TheMetabolist的个人博客分享 http://blog.sciencenet.cn/u/TheMetabolist

博文

代谢学人--Science近期代谢研究精选

已有 1633 次阅读 2022-5-13 15:33 |个人分类:代谢荐读|系统分类:科研笔记

代谢学人

Science近期代谢研究精选

图片1.png


撰文 | 张俊 仲银召 姚静

编辑 | 孟美瑶

校对 | 郭明伟



春末夏初的五月

是温暖、明媚的季节

一阵阵香气

沁人心脾

一派生机盎然的景象

五月.jpg

伴着Science近期代谢研究精选

和小编一起品五月的烟火人间吧~


猫猫这么可爱

能有什么坏心思呢


图片

图片

没想到小猫咪的战斗力

是【真】恐怖如斯

就像铜,是生命的基本元素

铜太少,细胞就无法生存

但是太多的话,细胞就会死亡

Science最近研究揭示了铜死亡的机制

铜离子与三羧酸循环中脂酰化成分结合

使脂酰化蛋白质聚集、铁硫簇蛋白下调

引发蛋白质毒性应激并最终导致细胞死亡


Science

1、铜离子通过靶向脂酰化的TCA循环蛋白诱导细胞死亡

程序性细胞死亡再添一员大将——铜死亡!

中文摘要

铜离子是所有生物必不可少的辅助因子,其浓度由进化保守的稳态机制所维持,如果铜离子的浓度超过该阈值,就会产生毒性。然而,尚不清楚过量的铜离子是如何导致细胞死亡的。本文中,研究人员在人类细胞中发现铜依赖的、可调控的细胞死亡不同于其他已知的死亡机制,它依赖于线粒体呼吸。研究人员发现,在铜死亡中,铜离子与三羧酸(TCA)循环中的脂酰化组分直接结合,这导致脂酰化蛋白异常聚集,以及随后的铁-硫簇蛋白丢失,从而引起蛋白质毒性应激并最终导致细胞死亡。本文的结果证明了古老的铜离子稳态机制在机体中的必要性。

拓展阅读


TCA蛋白的脂酰化

蛋白翻译后修饰是蛋白功能调节的主要方式之一。脂酰化(Lipoylation)是线粒体蛋白特有的一种翻译后修饰PTM),该修饰依赖于线粒体合成的脂肪酸硫辛酸Lipoic acidLA)。哺乳动物细胞中,LA存在两种对映体构象,只有内源性的R(+)构象才具有活性。蛋白脂酰化在线粒体中调节TCA酶的活性丙酮酸脱氢酶Pyruvate dehydrogenasePDH)和α-酮戊二酸脱氢酶α-ketoglutarate dehydrogenaseα-KDH)。在脂酰化过程中,脂酰基通过酰胺键共价结合在蛋白质赖氨酸残基上。该官能团的旋转灵活性使其能够在酶复合体内的不同亚基之间移动,该特性有助于氧化还原反应过程中的底物转换和电子转移。此外,脂酰化已被证明可以催化众多生化反应,包括氢转移,脱羧和其他酰基转移等,因此该翻译后修饰是这些蛋白酶复合体的酶活性所必需的。如果PDHα-KDH的乙酰化过程被抑制,则两种酶活下降,葡萄糖代谢发生障碍,最终导致机体代谢紊乱

在本文中,作者证明细胞内铜离子的积累会引发细胞死亡,而该过程与TCA循环过程中的蛋白质脂酰化及其上游调控因子FDX1密切相关。FDX1敲除则会导致蛋白质脂酰化功能丧失,引起细胞内丙酮酸、α-酮戊二酸的积累,进而阻断TCA的正常进行。

参考文献:

[1] Rowland EA,et al. Curr Opin Chem Biol. 2018;42:76-85.

[2] Tsvetkov P,et al. Science. 2022;375(6586):1254-1261.

Copper induces cell deathby targeting lipoylated TCA cycle proteins

一作:Peter TsvetkovPI:Todd R Golub
发表单位:Broad Institute of Harvard and MIT, Cambridge
Abstract

Copper is an essential cofactor for allorganisms, and yet it becomes toxic if concentrations exceed a threshold maintained by evolutionarily conserved homeostatic mechanisms. How excess copper induces cell death, however, is unknown. Here, we show in human cells that copper-dependent, regulated cell death is distinct from known death mechanisms and is dependent on mitochondrial respiration. We show that copper-dependent death occurs by means of direct binding of copper tolipoylated components of the tricarboxylic acid (TCA) cycle. This results inlipoylated protein aggregation and subsequent iron-sulfur cluster protein loss, which leads to proteotoxic stress and ultimately cell death. These findings may explain the need for ancient copper homeostatic mechanisms.

原文链接:https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf0529




野生高质量倒霉蛋图鉴图片


图片

图片
虽然很心疼,但小编受过专业训练
一般不会笑,除非忍不住

倒霉蛋被选中的原因引人深思

思考.jpg

当肝脏脂质合成和消耗不平衡时

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)就会发生

mTOR是关键的营养感知分子

但mTOR信号和脂肪肝病治疗的关系还有待探究

近期Science研究揭示了

mTORC1在调节肝脏脂质稳态的作用机制

通过敲除肝细胞中FLCN

可特异调节TFE3的入核

激活溶酶体基因转录

保护小鼠免受高脂饮食脂肪肝的困扰


Science

2、通过选择性抑制mTORC1抑制小鼠非酒精性脂肪肝

FLCN成为治疗NAFLD和NASH的新靶点

中文摘要

目前,非酒精性脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)目前没有有效的治疗方法。雷帕霉素复合体1 (mTORC1)信号通路是潜在的治疗靶标,然而mTORC1在调节脂质稳态中的作用仍存在争议。在本文中,研究人员发现,通过敲除RagC/D鸟苷三磷酸酶激活蛋白Folliculin (FLCN)可在小鼠中选择性抑制mTORC1信号通路并在肝脏中促进转录因子E3 (TFE3)的激活,而不影响mTORC1的其他靶点(如S6K和4EBP1),最终保护小鼠免受NAFLD和NASH的损害。具体来说,对疾病的保护机制由TFE3介导,它既诱导脂质消耗又抑制脂质合成代谢。TFE3通过抑制蛋白水解过程和激活固醇调节元件结合蛋白1c (SREBP-1c),以及与染色质上的SREBP-1c相互作用来抑制脂质合成。总之,该研究解决了关于mTORC1在调节肝脏脂质代谢稳态中的争议,并确定选择性抑制mTORC1是一种治疗NASH和NAFLD的潜在方法。

拓展阅读

mTORC1信号通路与脂代谢

雷帕霉素复合物1(mTORC1)是细胞响应外界刺激调节生长代谢和维持稳态平衡的中心,其机制靶点主要通过增加合成代谢过程和抑制分解代谢过程来控制细胞的代谢和生长,以应对营养的生理波动。mTOR信号通路中有三个重要的上游调节蛋白:Rheb、Rag和TSC复合物。TSC复合物作为mTOR信号通路的负调控因子,在能量充足的情况下可以促进与Rheb结合的GTP水解为GDP,进而使得Rheb失活,不能发挥激活mTORC1的功能。在氨基酸存在的情况下,Rag蛋白可与mTORC1结合,并促进其被Rheb激活。mTORC1信号通过调节下游靶点的转录、翻译和翻译后修饰来促进大分子合成和细胞生长。这些受到调控的信号通路包括:涉及溶酶体生物发生的mTORC1-TFEB信号轴、涉及细胞自噬的mTORC1-ULK信号轴、涉及蛋白质合成的mTORC1-4EBP/S6K信号轴、涉及核苷酸合成的mTORC1-ATF4/CAD/Myc信号轴、涉及脂质合成的mTORC1-SREBP信号轴、涉及有氧糖酵解的mTORC1-HIF1信号轴、涉及三羧酸循环的mTORC1-Myc信号轴等。


在脂代谢上,细胞生长的过程往往伴随着脂类合成的增加,从而满足细胞器和质膜生物发生所需的脂类需求。mTORC1在将生长因子信号传递到下游脂质合成调控因子中发挥关键作用。SREBPs是一个转录因子家族,它们能促进参与脂肪酸和固醇的合成的相关酶基因表达。研究表明mTORC1的几个下游靶点能够促进SREBP的加工和激活,从而激活了其成脂基因的表达,增强了脂质合成,即在mTORC1-SREBP1信号通路的驱动下,5-磷酸核糖的产生提高,NADPH的产生增加,为驱动核苷酸或脂类合成的合成代谢过程提供了必要的还原力。


在本篇文章中主要是通过调控mTORC1-S6K、4E-BP1和转录因子TFE3发挥作用的。如图所示,高脂肪、高碳水化合物和高胆固醇的饮食会导致NAFLD和NASH的发展。当FLCN敲除时,mTORC1被选择性抑制,其保留了典型底物S6K和4E-BP1的磷酸化,但阻断了转录因子TFE3的磷酸化作用。未磷酸化的TFE3被释放到细胞核,进一步激活脂质分解代谢基因,同时抑制了脂肪生成基因的表达。

参考文献:

[1] Ben-Sahra I, et al. Curr Opin Cell Biol. 2017 Apr;45:72-82.

[2] Gosis BS, et al. Science. 2022;376(6590):eabf8271.

Inhibition of nonalcoholic fatty liver diseasein mice by selective inhibition of mTORC1

一作:Bridget S GosisPI:Zoltan Arany
发表单位:Cardiovascular Institute,Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania

Abstract

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) remain without effective therapies. The mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1)pathway is a potential therapeutic target, but conflicting interpretations have been proposed for how mTORC1 controls lipid homeostasis. We show that selective inhibition of mTORC1 signaling in mice, through deletion of the RagC/D guanosine triphosphatase-activating protein folliculin(FLCN), promotes activation of transcription factor E3 (TFE3) in the liver without affecting other mTORC1 targets and protects against NAFLD and NASH. Disease protection is mediated by TFE3, which both induces lipid consumptionand suppresses anabolic lipogenesis. TFE3 inhibits lipogenesis by suppressing proteolytic processing and activation of sterol regulatory element-binding protein-1c (SREBP-1c) and by interacting with SREBP-1c on chromatin. Our data reconcile previously conflicting studies and identify selective inhibition of mTORC1 as a potential approach to treat NASH and NAFLD.

原文链接https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf8271



当猫猫和人类幼崽相遇


图片
图片
画面真的又可爱又温馨

那么,当大脑和肠道菌群相遇

又会擦出怎么的火花呢?

近期Science给出了新的解答

细菌微生物群的结构成分

可以被下丘脑神经元直接感知

从而调节进食和体温

常驻细菌可能调节食物摄入

以保护其肠道生态


Science


3、神经元Nod2感应细菌,调节食欲和体温

胞壁肽竟然是肠道写给大脑的信?

中文摘要

肠道菌群能影响大脑功能和能量代谢。本文中,研究人员探究了这种影响是否是通过大脑神经元直接感应细菌细胞壁成分来介导的。在小鼠中,研究人员发现细菌肽聚糖通过大脑Nod2受体在介导肠-脑对话中起着重要作用。肽聚糖衍生的胞壁肽(muropeptides)能进入大脑并改变表达Nod2的脑神经元亚群的活性。下丘脑抑制性神经元中Nod2的激活对食欲和体温的适当调控至关重要,并主要体现在雌性中。总之,本研究确定了一种调节摄食行为和宿主代谢的微生物感应机制。

拓展阅读


肠道微生物的小身材与大妙用

肠道微生物与宿主相互依赖,微生物群落的失衡已经被证实与多种疾病密切相关,包括肠道疾病、糖尿病、肥胖等代谢疾病以及神经系统疾病等,而将微生物与多种疾病联系起来的关键,就是连接中枢神经系统与胃肠道的脑-肠轴。在脑-肠轴中,肠道微生物群可分泌直接或间接信号帮助调节宿主的体内平衡和行为。短链脂肪酸(SCFAs)是肠道微生物通过膳食纤维发酵产生的脂类,它可以调节参与小胶质细胞成熟的基因,从而诱导小鼠神经元的形态发生改变。肠道微生物还能自行合成神经递质,如γ-氨基丁酸(GABA),并调节大脑中的GABA受体,从而减轻小鼠的抑郁和焦虑样行为。除此之外,肠道微生物分泌的代谢物,如吲哚、SCFA、次生胆汁酸、生育酚、对氨基苯甲酸盐和酪胺等都能影响肠神经系统(ENS)产生和分泌5-羟色胺(5-HT),进而影响中枢。

然而,大脑神经元和肠道微生物之间是否有直接联系一直未有定论,本篇研究首次证明大脑的神经元可直接感知细菌,并调控生理过程。在本片中,肽聚糖(PG)是细菌细胞壁的主要成分,PG片段在细菌生长、复制或死亡时释放。本研究在小鼠大脑中发现了被称为胞壁肽(muropeptides)的PG片段,在果蝇中的研究证明了它们可影响神经元活动和可塑性能力。因为它们几乎存在于所有细菌中并且不断释放,所以胞壁肽可能作为重要的肠道信号。通过使用脑成像技术,作者观察到小鼠大脑不同区域(尤其是下丘脑)的神经元都表达Nod2受体(一种模式识别受体可特异性识别细菌细胞壁被称为多肽的片段),其可靶向识别细菌胞壁肽,进而抑制神经元活动,从而调节小鼠食欲和体温。