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CAR-T疗法中CRS的评估,分级和处理

已有 6915 次阅读 2022-7-16 16:33 |个人分类:肿瘤治疗|系统分类:观点评述

CAR-T细胞疗法给许多癌症患者带来了有效治疗,甚至获得治愈的希望。而CAR-T治疗中出现的一种被称为细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)的现象,在临床上也已成为一种常见的毒副作用。CRS是CAR-T疗法的一项主要并可能发展成为严重问题的副作用。CAR-T细胞回输后,T淋巴细胞被激活和迅速增殖,可能导致多种细胞因子的过度释放,如:IFN-γ,TNF-α、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10 和 IL-12等。这是一种与CAR-T治疗相关的急性系统性炎性反应综合征。出现的副作用可能表现为:发烧,肌痛,低血压,呼吸困难,凝血功能障碍和器官功能障碍等。这些副作用的出现和发展可能对患者造成永久性损害,甚至死亡。

疾病状态,治疗程序和药物使用等诸多因素都可能对CRS的发生产生影响。表一.列举了一些可能导致CRS发生的危险因素。临床上识别和确定是否有CRS的发生时,通常要检测血清C-反应蛋白(CRP)和铁蛋白水平(ferritin),这两项指标通常在CRS患者中是升高的,可以作为生物标志物,以确定是否有CRS发生。然而,CRP,铁蛋白,包括其他标志物:AST(谷草转氨酶),LDH(乳酸脱氢酶),ALT(谷丙转氨酶)和Creatinine(肌酐)都是在CRS症状出现后才表现出来,因此,不能使用这些指标在CRS起始时预测是否将有CRS发作。

目前,大多数医疗中心还不能实时监测患者的多种血清细胞因子水平。只能依据临床体征和症状,疾病状态和CAR-T类型等因素来对判断患者CRS的发生和发展。根据已有的经验,输入CAR-T KYMRIAH(tisagenlecleucel,Tisa-cel,以4-1BB为共刺激因子,诺华产品)后,CRS峰值通常发生在第3天和第7天。使用CAR-T细胞Yescarta (axicabtagene Ciloleucel,Axi-Cel,以CD28为共刺激因子,Kite产品 国内已经上市)或Tecartus(brexucabtagene autoleucel,Brexu-cel, 以CD28为共刺激因子,Kite产品), CRS发生较早,一般会在回输CAR-T 细胞后的第2天发生。然而,也有报告显示,有些患者的CRS发生较迟,可以在CAR-T回输后的3周时间发生。

表一. 影响CRS发生的危险因素

·           高肿瘤负荷率

·           基础疾病为急性淋巴细胞白血病

·           输入的CAR-T细胞数量过多

·           CAR-T细胞体内扩增峰值过高

·           CAR-T治疗前存在血小板减少症和血管内皮细胞激活现象

·           采用氟达拉滨和环磷酰胺作为CAR-T疗法的预处理治疗方案

·           CAR-T细胞的基因修饰采用CD28作为T细胞活化的共刺激因子

关于CRS的临床分级,美国移植和细胞治疗学会(ASTCT)2019年发表了CRS分级共识指南(表二)。其中发热≥38°C是CRS分级的必备要求。病情恶化,伴或不伴低血压和/或缺氧。这个分级系统已在临床研究中证明可对临床CRS的严重程度进行客观,准确和可具重复性的评估。

表二.CRS分级共识(ASTCT)

CRS 指标

一级

二级

三级

四级

发热

38°

38°

38°

38°

(伴有)





低血压 Hypotension

不需要升压药

需要一种升压药加用或不加抗利尿激素(Vasopressin)

需要多种升压药(Vasopressin除外)

(伴有/不伴有)





缺氧

Hypoxia

需要低流量鼻导管或面罩给氧

需要高流量鼻导管,面罩,nonrebreather   mask,或者Venturi mask 给氧

需要正压呼吸(例如:CPAP,BiPAP,气管插管,呼吸机)

一级CRS:患者有发热≥38.0°C和某些非特异性体征,但无低血压或缺氧。静脉给与解热药物和对症处理。

二级CRS:患者发热≥38.0°C,有低血压但不需要升压药,和/或者有缺氧仅需低流量鼻导管(≤ 6 L/分钟)给氧,或blow-by方式给氧。由于血管扩张和毛细血管渗漏,CRS 患者发展为水肿的危险。因此,需要密切监测液体的输注量。对于二级CRS患者,可以使用托珠单抗药物(tocilizumab),一种 IL-6 抑制剂。研究显示较早使用托珠单抗可以降低重度CRS和器官衰竭的风险,并且能够保持CAR-T疗效。

三级CRS:患者发热≥38.0°C,伴有低血压且对液体补充无明显效果,同时需要高流量给氧(≥ 6 L/分钟)。此时患者应进入ICU,使用糖皮质激素(地塞米松等)进行治疗。可使用升压药物(如去甲肾上腺素等)和/或高流量鼻导管给氧(>6 L/分钟),以防止病情进一步恶化和脏器损伤。高分级的CRS患者容易出现心脏功能障碍,需要密切监测患者的心脏功能。

CRS:患者发热≥38.0°C,伴有低血压,需要多种升压药物治疗(不包括抗利尿激素vasopressin)和/或伴有非其他原因的缺氧,需要正压通气(例如:CPAP、插管、双水平气道内正压通气,机械通气)处置。

药物治疗可使用甲基强的松龙(Methylprednisolone),剂量可达1g/每日,推荐用于治疗高分级的CRS,尽早使用该激素类药物可使高分级的CRS发生可逆性缓解。托西珠单抗(Tocilizumab)可以通过阻断炎症细胞因子白细胞介素-6(IL-6)的方式治疗CRS。托西珠单抗应在老年患者或伴有严重并发症患者的CRS早期阶段使用;成人二级CRS成人和儿童三级CRS也可接受托西珠单抗的治疗;对于二级CRS不能耐受发热的儿科患者可以采用托西珠单抗治疗;如果首次剂量托西珠单抗使用后没有奏效,则需要在第二次剂量托西珠单抗治疗时加用糖皮质激素。




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