂志》发表了用三氧化二砷治疗 12 例 APL 的重复试验报告，其中 11 例取得了临床完全缓解。文章立即引起了全世界同行的瞩目和相关研究的热潮[26，27]。正是因为砷剂对 APL 的可重复特殊疗效，以及中国前期完成的大量临床研究，美国 FDA 于 2001 年，仅根据一项30 余例的美国临床试验，就快速批准了三氧化二砷为治疗 APL 的新药[2]。至此，出现了砷剂治疗白血病第三次高潮。

4 启示

砷剂治疗白血病在 200 年间经历了三次高潮（表1），成为东西方医药史上一个不多见的案例。

表1 砒霜治疗白血病的三次高潮

在医学界认识白血病后不久，西方医生就发现砷剂治疗某些白血病病例有效，但疗法没能持续和承传。历经了两次高潮后，砷剂作为药品遭到遗弃。其中最主要原因是，当时对白血病的了解有限，不知道如何辨别对砷剂最有效的适应症。直到上世纪 70年代末，基础医学研究发现了APL的确切诊断标准，砷剂治疗白血病最佳适应症这个“迷”才有了被破译机会。中国医生在重新发现砷剂治疗癌症的探索研究中，占尽了天时、地利及人和。其中重要的因素是，中国医药研究界一直坚持不懈地努力在传统中医药中寻找新的药物和适应症，没有像西方医学那样完全抛弃传统医药学；中国的中医学和西医学及药剂研究专家能够通力合作，互相取长补短，在制度上有一个成熟的中西医结合体系；所以，一经引进国际白血病诊断新标准后，中国医学专家能够在较短的时间里发现传统中药砒霜对APL的特殊疗效，这正是中国学者的创新点。

砒霜治疗APL 的成功，以实例说明医学基础研究的重要性。人类对疾病认识的进步不但为西医药疗法的创新提供了机会，还同时为“古方新用”开阔了新的领域。中西医结合的重要成果应该是建立在对两种医学的深入研究和高度认知的基础上；现代生物医学研究的一些重要进步和突破，可能马上为传统医学研究和应用提供新的机遇；研究人员应该尊重临床经验，重视原始临床数据和文献的价值；要创新和继承并重，对于经临床证实的经验，不可轻言放弃，“熊瞎子劈苞米”式的医学研究不可取；绝大多数医学研究的重大成果的出现并不是偶然的，而是由有准备的人，在特定的时间和机遇中，经过坚持不懈的努力而获得。

参考文献（略）