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[转载]基因组时代全新糖肽抗生素的发掘 - ACS Central Science

已有 2147 次阅读 2022-5-23 09:51 |个人分类:科技|系统分类:论文交流|文章来源:转载

糖肽抗生素，如万古霉素与替考拉宁，是临床上治疗多重耐药肠球菌以及葡萄球菌感染的首选药物，然而耐万古霉素病原菌的出现与传播严重威胁了人们的生命健康。面对日益严峻的抗生素耐药问题，临床上迫切需要引入新的抗生素。药物化学家通过不懈努力，在天然糖肽抗生素万古霉素、A82846b及A40926骨架上通过化学修饰得到了活性更为优异的第二代糖肽抗生素特拉万星、奥利万星及达巴万星。由于随着抗生素的应用，耐药菌株将不可避免的出现，因而新型糖肽抗生素的持续发掘对于治疗多重耐药革兰氏阳性病原菌感染至关重要。本课题组前期研究发现糖肽抗生素家族中被忽视的V型糖肽抗生素能够通过结合细胞壁肽聚糖抑制细胞自溶素的活性，从而抑制革兰氏阳性菌生长。这一新颖的抗菌机制能够免疫临床报道的糖肽抗生素耐药机制，对耐万古霉素肠球菌与葡萄球菌具有显著地抑制活性。V型糖肽抗生素的发掘与开发将有效缓解革兰氏阳性病原菌耐药问题。

McMaster University大学Gerard D. Wright课题组通过系统发育分析，在已测序放线菌基因组中发现了大量未知糖肽抗生素生物合成基因簇，通过进一步分析糖肽抗生素生物合成中关键的P450单加氧酶合成基因预测了一系列潜在的结构新颖的糖肽抗生素。利用糖肽抗生素合成生物学发掘平台GPAHex，本研究成功克隆、表达并确定了5个全新的V型糖肽抗生素：Rimomycin A/B/C以及Misaugamycin A/B。Rimomycin与Misaugamycin通过结合细胞壁肽聚糖从而抑制细胞自溶素活性的作用机制为新型抗生素的开发提供了新的药用前体。

英文原题：Phylogeny-Informed Synthetic Biology Reveals Unprecedented Structural Novelty in Type V Glycopeptide Antibiotics

通讯作者：Gerard D. Wright (McMaster University)

作者：Min Xu (徐敏), Wenliang Wang (王文良), Nicholas Waglechner, Elizabeth J. Culp, Allison K. Guitor, and Gerard D. Wright

下载地址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.1c01389

图1. V型糖肽抗生素及其生物合成途径。

V型糖肽抗生素以其保守的色氨酸-4-羟基苯甘氨酸-（N-甲基）酪氨酸（Trp-Hpg-(m)Tyr）交联的环状结构为特征，主要由4-羟基苯甘氨酸、3,5-二羟基苯甘氨酸、色氨酸及酪氨酸等氨基酸结构单元组成。此外，在kistamicin与corbomycin中还额外引入了A-O-B以及B-C/G-O-H环状结构。常见的V型糖肽抗生素由7个氨基酸结构单元构成，corbomycin与GP6738是唯二由9个氨基酸结构单元组成的糖肽抗生素。糖肽抗生素的生物合成是通过非核糖体肽合成酶（NRPS）体系完成，其特有的碳碳键或醚键桥连的环状结构由P450单加氧酶催化生成。

图2. 糖肽抗生素生物合成基因簇分布。

糖肽抗生素生物合成基因簇广泛分布于放线菌基因组中，万古霉素等结合肽聚糖D-丙氨酸-D-丙氨酸末端二肽的I-IV型糖肽抗生素生物合成基因簇广泛分布于假诺卡菌目、链孢囊菌目、小单孢菌目及链霉菌目中。V型糖肽抗生素生物合成基因簇则集中于链霉菌目中，Nonomuraea sp. ATCC 55076中的 kistamicin生物合成基因簇是唯一例外。本研究所关注的rimomycin以及misaugamycin生物合成基因簇分布于多株不同链霉菌基因组中，然而其基因簇所编码的相关次级代谢产物却未有报道。

图3. Rimomycin与misaugamycin的发掘。

通过利用酵母系统定向克隆rimomycin及misaugamycin的生物合成基因簇并在GPAHex合成生物学平台中进行异源表达，rimomycin与misaugamycin得以被纯化并进行化学结构鉴定。Rimomycin的肽链骨架与complestatin高度相似，二者差异在于rimomycin的氨基末端为4-羟基苯甘氨酸而非complestatin中的3,5-二氯-4-羟基苯甲酰甲酸，且在rimomycin中还额外引入了A-O-B交联环状结构，Rimomycin因此与kistamicin拥有同样的环状拓扑结构。Misaugamycin则因其独有的4位4-酮-2-环己烯-1-甘氨酸结构单元、碳氮键连接的D-E环以及氮末端的丙二酰（A）/2-磺酸基乙酰（B）修饰显著区别于其他糖肽抗生素。Rimomycin与misaugamycin的发现极大拓展了糖肽抗生素的化学结构多样性。

总结展望

随着基因组信息的爆发式增长，微生物基因组中蕴含的大量未知次级代谢产物生物合成基因簇得以被揭示，其中大部分基因簇所编码化合物的结构以及活性信息均未能够得到破译，因而被称作化学‘暗物质’。深入发掘并开发微生物基因组中编码的化学‘暗物质’资源将引领新时代的药物研发，并将有效缓解日益严峻的抗生素耐药问题。通过系统的生物合成基因以及抗性基因分析，结合合成生物学技术方法将大力推进当下新药研发的进程。

Gerard D. Wright 博士

现任加拿大麦克马斯特大学生物化学与生物医学系、化学与化学生物学系以及病理学与分子医学系教授，兼任微生物化学生物学中心（Center for Microbial Chemical Biology）、Michael G. DeGroote传染病研究所（Institute for Infectious Disease Research）、David Braley抗生素发掘中心（Center for Antibiotic Discovery）以及筹建中的The Global Nexus for Pandemics and Biological Threats中心主任。Gerard D. Wright博士分别于2012及2013年入选加拿大皇家学会与美国微生物学会，课题组主要研究抗生素的耐药机制以及新型抗生素的发掘。

课题组网站：https://www.thewrightlab.com

相关论文发表在ACS Central Science上，徐敏博士为第一作者，Gerard D. Wright教授为通讯作者。

文章信息

ACS Cent. Sci 2022, ASAP

Publication Date: Apr 27, 2022

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.1c01389

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