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MCB群英谱:勇敢的挑战者兰迪·谢克曼

已有 4304 次阅读 2022-1-19 10:47 |个人分类:科学家研究|系统分类:人物纪事

MCB群英谱:勇敢的挑战者兰迪·谢克曼

 

在庆祝东南大学114周年生日之际,兰迪·谢克曼教授访问了东南大学。2016年5 月24 日下午,在东南大学逸夫科技馆报告厅进行的研究生人文与科学素养系列讲座上,谢克曼做了题为“生命的物流:细胞是如何包装和运输蛋白的?”(How cells package and traffic proteins for export?)的学术报告,我有机会第一次“亲密接触与了解认识”这位3年前的诺奖得主。

 

兰迪·谢克曼(Randy W.Schekman,1948年12月30日- ),生于美国明尼苏达州圣保罗市(St Paul),其父亲为是福特公司的一名机械工程师。

谢克曼的科学梦被其10岁时得到的一台玩具显微镜所点燃。在他的家中一直保存着一些父亲使用过的,为粒度校准用的细菌病毒的电子显微镜图片。7年级时,谢克曼收到一个玩具显微镜和一罐小溪边采集的蓝藻。就是在在玩具显微镜的塑料镜片中,从一滴浮藻中看到丰富的微生物世界,就足以让谢克曼无比激动。此后,谢克曼参加了学校组织的科学博览会,高年级学生展示的数十个科学项目让他着迷。接下来的一年里,谢克曼花了无数个小时研究草履虫等原生生物。依据这些简单的观察,在8年级时第一次进行了科学项目展示。虽然这个项目并未得到大家的赞赏,谢克曼仍然乐在其中。此后,每年的科学博览会成为谢克曼初高中阶段的定期学术活动。当谢克曼在家庭聚餐时兴奋地谈到对这些原生动物的观察时,父亲根据自己此前用电子显微镜观察细菌病毒的经验,担心谢克曼的玩具显微镜是否能看到真正有价值的东西。那时,谢克曼决定打零工,存钱买一台学生专业显微镜。谢克曼去送报、剪草坪、照看父母朋友的孩子……时间慢慢过去,但迟迟达不到100美元的筹款目标,因为母亲时不时从他这‘借钱’贴补家用。一个星期六谢克曼非常沮丧,修剪完邻居的草坪后,他骑车到警察局,说想离家出走,原因是母亲拿走了他的钱,以致于不能买显微镜。于是,谢克曼的父亲被叫到了警察局。当天下午父亲就带他在长滩的一家当铺买到了专业显微镜!这使得谢克曼能以更专业的方式研究那些会游泳的微生物。在整个中学生涯中,谢克曼都视这台显微镜为珍宝。当谢克曼去上大学和研究生院时,不得不把它放在一边。幸运的是,父母一直为谢克曼保存着这台显微镜,并把它送到谢克曼在旧金山湾区的家中。在获得诺贝奖之后,谢克曼把这台显微镜送到了诺贝尔博物馆展示,也将自己的童年生活与梦想定格在那里。

进入大学以后,有两项工作对谢克曼产生了重要影响,一项是1967年Mehran Coulian发表了其合成了具有感染性DNA产物的工作,一项是1969年发现的DNA聚合酶在细菌里主要参与的并不是DNA的复制而是DNA的修复。1971 年在洛杉矶加州大学,谢克曼获得分子科学学士学位。

1974年谢克曼在斯坦福大学获得博士学位,导师是著名的生物化学家Arthur Kornber(阿瑟·科恩伯格,1959年诺贝尔生理学或医学奖得主)。谢克曼向他学习生物学中各种复杂的解决路径和研究工具,以及生命元素的复制和繁衍方式。不过一段时间之后,谢克曼想试图去探索那些被更少人理解的领域,因此选择了生物记忆(Biological Memory)作为研究方向,他觉得这个领域的机会会更多。1975年,谢克曼在圣地亚哥加州大学做博士后,谢师从George Emil Palade(乔治·埃米尔·帕拉德,1974年诺贝尔医学或生理学奖得主),他主要研究质膜的移动方式。同期,也从LelandH.Hartwell(利兰·哈特韦尔,2001年生理学及医学奖得主)那里受益匪浅,他从基因的角度去解决这一难题。哈特韦尔以酵母为材料研究细胞周期取得了重大突破,这给予谢克曼极大信心。这三位诺贝尔奖获得者,极大地影响谢克曼研究之路,从他们那里吸取经验,用于自己的研究中,以形成属于谢克曼的研究方法论。在确立了研究细胞膜转运系统的研究方向后,考虑到哺乳动物的细胞过于复杂,谢克曼于是以非凡的勇气和智慧选择酵母作为实验材料。博士后导师本来研究的是哺乳动物细胞膜,但谢克曼考虑到酵母菌更易培植,便转而研究酵母。当时大多数科学家都认为酵母太低等,与动物细胞差别太大,不适合用来研究分泌机制,他的研究资助申请最初也因此被驳回。然而,由于他不懈的坚持,终于在这一领域获得了重大发现。因此,从这个意义上,可以说谢克曼是一位善于独辟蹊径,并最终闯出一片新天地的学者典范。

1976年,谢克曼成为MCB助理教授,有了自己的独立实验室,进行了真核细胞中关于膜组件和囊泡运输过程的分子描述的实验。谢克曼筛选出一系列参与分泌不同阶段的基因。SEC1是其筛选出的第一个基因。后来,谢克曼又筛选出了很多与囊泡运输相关的基因。谢克曼通过发现通道分子并发现了SEC61——从酵母到哺乳动物高度保守的位于内质网上最主要的蛋白转运体。这些基因高度保守并在哺乳动物中都有同源基因,同时还在人类中发现了这些基因突变引起的疾病。1979年,谢克曼将后来获得2013年诺奖的开山之作发表在著名学术期刊《美国国家科学院院刊》上。

1984 年谢克曼晋升为副教授,他将鉴定了调控囊泡运输系统的不同方面的三类基因的研究成果,发表在1990年5月出版的《细胞》杂志上。1991年以来,谢克曼一直是霍华德·休斯医学研究所的研究员,1992年当选美国科学院院士。1994年谢克曼晋升为教授 ,2006—2011年,谢克曼担任《美国国家科学院院刊》第14任主编。谢克曼曾一度担任MCB主任。

早在2002年,谢克曼和罗斯曼就因为在囊泡运输机制方面的研究而共同获得了拉斯克医学奖,该奖项为美国最具声望的生物医学奖项,被誉为诺贝尔奖的“风向标”。谢克曼研究单细胞的酵母,罗斯曼用的实验材料是动物细胞;谢克曼用遗传学的研究方法来研究问题,罗斯曼则用经典生物化学的实验方法研究问题。两人都与斯坦福大学结缘,都受大名鼎鼎的生化学家科恩伯格影响深远。两人在事业上的异曲同工,在人生上的殊途同归。

2013年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。该奖项授予了“发现细胞内的主要运输系统——囊泡运输的调节机制”的来自耶鲁大学的詹姆斯·罗斯曼(James E. Rothman),伯克利加州大学的兰迪·谢克曼,以及斯坦福大学的托马斯·苏德霍夫(Thomas C. Südhow)。这三位科学家的研究成果即是对囊泡运输如何在正确的时间抵达正确位置的机制的解答。简单来说,他们的主要贡献分别是:谢克曼是细胞的“物流系统”即囊泡运输的提出者,发现了能控制细胞传输系统不同方面的三类基因,从基因层面上为了解细胞中囊泡运输的严格管理机制提供了新线索;在谢克曼研究的基础上,科学家陆续发现了运输“集装箱”的各种“交通工具”。罗思曼20世纪90年代发现了一种蛋白质复合物,可令囊泡基座与其目标细胞膜融合;基于前两位美国科学家的研究,祖德霍夫发现并解释了囊泡如何在指令下精确地释放出内部物质。2013年诺贝尔生理学或医学奖奖金共800万瑞典克朗(约合120万美元),获奖的三位科学家将平分奖金。精密而有条不紊的“物流系统”是人类健康的基础,深入理解这些生物学机制,对于攻克糖尿病、阿尔兹海默病等代谢系统疾病具有重要意义。

谢克曼对待科学的态度是严谨认真的。2013年12月9日,谢克曼投书英国《卫报》,发表了题为《〈自然〉〈细胞〉和〈科学〉这类顶级期刊如何损害科学的》文章,批评学界三大权威期刊的作为“正在摧毁科学”,并宣布自己的实验室将“永不投稿”至上述期刊,尽管他曾因发表在以上期刊上的文章而获得诺贝尔奖。因为这些杂志牵扯了科学以外太多的东西:出版商的利益,研究者荣誉及基金申请等。它们扭曲了科学进程,鼓励研究人员进行一些华而不实的研究,而忽视真正重要的研究工作。谢克曼称科学研究工作是为整个人类服务,而这项工作却被不恰当的激励机制所导引。个人荣誉和成就往往意味着更多奖励,而这之后研究工作可能都华而不实。如果研究者还遵循这种研究机制的话,那么,科学研究工作并不能很好地进行,更不用说服务人类和社会了。谢克曼认为:

----这些期刊只出版最好的论文,通过这些高质量的论文研究者可以获得资助或者评职称等,随后在基金申请和职业生涯上将会获得进一步提升。

----杂志的出版商也积极维护自己的品牌,在他们眼中,杂志的销售订阅要比刺激最主要的研究工作重要得多。如同时尚设计师通常设计限量版皮包或西装一样,他们也知道“物以稀为贵”的道理,通过限制论文的数量,来提升杂志的订阅需求。所以,他们会人为地限制论文的接收量。

---杂志的影响因子也是他们考虑文章接受与否的因素之一,因为只有好的论文,才能够有更多的引用率,而它们又会进一步提升杂志的影响因子。这对科学以及科研基金的申请都是有害的。 事实上,杂志的影响因子只是一个平均值,任何单个的研究文章对其影响很小。通常高引用率的文章,并不一定质量很好,有时候一篇有错误或者争议的文章,也很引人注意。 

---由于顶级刊物的运行者是编辑而不是科学家,所以往往最浮华的文章得以出版,而非最好或最有意义的。这些“奢华”的期刊鼓动许多研究人员偷工减料走捷径、追求时髦领域,而不是做更重要的工作;误导学术界一味追求发表所谓“博眼球”的科学成果。在选题上尽量选取更加“性感”或具有挑战性的主题。这实际上是在制造论文“泡沫”,同时也给其他重要的研究工作带来不利影响。

他声称,这些缺陷可能在开放杂志上得到弥补,任何人都可以免费阅读。期刊杂志接受文章只以论文水平来定,从而消除人为对论文选取的影响。编辑工作也由科学家来进行,他们考虑的只是论文的质量,而不是引用次数。

2011年,谢克曼卸任《美国国家科学院院刊》主编而成为 eLife 的创刊主编。eLife是由霍华德·休斯医学研究所和德国马普学会资助的开放期刊,每周都会出版高水平的顶尖论文。eLife发表来自全球的重要研究,它的评审来自于领域内最活跃的科学家,每个决定都是由活跃科学家做出来的。 它的愿景是支持年轻科学家、免费阅读、一线科学家审稿、不追求影响因子等。2020年1月,为了将更多时间和精力投入帕金森病相关研究,并履行帕金森科学研究计划(Aligning Science Across Parkinson’s initiative)顾问委员会主席一职,谢克曼辞去eLife 主编之职,通过全球遴选程序,同样来自MCB的迈克尔·艾森教授(Michael Eisen)担任了eLife 新一任主编,成为谢克曼的接班人。艾森是开放获取运动的先驱以及主要倡导者,在学术期刊领域的履历丝毫不会逊色于谢克曼,曾与斯坦福大学学者 Patrick Brown、诺奖得主 Harold Varmus 一起创立了公共科学图书馆(Public Library of Science, PLoS)。艾森在2000年实验室建立之初做了一个罕见的承诺—— “只在开放获取的期刊发表论文”,并坚持至今。

身为全世界最顶尖的科学家之一,谢克曼在69岁时启动了他职业生涯新一场冒险,去领导一个全球性的帕金森病研究项目。这次古稀之年的“重新出发”,很大程度上源于一个很私人的因素----他的夫人生前患有帕金森病(Parkinson’s disease,PD,曾与谢克曼一同分享获得诺贝尔奖的喜悦后不久,于2016年去世。那时之后,谢克曼接到了帕金森科学研究计划的邀请。该计划的目标是资助一个基础研究项目,旨在扩大和协调世界各地现有PD社区内外研究人员的努力。许多有价值的研究正在进行,专门针对基本疾病机制的另一项协调推动可能会产生突破性进展,这种突破不仅是保守疗法而且是疾病的核心。利用国际合作团队的人才,运用各种技术,有些问题只有通过不同学科的研究人员共同努力才能解决。最终会出现越来越多关于成功合作的论文,特别是在生物技术等领域,团队朝着同一个目标努力,事实证明这种方法是揭开人类基因组序列的关键,相信解开PD之谜的最终解决方法,可能会带来其他类似的解决方法。

近几年来,谢克曼与中国的不同机构、公司建立了广泛的联系。根据公开报道,谢克曼目前在中国设立的工作站至少有10个。与之合作的单位,从中医药大学到民营医院、投资公司到化妆品公司等,涉及面非常广泛。此外,还有数不清的“首席科学家”头衔。谢克曼不仅跑得勤,还不挑合作对象,像区块链公司之类照样来者不拒。据国内媒体报导,谢克曼的出场费可以达到10万美元起步,真坐着把钱挣了。2019年谢克曼来华的有据可查的详细日程,每次时间大约在1周,但是都要赶场跑3-4个城市,出席2-8个签约仪式,马不停蹄,连喝口水、睡个好觉的时间,都挤不出来了。如今,谢克曼一边在美国的伯克利加州大学履行教职,一边有空就来中国赚外快。中国人的智商税,是诺贝尔奖得主收到的另一份馈赠。科学讲究术业有专攻,获奖者在自己擅长的细分学科上,可能是世界前沿的,但是一旦切换到其他学科领域,他们并不一定比普通科研人员,更有话语权。在日常生活中,也不见得比普通人更有经验。因为他懂的东西都离普通大众生活很遥远,他不懂的东西说不定你比他还懂。

 




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1 许培扬

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