huangbilu的个人博客分享 http://blog.sciencenet.cn/u/huangbilu

博文

遗传程序的构造与运行

已有 1471 次阅读 2022-5-7 13:09 |个人分类:衰老生物学|系统分类:观点评述

每个物种都有一个比较稳定的生长发育和成熟衰老及死亡的时间表,因此,人体的发育成熟与衰老死亡的本质是一种遗传程序(基因程序)。那么,遗传程序是如何运行的?


其实,仅一个P53蛋白就能驱动基因程序的运行,因为P53能够同时沉默和激活多种基因,经过级联反应,影响众多基因表达。随着P53水平逐渐上升,基因就出现了程序化表达,有些基因逐渐沉默,有些基因逐渐激活。


不同的基因分散在各染色体中,端粒和rDNA是作为驱动遗传程序运行的“时序驱动器”,由P53介导。因此,端粒和rDNA相当于索引,基因组相当于数据库,在同一分化类型的细胞中,不同长度的端粒和rDNA会有不同的基因表达谱[黄必录.细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说[J]. 医学争鸣,2021,12(3):15–21.

DOI:10.13276/j.issn.1674-8913.2021.02.001]。已经有充足的证据证明这个假说,证据包括:(1)肝细胞在不同时期会表达不同的蛋白质,胎儿期表达甲胎蛋白,成年期表达白蛋白,老年期白蛋白表达逐渐下降,另一些蛋白表达上升。一旦肝细胞癌变,无论是成年人还是老年人的肝细胞,都会再次表达甲胎蛋白。由于端粒对各种基因的调控,初始可能是通过肿瘤抑制蛋白P53介导的,据此笔者推测,无论肝细胞端粒长短,癌变后或人为抑制P53蛋白或敲除p53基因都会再次表达甲胎蛋白;(2)基因的程序化表达可以合理的解释为什么斯坦福大学科学家发现的生理衰老并不是简单地匀速发生的,而是在人的生命周期中有3个明显的拐点[Benoit Lehallier, et al., (2019). Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nature Medicine, 10.1038/s41591-019-0673-2];(3)DUX4是一种离端粒1000kb远的基因,2013年,德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的Guido Stadler说,端粒越短,DUX4表达活性越强,随着端粒逐渐缩短,DUX4表达活性最多上升10倍;(4)已有报道发现了端粒能影响1000多种基因表达;(5)不同拷贝数的rDNA会有不同分布的异染色质/常染色质,从而改变了基因表达谱[Larson K, Yan S J, Tsurumi A, et al. Heterochromatin formation promotes longevity and represses ribosomal RNA synthesis[J]. PLoS Genet, 2012, 8(1):e1002473.

Paredes S, Maggert K A. Ribosomal DNA contributes to global chromatin regulation[J]. PNAS, 2009, 106(42):17829–17834.]。


​有一半癌细胞因为p53基因突变而停止衰老,无限增殖。剩下一半p53基因正常,但P53蛋白被结合和快速降解。例如,有些致癌病毒会产生一种蛋白质与P53结合在一起,从而降低细胞P53水平,使细胞无限增殖,此时虽然高表达端粒酶,但有些细胞端粒也会缩短到很短(淋巴瘤)。有些细胞端粒则延长到很长(HeLa细胞)。


​生殖细胞通过减数分裂能够重置端粒和rDNA,例如果蝇生殖细胞能重置rDNA。由于端粒和rDNA能够结合P53,所以生殖细胞能够无限增殖,如胚胎干细胞(ES细胞)和ips细胞(本质也是ES细胞)。


当胚胎干细胞分化为成体干细胞时,端粒和rDNA就会开始渐渐的缩减,例如小鼠和人类的造血干细胞端粒和rDNA会逐渐缩减,酵母和果蝇rDNA会逐渐缩减。细胞中的P53水平就会逐渐升高,以此驱动基因的程序化表达,驱动个体的发育、成熟和衰老性变化。提示,端粒和rDNA的作用就是相当于驱动遗传程序运行的“时序驱动器”。


即使身体没任何疾病,由于P53会结合到线粒体中,影响线粒体制造通用能量ATP。因此,当心脏P53升高到一定水平,线粒体就无法产生足够的ATP,心肌的收缩力就会衰竭到不足以泵送血液,此时也就是个体的死亡之时。

mmexport1458476393914.jpg

笔者的爸爸的姐姐刚去世几天,90岁。上个月去检查身体医生说其它没大问题,只是心力衰竭,回家吧,什么时候心跳停止就算活到什么时候。阿弥陀佛。-原创:黄必录



https://m.sciencenet.cn/blog-3440171-1337444.html

上一篇:热量限制的抗衰老方法很难在人类上实施
下一篇:高压玻璃化冷冻保存器官

2 郑永军 许培扬

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (0 个评论)

数据加载中...

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2022-8-9 20:58

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部