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CAR-T疗法的预处理治疗

已有 4252 次阅读 2022-7-15 17:57 |个人分类:肿瘤治疗|系统分类:观点评述

          清除淋巴细胞的预处理方案(Lymphodepleting conditioning regime, LDC)是在CAR-T细胞回输给患者之前的一道治疗程序,目的是清除患者体内原有的:包括T细胞等淋巴细胞群体,以保证输入的CAR-T细胞在体内更好地植入和扩增。LDC不仅能直接杀伤肿瘤细胞,还可以激活患者体内的先天免疫系统(innate immunity;增强单核细胞化学趋化蛋-1(MCP-1),IL-7和IL-15等稳态细胞因子(homeostatic cytokines的产生;减少髓性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell)和调节性T细胞(Tregs)的数量;降低吲哚胺2,3-双氧酶(IDO)表达水平通过以上多种因素和作用,LDC为CAR-T细胞创造了体内有利的免疫环境,不仅改善了其扩增,持久性维持和增强临床效能,也降低了体内抗拒CAR-T细胞的潜在免疫反应。

      环磷酰胺(Cyclophosphamide)是LDC中最常使用的化疗药物之一,通常与氟达拉滨(fludarabine)联合使用,在输注CD19 CAR-T细胞前一周内给药。常用剂量为环磷酰胺250-500mg/m2每日,连续2-3日,联合氟达拉滨25-30mg/m2每日,连续3日。临床数据分析认为这种预处理方案可以在B细胞恶性肿瘤中取得较高的完全缓解率(CR)和病情无进展率(PFS)。在商业CAR-T产品的治疗中,大多使用这种LDC方案;在临床试验之外的复发/难治性B细胞淋巴瘤CAR-T治疗中,使用环磷酰胺联合氟达拉滨的预处理治疗达到98%。在使用化疗药物的LDC方案时,也需要考虑禁忌症的问题,特别是对那些伴有淋巴细胞减少和/或其他血细胞减少的患者,使用化疗预处理应该十分慎重。在较早的临床试验(JULIET)中,对于CAR-T细胞输注前一周,白细胞计数≤1×109/l的患者,不使用预处理治疗。一项32例淋巴瘤治疗研究中显示,环磷酰胺加氟达拉滨的预处理方案与单独使用环磷酰胺相比较,显示了更高的治疗反应率,前者的完全缓解率为50%,而后者为8%;客观疗效反应率前者为72%,后者为50%。 研究也显示CAR-T细胞输注后在体内的持久性存活和扩增获得了改善。小剂量预处理方案(氟达拉滨30mg/m2和环磷酰胺300mg/m2 IV)与大剂量方案(氟达拉滨125mg/m2,环磷酰胺总量1.8或3.6g/m2 IV)对比,在接受CAR-T治疗的淋巴瘤患者中,小剂量方案明显降低了感染,毒副作用和粒细胞减少症的风险。然而,也有早期的报告认为,大剂量预处理方案可以诱导有利的细胞因子谱系表达和对CAR-T治疗有较好临床反应,此外,这项研究的多因素分析也显示,CAR-T治疗的疗效反应也与患者在预处理治疗前的低值血清LDH,高值MCP1和高值IL-7相关,因此,需要更多的临床研究和资料,以提供更明确的证据加以确认。对于环磷酰胺耐药者和/或既往环磷酰胺治疗发生4级出血性膀胱炎的患者,也有研究采用苯达莫司汀(Bendamustine 90mg/m2 IV 每日/2日)作为环磷酰胺联合氟达拉滨的替代预处理方案,显示出类似的效果(ORRs 40.9% vs 57.6%)。

     基于免疫疗法的预处理治疗目前多在研究阶段。例如,131I核素标记的抗CD45抗体,131I-apamistamab在小范围的复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的CAR-T治疗开始了预处理治疗的临床试验(NCT04512716)。在经典预处理方案基础上加入抗-CD20 抗体药物在弥漫大B淋巴瘤患者的CAR-T治疗的临床试验也在进行(NCT03287817, NCT04002401) 。

     放射治疗在CAR-T疗法预处理中具有潜在的优势。早期的研究发现,低剂量辐射通过TRAIL介导的细胞凋亡,能诱导肿瘤细胞对CAR-T介导的杀伤的产生易感性。即使在1.8至2 Gy的超低辐射剂量下,RNA测序分析的转录特征也显示被照射肿瘤细胞的核糖核酸对TRAIL介导的凋亡高度敏感。如果肿瘤细胞通过增强细胞凋亡的途径,增加了对CAR-T细胞的杀伤敏感性,那么研究低剂量全淋巴结或全身照射作为预处理治疗的选项,可能有希望加强LDC的临床效果。一项将放疗与CAR-T预处理治疗相结合的临床试验已经开始进行,用来评估对辐射对肿瘤细胞表达克隆性抗原异质性的影响、预处理放疗的安全性,和局部放疗对CAR-T细胞介导的肿瘤细胞杀伤反应的全身效应。

Preparing for CAR T cell therapy: patient selection, bridging therapies and lymphodepletion. March 2022, Nature Reviews Clinical Oncology

Low-Dose Radiation Conditioning Enables CAR T Cells to Mitigate Antigen Escape. Molecular Therapy Vol. 26 No 11




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