乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤。乳腺癌根据其分子表型和病理特征主要分为4种分子亚型：Luminal A型、Luminal B型、表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)过表达(阳性)型以及三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer, TNBC)。

曲妥珠单抗(赫赛汀)作为HER2阳性乳腺癌靶向治疗最常用的药物，给HER2乳腺癌患者带来了显著的无进展生存(PFS)以及总生存(OS)的获益；但是曲妥珠单抗使用一段时间之后也会发生继发性耐药，限制了其临床应用。所以，明确曲妥珠单抗继发性耐药的相关机制和应对策略具有非常重要的临床意义。

在本项研究中，研究人员认为lncRNA ZNF649-AS1可以在诱导曲妥珠单抗继发性耐药的过程中发挥重要作用，可能成为乳腺癌患者的治疗靶点和预后指标。为了验证这一假设，研究人员首先通过HiSeq测序和qRT-PCR筛选曲妥珠单抗耐药相关的失调的lncRNAs。

然后，通过一系列体内实验和体外实验（质谱分析、 RNA荧光原位杂交和免疫沉淀法等），证实了lncRNA ZNF649-AS1、PTBP1以及ATG5在曲妥珠单抗耐药过程中的重要作用。

研究结果显示，与药物敏感细胞组相比，曲妥珠单抗耐药细胞的lncRNA ZNF649-AS1的表达显著升高，因此研究人员筛选出了lncRNA ZNF649-AS1作为研究的目标lncRNA；临床研究证实，lncRNA ZNF649-AS1的升高与临床上更差的药物敏感性、较短的PFS以及OS正相关。

研究还发现，曲妥珠单抗耐药细胞的lncRNA ZNF649-AS1可以通过启动子区域的H3K27ac修饰被上调；并且，敲除lncRNA ZNF649-AS1可以通过调控ATG5和自噬逆转曲妥珠单抗的继发性耐药。从机制上讲，lncRNA ZNF649-AS1可以与PTBP1蛋白相结合，从而进一步促进ATG5的转录。

总之，lncRNA ZNF649-AS1 可以促进乳腺癌细胞自噬以及曲妥珠单抗继发性耐药；由H3K27ac修饰诱导的lncRNA ZNF649-AS1 能够通过结合PTBP1蛋白以及促进ATG5的转录，从而诱导细胞自噬以及曲妥珠单抗的继发性耐药。

本研究揭示了lncRNA ZNF649-AS1/PTBP1/ATG5通路在曲妥珠单抗耐药过程中的作用机制，增强了大家对lncRNA调节乳腺癌靶向治疗效果及相关机制的认识，有助于开发更有效的策略来逆转临床上曲妥珠单抗的继发性耐药，拓展其临床应用。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2020.07.019