抗新冠病毒口服药获批上市：效果和应用前景

新冠病毒疫情暴发后，已经以历史上空前的速度迅速开发出了多种有效的疫苗，为控制COVID-19（新冠肺炎）大流行做出了重大贡献。而全球在抗病毒药物的开发方面也几乎是同时开始发力，拚死命加速进行研究，但在疫情暴发后的相当长一段时间里，抗新冠病毒药物的开发方面收效甚微。主要只是借用了原本用于治疗其他病毒病的少数几种药物，尝试它们是否对新冠病毒也有作用，结果却常常让人失望。随着靶向病毒RNA聚合酶的药物莫纳皮拉韦(Molnupiravir)和靶向病毒蛋白酶的药物帕罗维德(Paxlovid)在近期获得批准（见参考资料），这种情况似乎即将改变。

莫纳皮拉韦(Molnupiravir)是一种口服核苷类似物N4 -羟基胞苷(NHC)的前体药（pro-drug）。后者是一种核苷类似物，由病毒依赖RNA的RNA聚合酶合并到RNA中。一旦加入RNA, NHC被RNA聚合酶识别为C或U。因此，许多突变被引入到病毒基因组中，引起致命的突变和传染性的抑制。NHC已被证明可以阻止SARS-CoV-2在雪貂中的传播。

对775名COVID-19患者进行的3期临床试验的中期结果显示，与安慰剂相比，该药物使轻至中度COVID-19患者的住院（或死亡）减少了约50%；到第29天时，有7.3%接受莫纳皮拉韦(Molnupiravir)治疗的患者在住院（或死亡）(28/385)，而安慰剂治疗的患者住院或死亡的占14.1%(53/377)。事实上直到第29天，接受莫纳皮拉韦(Molnupiravir)的患者中没有死亡报告，而接受安慰剂的患者中已有8人死亡。该试验要求参加试验的所有患者在分配到对照组或药物组5天内出现症状并经实验室确诊为COVID-19（新冠肺炎）。患者来自多个国家，包括那些原来就有不良疾病危险因素的人。默克公司预计将在2021年生产1,000万剂该药物，并已提交了紧急使用授权(EUA)申请。

帕罗维德（Paxlovid）是SARS-CoV-2的主要蛋白酶3CL的抑制剂，这是一种必需的病毒酶，是将前体蛋白加工成具有功能的产品所需要的。这种药物通过与蛋白酶的活性部位结合而起作用。这种抑制剂已经成功开发，并被批准用于治疗艾滋病和丙型肝炎。帕罗维德（Paxlovid）在细胞培养和病毒感染小鼠中口服时可抑制病毒繁殖。一项包含4名参与者的I期临床试验显示，该药物是安全的，耐受性良好，达到了在细胞培养中抑制繁殖所需的水平。

对帕罗维德（Paxlovid）的2/3期随机、安慰剂对照研究的中期分析表明，该药物可降低89%的住院或死亡风险。本研究纳入了有严重疾病风险的非住院COVID-19患者。患者在症状出现3天内给予帕罗维德（Paxlovid）治疗。在接受药物治疗的患者中，至第28天时总共有3/389人(0.8%)住院，而安慰剂组的住院人数为27/385(7%),其中7人死亡。在症状出现后5天内治疗的一组患者也获得了类似的结果。辉瑞计划以上述结果为基础，提交紧急使用授权(EUA)申请。

原本用于治疗其他病毒病的药物，此前经尝试针对SARS-CoV-2唯一有疗效的抗病毒药物是瑞德西韦（remdesivir），该药的给药途径是必须通过静脉注射，因此其广泛使用受到很大限制。由于莫纳皮拉韦（Molnupiravir）和帕罗维德（Paxlovid）可口服给药，所以这两种药应该对新冠病毒大流行有更大的影响，特别是对那些拒绝接种疫苗的人。如果这些药物在大流行之前就能得到－－这本来是有可能的，此次的新冠病毒大流行本来可能在很大程度上得到预防（参看相关博文：《人类应当从新冠病毒大流行中汲取的惨痛教训（更新版）2020-8-16》）。

参考资料：

Merck，News Releases， Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study（默克公司和Ridgeback公司口服抗病毒药物Molnupiravir在3期研究的中期阳性分析中，与安慰剂相比，对轻或中度COVID-19患者的住院或死亡风险降低了约50%），October 1, 2021 6:00 am ET， https://www.merck.com/media/news/

PFIZER，PRESS Releases，PFIZER’S NOVEL COVID-19 ORAL ANTIVIRAL TREATMENT CANDIDATE REDUCED RISK OF HOSPITALIZATION OR DEATH BY 89% IN INTERIM ANALYSIS OF PHASE 2/3 EPIC-HR STUDY（在2/3期EPIC-HR研究的中期分析中，辉瑞新型COVID-19口服抗病毒候选药物降低了89%的住院或死亡风险），Friday, November 05, 2021 - 06:45am，https://www.pfizer.com/news  

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