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[转载]基于“肝癌肝再生微环境”的肝癌防治策略与方案的研究进展及展望
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资料来源：李瀚旻．基于“肝癌肝再生微环境”的肝癌防治策略与方案的研究进展及展望［J］．中西医结合肝病杂志，2023，33（8）：673－681．
肝癌是公认的重大疑难疾病，既往防治肝癌的研究主要着眼于肝癌细胞本身，近年来学界认识到肝癌微环境在肝癌发生发展过程中的重要作用后，防治肝癌的理念正在发生重大转变，切断肝癌微环境与肝癌细胞之间的联系是新的防治策略［1-3］。研究较多的肝癌微环境包括炎症微环境、免疫微环境、血管新生微环境、肠道微生态微环境等［2,3］，“肝癌肝再生微环境”是最近新的研究方向，基于“肝癌肝再生微环境”的肝癌防治策略与方案的研究提高了人们对肝癌发生发展、复发转移机制的认识和防治水平［4,5］。肿瘤干细胞理论在阐明肝癌的发生机制以及细胞起源方面备受关注，肿瘤可能是正常干细胞在长期自我更新过程中受细胞微环境、致癌剂和遗传因素相互作用，生长分化调控途径中某些分子发生遗传或表观遗传学改变，导致细胞异常增殖［6］。肿瘤不单是一种基因病，而且是一种干细胞病。基因突变作用于干细胞，干细胞突变成为肿瘤干细胞，这是肿瘤发生发展、复发转移的关键。最新研究表明，原发性肝癌可能是肝干细胞在自我更新过程中失控导致未分化或分化不全的结果，肝干细胞的表观遗传改变可能是其重要机制之一，而异常肝再生微环境在这一过程中发挥至关重要的作用［7-12］。肝癌的肝再生微环境有别于正常的肝再生微环境，主要表现为异常表达的肝再生调控因子及其相关受体，紊乱激活或失活的信号通路、失序的组织结构改变等，统称异常的或恶化的肝再生微环境。正常的肝再生微环境延缓、阻止甚或逆转肝癌的发生发展或复发转移，而异常或恶化的肝再生微环境则启动、促进甚或加速肝癌的发生发展或复发转移。主要包括两大方面：一方面是在多种病因的干扰下形成异常或恶化的肝再生微环境，促进肝癌的发生发展、复发转移，另一方面是已形成的肝癌组织会产生有利于自身发展转移的异常或恶化肝再生微环境。前者重在防治原发病改善肝再生微环境，后者重在切断肝癌组织形成恶化肝再生微环境的机制。笔者在第二十四次全国中西医结合肝病学术会议上正式提出“肝癌肝再生微环境”的新概念［13］，此后在国内外发表多篇论文论述基于“肝癌肝再生微环境”的肝癌防治策略与方案［14-17］，其强调的是同时针对肝癌细胞及其肝再生微环境发挥作用，主要科学依据至少包括如下几个方面：一是绝大多数原发性肝癌患者存在肝损伤/肝再生失衡导致的肝纤维化、肝硬化的异常肝再生微环境的病理基础，抗肝纤维化及肝硬化能降低肝癌发生风险及发生率；二是肝癌手术后复发转移率高与手术后由于病理损伤与再生修复失衡而加重形成的异常肝再生微环境密切相关，各种微创手术的不断完善有利于降低肝癌的复发转移；三是恶化的肝再生微环境促进肝癌的发生发展、复发转移的部分机制（骨髓干细胞转化肝癌干细胞）已初步明确；四是基于“肝癌肝再生微环境”的防治新策略，采用整体动态网络式调控肝再生改善肝再生微环境的肝癌三级防治方案已获得多个不同级别的循证医学证据，其部分疗效机制获得一定程度的揭示［18］。
根据1981年WHO提出防治癌症的“三个1/3学说”，即1/3的癌症可以预防，一级预防的重点在降低癌症发生率；1/3的癌症如能早期发现可以治愈，二级预防的重点在降低癌症复发率；还有1/3不能治愈的癌症可以通过多学科的综合治疗和护理可以延长患者生命，三级预防的重点在提高患者生存率和生存质量［19］。根据上述癌症三级预防方案划分标准，以及肝癌手术治疗后复发率高和中医药防治肝癌发生发展、复发转移的临床实际，作者提出基于“肝癌肝再生微环境的中医药防治肝癌的三级防治方案，即肝癌第一级防治方案在强调病因预防的同时，中医药参与重点在于降低肝癌高风险人群的肝癌发生率。肝癌第二级防治方案强调三早：“早期发现，早期诊断，早期治疗”，重点降低肝癌手术后复发率。肝癌第三级防治方案，主要是对中晚期肝癌患者进行“积极、综合、特异”的治疗，达到延缓、阻止甚或逆转病程进展，防治并发症，提高生存质量和延长生存期的目标。其中中医药改善肝再生微环境是新加入的综合治疗的策略与方案之一［20］。在前期研究的基础上，我们重点开展了“补肾生髓成肝”改善肝再生微环境防治肝癌的三级防治方案的临床研究，初步获得相关循证医学证据。
2008年以来，湖北省中医院在国家中医临床研究基地的建设之中，将HBeAg阴性CHB作为重点病种研究方案，采用大样本（620例）、多中心（全国14家三甲等医院）、随机对照、双盲的临床试验设计方法，治疗组患者采用恩替卡韦+地五养肝方（熟地、五味子、茵陈、姜黄、甘草），对照组患者采用恩替卡韦+中药模拟安慰剂，对比观察地五养肝方治疗HBeAg阴性CHB的临床疗效和安全性（ChiCTR-TRC-12002190）。初步试验结果表明，总体临床疗效地五养肝方治疗组优于单用恩替卡韦对照组，特别是肝组织学改善较显著。作用机制可能与影响CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值和调控IL-10、TGF-α、TGF-β的表达相关［24］。
采用真实世界研究方法收集2012年7月至2018年5月在湖北省中医院住院治疗的肝癌晚期患者的临床资料330例。根据患者的治疗方案分为常规综合治疗组150例和补肾生髓成肝治疗组180例，比较患者治疗3和6个月后的生存率，并观察患者治疗12周后临床生化指标（ALT、AST、TBil、Alb、WBC、PLT、NLR、PT、PTA）的改善情况。结果显示，治疗12周后补肾生髓成肝治疗组患者3和6个月的生存率分别为82.78％和37.22％；常规综合治疗组患者3和6个月的生存率分别为70.67％和21.33％，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗12周后两组患者Alb及PLT明显升高，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）；补肾生髓成肝组患者TBil、NLR明显下降，与常规综合治疗组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。提示基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案能显著提高患者3个月、6个月的生存率，改善肝功能，其疗效机制之一可能是通过改善患者的肝再生微环境从而延缓了肝癌的发生发展［29］。
一项随机对照临床试验结果发现基于“补肾生髓成肝”肝癌第三级防治方案治疗晚期肝癌患者能够显著提高晚期肝癌患者3个月、6个月的生存率及生存期，改善晚期肝癌患者临床症状和生化指标，提高患者生存质量。治疗组患者治疗后肝细胞生长因子、G-CSF、IL-6、IL-8、IL-18和SCF的表达水平较西医对照组下降，其中与西医对照组比较，肝细胞生长因子在中西医组和中医组的表达明显下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）。提示其疗效机制之一可能是通过调节肝癌患者肝再生相关细胞因子的异常表达，改善肝癌的肝再生微环境，促进肝再生修复［30］。
另一项随机对照临床试验（ChiCTR-IOR-17011439）结果同样表明，基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级防治方案能够显著提高晚期肝癌患者3个月、6个月的生存率的同时使患者能够带瘤生存，具有降低NLR和血清TBil，升高血清Alb和PLT的作用，患者治疗后临床症状明显改善，生存质量显著提高，其疗效机制之一可能是通过增加患者肠道菌群的有益菌降低有害菌，从而调节肠道微生态，改善肝再生微环境，以抑制肝癌的发生发展［31］。
中医药在抑制肝癌细胞增殖和促进其凋亡的同时，通过调控肝损伤与肝再生失衡（减轻肝损伤，促进肝再生正常），改善肝再生微环境是防治肝癌的重要机制之一，近些年来主要获得如下相关基础研究成果。
为探讨地五养肝胶囊防治肝癌的潜在作用，先进行了网络药理学预测，再通过HPLC、Caco-2吸收模型、MMT、蛋白质芯片、蛋白质印迹和H22荷瘤小鼠等实验，研究了地五养肝胶囊的作用及其可能的机制。结果发现，网络药理学预测结果表明，地五养肝胶囊可能参与了STAT级联等过程；一些靶基因可能相应地参与这些过程，例如IL-6、CASP3、AKT1、PPAR和TP53；与地五养肝方剂相关的疾病可能是肝癌和肝炎；潜在的活性化合物可能是CUR和ISO。化学分析结果表明，可以测定配方中的DEO、SCHB、SOLA、SOLB、SCHA、LIQ、ISO、POT、CHL等成分，表明后续实验的地五养肝胶囊样品是可控且一致的。Caco-2吸收地五养肝胶囊中的成分，包括DEO、SCHB、SOLA、SOLB和LIQ，效果非常好。体外实验结果表明，地五养肝胶囊能抑制细胞系的生长，其有效成分可能是SCHB、SOLB、SINA、SINB、SOLB、CUR、DEM、BIS和GER。进一步的蛋白质结果表明，地五养肝胶囊可以上调一些蛋白质的表达，包括ERK1/2、AKT、BAD、PRAS40、P38、Gsk-3β。体内实验结果表明，地五养肝胶囊能缩小肿瘤体积，恢复ALT和AST，降低IL-6水平。其机制可能与通过JAK/STAT3通路相关。提示除了已知的抗肝炎药理功能外，地五养肝胶囊提取物还表达了抗肝癌的作用，结果与网络预测部分一致［35］。
采用Solt-Farber二步法复制肝癌大鼠模型（存在肝细胞再生受抑制，卵圆细胞过度增殖的肝再生微环境），其HCC的发生发展存在骨髓干细胞转化肝癌干细胞的病理机制，地五养肝胶囊抑制肝癌发生发展的作用与索拉菲尼等效，其作用机制可能是抑制骨髓干细胞转化肝癌干细胞，促进肝细胞再生修复，抑制卵圆细胞过度增殖，下调TGF-β1表达，调控EMT/MET失衡（抑制EMT、促进MET），影响JAK/STAT、Ras/Raf/Mek/Erk信号通路相关蛋白的表达，改善肝再生微环境而抑制肝癌发生发展［42］。
通过微阵列分析阐明“补肾生髓成肝”法代表方地五养肝胶囊抑制2-AAF/PH大鼠肝癌进展的潜在机制。结果表明，模型组大鼠激活了趋化因子信号通路、PI3K-Akt信号通路、癌细胞蛋白多糖信号通路、癌细胞肌动蛋白骨架调节通路，“补肾生髓成肝”法组则被抑制。此外，设置Foldchanae＞4，模型组/正常组和“补肾生髓成肝”法/模型组大鼠共有54个重叠的差异表达基因。其中2-AAF/PH大鼠有48个基因上调，3个基因下调。地五养肝胶囊处理可逆转这些基因的表达趋势。转录组学分析不仅进一步揭示了肝癌的致病途径，而且也揭示了“补肾生髓成肝”法的抑癌机制。
运用MeDIP-PCR技术检测实验大鼠肝癌组织中差异DNA甲基化基因ADCK2甲基变化情况，WesternBlot及荧光定量PCR检测实验大鼠肝癌组织中ADCK2表达情况，利用Hep3B及Huh7肝癌细胞系开展细胞学实验。结果发现地五养肝胶囊可影响Solt-Farber肝癌大鼠肝组织DNA甲基化，发挥多靶点、多维度、多途径防治肝癌发生与发展的疗效作用。地五养肝胶囊抑制Hep3B及Huh7肝癌细胞系增殖、迁移与侵袭。地五养肝胶囊防治肝癌发生发展的作用机制之一可能是通过提高Solt-Farber肝癌大鼠肝癌组织及Hep3B、Huh7肝癌细胞系的ADCK2基因甲基化程度，降低ADCK2在Solt-Farber肝癌大鼠肝癌组织及Hep3B及Huh7中表达强度，并通过降低ADCK2表达抑制缺氧诱导因子HIF-1α表达，进而抑制缺氧压力下肿瘤细胞增殖、迁移及侵袭能力，改善肝癌细胞缺氧压力诱导的恶性再生状态，阻断肝癌肝再生微环境持续恶化发挥其防治肝癌发生与发展的作用［43］。
我们前期研究发现，肝癌发生发展过程中存在的骨髓干细胞转化肝癌干细胞的病理机制是“髓失生肝”病因病机的重要生物学基础，但影响其转化的关键机制尚不清楚。根据肿瘤外泌体的研究进展，提出外泌体可能是影响骨髓干细胞转化肝癌干细胞的关键机制，中医药可能通过影响这一转化机制而防治肝癌的科学假说。采用外泌体与骨髓干细胞共培养方法，采用分子生物学等技术观察外泌体影响骨髓干细胞转化肝癌干细胞的作用及机制的同时，探讨地五养肝胶囊通过外泌体影响骨髓干细胞恶性转化，进而防治肝癌的疗效机制，揭示肝癌发生发展过程中存在外泌体影响骨髓干细胞转化肝癌干细胞的“髓失生肝”病因病机的生物学基础，为进一步提出影响外泌体防治肝癌的新策略提供实验依据。研究结果发现，HCCLM3-Exo能够促进骨髓间充质干细胞的增殖、凋亡、侵袭和迁移，且肝癌干细胞标志物CD133和EpCAM表达显著高于对照组。与对照组比较，Exo组细胞中Wnt/β-catenin通路相关蛋白和mRNA表达水平明显升高（P＜0.05）。而给予地五养肝胶囊干预后，细胞的增殖能力、凋亡率、侵袭性和迁移能力下降，肝癌干细胞标志物CD133和EpCAM的表达降低。Wnt/β-catenin通路相关蛋白和mRNA表达水平降低（P＜0.05）。表明HCCLM3-Exo能促进骨髓干细胞的增殖、凋亡、侵袭和迁移，或促进其进一步转化为肝癌干细胞，地五养肝胶囊可在一定程度上抑制细胞的增殖、凋亡、侵袭和迁移，从而抑制肝癌的发生发展，其机制可能与地五养肝胶囊通过影响肝癌肝再生微环境（包括外泌体）调控Wnt/β-catenin信号通路的作用有关。
我们细胞药理学实验观察到雷公藤甲素具有显著的抑制肝癌细胞作用［44］，进一步我们观察了雷公藤甲素脂质体透皮制荆对H-22肝瘤细胞实体瘤的作用及其对机体的毒副作用。采用脂质体包裹雷公藤甲素并制成凝胶透皮制剂；建立H-22荷瘤模型，观察多种雷公藤甲素制剂对H-22肝瘤细胞实体瘤的作用及其对机体多种组织器官的病理作用。结果发现多种雷公藤甲素制剂均具有促进H-22瘤体增长的作用，提示临床不能盲目地将雷公藤甲素制剂用于肿瘤的治疗，可能与其具有免疫抑制作用有关［45］。
姜黄素和甘草次酸是具有抗多种人肿瘤作用的中药有效成分。我们进行了姜黄素和甘草次酸单独和联合应用抗人肝细胞癌HepG2细胞的作用研究。结果显示，姜黄素和甘草次酸联合应用使HepG2细胞增殖显著减少，凋亡和G1细胞周期停滞增加。异种移植肿瘤模型结果显示，姜黄素和甘草次酸联用抑制体内HCC发展。此外，通过敲低PTEN的表达，我们证实了姜黄素和甘草次酸通过抑制PTEN/PI3K/Akt信号通路发挥抗癌作用［46］。
我们进行了姜黄素和甘草次酸修饰的姜黄素阳离子脂质体（GAMCLCL）在H-22荷瘤小鼠瘤内注射给药抗肿瘤作用研究。实验结果表明，姜黄素在体外和体内均具有良好的抗肿瘤活性，但其活性远弱于GAMCLCL和阿霉素。与游离姜黄素相比，在改善血液参数（WBC、RBC、PLT、ALT、CRE和LDH），抑制肿瘤生长，降低肿瘤微血管密度，下调VEGF蛋白和mRNA的表达，上调H-22肿瘤组织中Caspase-3蛋白和mRNA的表达等多方面，GAMCLCL均具有更好的效果。研究表明，高剂量GAMCLCL的抗肿瘤作用与阿霉素相似［47］。
我们研究开发了甘草次酸修饰姜黄素阳离子脂质体介入治疗肝癌的无毒药物靶向治疗制剂，已获得发明专利（No．201110324751．5）授权。无毒抗癌药姜黄素制成阳离子脂质体，可将其导入肝癌细胞核内，提高了其治疗指数，解决了其不稳定和难溶于水的应用“瓶颈”问题。甘草次酸具带负电的羧酸根，且肝细胞表面存在大量高特异性、高活性的甘草次酸受体，甘草次酸修饰姜黄素阳离子脂质体，使脂质体整体带负电或中性，可解决阳离子脂质体在体内易致肺栓塞和肝实质细胞靶向性差的问题。该制剂介入治疗肝癌，安全高效。通过体外细胞药理学和动物肝癌模型介入治疗抗肿瘤药理学等实验方法，运用肿瘤免疫学、分子生物学等技术深入研究该制剂介入治疗肝癌的作用及机制，为进一步开发应用奠定基础［48］。
基于“肝癌肝再生微环境”的肝癌防治策略与方案强调的是同时针对肝癌细胞及其肝再生微环境发挥作用，要充分发挥其作用必须在以下几个方面同时发力：首先，必须继承和发展主要针对肝癌细胞及其组织的手段与方法；第二，必须具体揭示恶化的肝再生微环境影响肝癌发生发展、复发转移的基因靶点、信号通路等相关病理机制，同时还要揭示肝癌形成有利于自身发展和转移的肝再生微环境的具体机制；第三，由于肝再生微环境与其他肝癌微环境（炎症微环境、免疫微环境、血管新生微环境、肠道微生态微环境等）密切相关，研究肝再生微环境与其他肝癌微环境的相互关系及其对肝癌发生发展、复发转移的协调作用机制至关重要。临床研究除了进一步明确同时针对肝癌细胞及其肝再生微环境防治肝癌发生发展、复发转移的疗效及其机制外，研究基于“肝癌肝再生微环境”的肝癌防治策略与方案与其他综合疗法（手术治疗、免疫治疗、靶向治疗、其他肝癌微环境治疗）的协调作用及其机制。应该相信，通过全方面深入研究，形成精准靶点与整体网络的肝癌防治策略与方案，一定会进一步提高肝癌的防治水平和能力。
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