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B细胞恶性肿瘤的CAR-T 治疗 (一) 患者和CAR-T产品的选择

已有 979 次阅读 2022-5-19 16:41 |个人分类:肿瘤治疗|系统分类:科研笔记

从首款嵌合抗原受体T淋巴细胞 (CAR-T)疗法经FDA批准用于临床治疗到现在,已经将近5年时间了。迄今为止,已经有6CAR-T产品通过FDA批准进入了医疗市场(图1)。目前四种CAR-T产品的细胞免疫治疗主要是针对复发和/或难治B细胞恶心肿瘤,包括成人B细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 和儿童与年轻成人复发和/难治征兆B细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)这些CAR-T细胞是导入了针对B细胞抗原CD19的合成受体,能够靶向和杀灭表达CD19B细胞肿瘤。两款新近批准的CAR-T细胞也是针对B细胞肿瘤的,导入T细胞的合成抗原受体是针对骨髓瘤细胞表面的B细胞成熟抗原BCMA,用来治疗复发和/或难治的多发性骨髓瘤患者。

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CAR-T治疗是一个实验室和临床紧密相接的一整套系统工程和完整过程。实验室部分,也可称为CAR-T治疗的上游,主要是由分子生物学家和细胞生物学家为主体,设计构建针对肿瘤细胞靶点的特异性合成抗原受体相关基因和转基因载体,在采集的患者T细胞中进行基因转移和修饰,然后在体外筛选,培养和扩增表达肿瘤抗原受体的CAR-T细胞,在达到治疗剂量后,最终回输给癌症患者本人。显然,CAR-T疗法上游部分的工作是至关重要的,高水平表达癌症抗原受体并维持最佳活性和杀伤力的CAR-T细胞,是保证CAR-T临床治疗有效的关键。

CART治疗的下游部分,是临床治疗和处理的细节部分,也是保证CAR-T临床治疗有效性的关键环节。至于应对和处理CAR-T细胞输入引起的严重毒副作用,包括细胞因子释放综合症(Cytokine Release SyndromeCRS)和免疫效应细胞相关神经毒综合症(Immune Effector Cell-Accociated Neurotoxicy SyndromeICANS)等,是CAR-T治疗中需要专门了解和讨论的另一部分关键内容。本文重点是从病人选择治疗入组开始→患者T细胞分离→直到CAR-T细胞输入,这个时段内需要处理和考虑的相关临床细节和要点,主要包括:适应症患者的选择;患者的T细胞采集;患者在等待CAR-T细胞制备完成和输注之前,需要接受对肿瘤的临时治疗,临床上也称为桥接治疗(bridging therapy)和对患者体内原有淋巴细胞的清除(lymphodepletion),也就是CAR-T输注前的“预处理治疗”(conditioning regimens)

CAR-T治疗患者的选择:通常入组CAR-T细胞临床试验治疗的B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者,大都是至少已经接受了两线治疗后,而病情仍然进展;患者基本体力状态较好,其美东肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分 ( performance status)02, 无严重器官功能障碍,无中枢神经系统(CNS)受累,也无尚未控制住的急性感染。而现实中非临床试验的CAR-T治疗患者,往往伴有更为多样化的复杂临床状态,通常伴有更晚期的肿瘤病变,有可能是被临床试验除外的病人,而且往往接受过更强烈治疗。然而,许多这样的患者也有可能从CAR-T治疗中获益,CAR-T治疗甚至一些继发性中枢神经系统受累的淋巴瘤患者中也能发挥抗肿瘤作用,并且未见有神经毒性发生率的增加。

目前的CAR-T治疗,大多都是在其他疗法已经失败的晚期B-NHL患者中进行的,FDA批准的临床标准适应症是难治/复发的患者。一般而言,治疗晚期患者要比治疗早期疾病面临更多难度和挑战。新近的一项2期临床试验(ZUMA-12)中,12例高危B-NHL患者接受了CAR-T产品(Axi-Cel)输注作为一线治疗,试验的中期资料分析显示患者的客观反应率 (ORR)高达92%;完全反应率(CR)也达75%。这些结果支持将CAR T细胞治疗窗口扩展到更早期的高危B-NHL,可能产生更好的治疗效果。

从患者的T细胞采集和CAR-T细胞制备的角度来考虑,在细胞采集分离之前,患者接受反复和强烈的治疗,可能极大影响T细胞的质量和活力状态,从而影响制备和扩增高质量的CAR-T细胞。因此,较早确认适合CAR-T治疗的高危B-NHL患者,可以在给予2线化疗前进行外周血T细胞分离。怎样可能减少化疗对T细胞质量和活力的副作用。分离后的外周血单个核细胞可以低温保存起来,以备以后制备CAR-T细胞和治疗使用。虽然,有担心低温冻存可能会影响细胞的活力,但多数实验室的经验认为,复苏后的冻存细胞数量足够用来制备治疗量的CAR-T细胞,某些患者分离的细胞低温保存超过2年,也可以有效的制备CAR-T细胞产品。

CAR-T治疗前,患者如果伴有高肿瘤负荷量是一个重要的风险因素,这类患者对CAR-T的疗效反应差,CAR-T引起的毒副作用容易发生,预后往往不佳。有显著高肿瘤负荷量的患者,特别是那些病情进展迅速和/或髓外肿瘤体积较大的病人,有发生重症细胞因子释放综合症的风险。对于有感染的患者,理想的情况下,是要在CAR-T细胞输注之前,完全控制住感染,以降低死亡率增加的风险。此外。其他因素:例如血小板数降低(低于74.6±16×109/l) 和血清乳酸脱氢酶(LDH) 水平增高 (400 U/l),有报道与淋巴瘤患者的严重神经毒性和疾病进展相关。上述情况显示了需要制定相应的治疗和护理措施,在CAT-T细胞输注之前,改善和减低这些高风险因素的对患者预后的影响。

 现有的观察显示,不同CAR-T分子结构的设计也能影响到治疗的临床表现,这是个有趣的现象。Axi-celBrexu-cel CAR-T细胞的分子构建体都包含一个CD28共刺激结构区域,而Tis-celLiso-cel采用的是4-1BB 结构区域。不同共刺激区域分子的主要区别在于对激活和/或扩增CAR-T所需时间,以及随后对CAR-T细胞增殖和持久性强度的影响有所不同。一般来说,由于CD28共刺激结构引导的细胞增殖和激活过程更加迅速,因此这类CAR-T细胞诱发CRS和神经毒性的作用更强。相比之下,采用4-1BB共刺激结构的CAR-T细胞具有相对持久的功能但较慢的增殖速度。临床观察显示,接受Tis-cel CAR-T的患者,其CRS和神经毒性较轻,住院时间较短,入住ICU的次数较少,对类固醇和托珠单抗的需求分别为7%13%,比接受Axi-cel CAR-T细胞的患者明显减少,后者分别为57%62%Axi-cel CAR-T的神经毒性副作用发生率比Tis-cel显著增高(69%24%P < 0.01)。欧洲一家CAR-T治疗中心的报告也显示了了类似的观察结果。采用Axi-cel CAR-T治疗的复发/难治性B-NHL发生CRS和神经毒性副作用的患者比率分别为93%32%,而接受Tis-cel治疗患者的发生率分别为79%24%

CD19 CAR T Products in Pivotal Trials in ALL and.jpg

随着CAR-T的临床应用的巨大潜力和不断增长的需求以及临床经验的不断积累,临床医生需要考虑根据B-NHL患者的具体特点来调整选择目前最合适的CAR-T产品包括:评估共刺激因子区域的相对优点、结合患者特征和风险概况,综合考虑肿瘤负荷量,肿瘤靶抗原表达水平以及最佳CAR-T制备和回输时机诸多因素。联合CAR-T上游的基因工程和细胞工程创新技术的发展,通过构建增强CAR-T细胞的肿瘤杀伤特异性和持久性减低诱发毒副作用机率的新一代CAR-T产品,最终有希望为癌症患者带来更加有效的CAR- T细胞疗法。

 




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