激活转录因子 4 (ATF4) 是代谢和氧化稳态以及细胞存活的关键介质。 ATF4 响应于各种微环境压力而升高，包括饥饿、内质网应激损伤和暴露于有毒因素。在这里，我们显示 ATF4 表达促进原发性脑肿瘤（WHO III 级和 IV 级胶质瘤）的恶性，并增加增殖和肿瘤血管生成。因此，ATF4 表达促进细胞迁移和不依赖锚定的细胞生长，而 siRNA 介导的 ATF4 敲低减弱了人类神经胶质瘤中恶性肿瘤的这些特征。进一步的实验表明，ATF4 依赖性肿瘤促进作用是通过转录靶向谷氨酸逆向转运蛋白 xCT/SCL7A11（也称为系统 Xc-）介导的。因此，由于 ATF4 激活，xCT 升高。进一步发现证据表明，ATF4 诱导的增殖可以通过药理学或遗传 xCT 抑制和铁死亡诱导剂（如索拉非尼、erastin 和 GPx4 抑制剂 RSL3）减弱。此外，培养的 xCT 表达促进了 ATF4 敲低细胞中的细胞存活和生长。此外，增加的 xCT 水平可改善索拉非尼和erastin 诱导的铁死亡。相反，ATF4 敲低使细胞对erastin、索拉非尼和RSL3 诱导的铁死亡敏感。进一步发现 ATF4 促进了肿瘤介导的神经元细胞死亡，这可以通过 xCT 抑制来缓解。此外，胶质瘤中 ATF4 表达升高促进肿瘤血管生成。值得注意的是，铁死亡诱导剂erastin和GPx4抑制剂RSL3可以减少ATF4诱导的血管生成。数据提供了 ATF4 促进增殖并诱导有毒微环境生态位的原理证明证据。此外，ATF4 增加肿瘤血管生成并以 xCT 依赖性方式塑造血管结构。因此，抑制 ATF4 是通过使肿瘤细胞对铁死亡敏感来减少肿瘤生长和脉管系统的有效靶标。