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2009年生理医学诺贝尔奖：将点燃一场科学风暴
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2009年生理医学诺贝尔奖：将点燃一场科学风暴
“中新网10月5日电北京时间10月5日下午17时30分，2009年度诺贝尔生理学或医学奖在瑞典卡罗林斯卡医学院揭晓，三位美国科学家伊丽莎白.布兰克波恩(Elizabeth H. Blackburn)、卡罗尔.格雷德(Carol W. Greider)以及杰克.绍斯塔克(Jack W. Szostak)共同获得该奖项。他们发现了由染色体根冠制造的端粒酶(telomerase)，这种染色体的自然脱落物【并非自然脱落，生化损伤脱落才是主要原因；脱落的是端粒的一小节，不是端粒酶；】将引发衰老和癌症。”
几十年后若回过头来再看今天的这条新闻，我们将会发现这几乎可以算作是非专业新闻工作者给老百姓发布的一个“国际愚人节玩笑”！换言之，这是一个非常幼稚的科学误导。将端粒和人体衰老简单地捏在一起是典型的单线思维的产物，“衰老和癌症”远不是“端粒和端粒酶”所决定得了的生物整体退行性改变。“衰老和癌症”远比小小的“端粒和端粒酶改变”要复杂得多得多！也要基本得多得多！
可以坦率地告诉大家：
衰老已经不再是个谜，能量代谢使然！不是端粒统管的事，端粒缩短只是能量代谢生化副反应的表现形式之一！
我们与成千上万的科学工作者已经在相关领域做了大量地深入细致地研究，并且已基本形成了共识。端粒和人体衰老到底有多大相关性，这里先给出一些相关资料和讨论，请大家自己评判。
至于今年的诺贝尔生理医学奖将会造成什么后果，是造成思想混乱，还是引发辩论风暴，我们持乐观态度：冬雪漫天飞舞，春天还会远吗？！
资料一：徐荣祥的300岁之说有根据吗？
6楼的先生，您好！
今天有点时间，就此机会对您的提问做点讨论，供参考：
其一，"人体的单个细胞可以存活300年" ,不等于人体可以活300年！打个比方：就如建大楼的砖块可以300年有用，但不等于大楼可以300年有用，大楼可以因为门窗水电管道的损坏失修而“死亡”，而砖块可以拆了再用。这个意思就是说细胞老化或再生与人体的存活是不能简单等同的。整体不是个体的简单叠加。西方生命科学研究正在这个“分析思维”的泥潭里越陷越深，不能自拔，所谓现代科学面临的“不识庐山真面目，只缘身在细胞中（分子中）”。现代生命科学的研究已经太精太细，太千丝万缕了！徐教授的研究贡献在人体整体，不在“细胞存活多久”的烂浆糊中。
其二，人体内有200多种功能不同的细胞，徐教授与美国和日本最新的所谓“细胞全能化”，“干细胞化”研究主要仅仅涉及了成纤维细胞（主要包括皮肤细胞，内皮外皮细胞）的分裂增殖或修复再生。人体内许多其它细胞在我们一生过程中都不分裂，例如神经细胞，心肌细胞（包括绝大部分肌肉细胞），脂肪细胞等。细胞不分裂，意味着端粒（所谓“染色体的帽子”）就不会越来越短，就没有所谓帽子少了三分之一就是寿命极限，再把另外三分之二用起来人就可以寿命延长三倍的，徐教授的所谓300岁之说。
其三，人体内除了有多种功能不同的细胞外，还有占蛋白质总量30%的细胞外组织，学术上叫“细胞间质”。我们现在能在老年人身体上看到的最明显的生理性衰老变化是细胞间质的老化，例如皮肤起皱，血管硬化，组织纤维化，眼球白内障等等。这些老化改变意味着：即使有一天我们的科学技术能够把所有的细胞都更换掉，也基本没有触及这些“细胞间质”的衰老性生化改变。徐荣祥教授的研究成果潜在的伟大之处在于他的烧伤膏在激发细胞修复更新的同时也排斥清除了旧的组织。然而这在皮肤表面可以做到，而对于深藏在体内的组织，例如遍布全身的衰老的血管，包括毛细血管等组织是不可思议的事。
至于您说的“你拿出徐教授不懂衰老的证据出来？不能胡讲的”，我可以告诉你一个数据：现已提出的衰老学说已有300种之多，其中有很高的科学价值的有近30种。徐教授用来解释衰老和抗衰老的学说，“端粒衰老学说”或又可追溯上去的“细胞分裂极限”衰老学说，恰是一个西方生命科学领域类似于“干燥法治疗烧伤”的理论，是一个非常糟糕的衰老学说！徐教授在烧伤治疗领域大刀阔斧，推陈出新，而在衰老研究领域恰恰上了人家的当。在300多种衰老学说中挑了一个行将被淘汰的衰老学说来作为他推断人类寿命的依据，你不觉得他是衰老研究领域的外行吗？
【此节转入】徐荣祥关于“人能活三百岁”的推论是建立在端粒衰老理论基础上的一个推断：所谓染色体‘帽子’越来越短，以至不能胜任细胞分裂增殖的重任。端粒衰老理论在衰老研究领域应该说是属于最糟糕的衰老理论之一！简言之：衰老是全身心的功能的退化和下降，而所谓端粒缩短只限制了细胞分裂次数，与机体功能的退化和下降基本无关！
当然，徐教授是研究烧伤的专家，不是专门研究衰老的学者，在衰老领域上当受骗也情有可原，但是拿“人能活300岁”来说事就不免有些商业操作的味道了。作为国内衰老研究的专业工作者，我觉得有责任从学术的角度来讲清道理。
话又说回来，最近以提出“细胞分裂极限”衰老学说而著称的Hayflick 教授对衰老机理终于说出了一句接近“真理”的话：“熵增决定衰老，基因决定寿命”。
最后，无论理论和实验上对于“人类的寿限”的研究结果如何，我在这里还是衷心地祝愿各位认识的和不认识的朋友们身心快乐，健康长寿！
印大中
资料二：
浪花飞溅 http://blog.sina.com.cn/renzyf 人在远方博客
正文 [转]端粒和端粒酶的研究及应用(2009-10-05 08:39:12)
最早观察染色体末端的科学家始于19世纪末期，Rabl[1]在1885年注意到染色体上所有的末端都处于细胞核的一侧。20世纪30年代，两个著名的遗传学家McClintock B [2]和Muller HJ [3]发现了染色体的末端可维持染色体的稳定性和完整性。Muller将它定义为“telomere”，这是由希腊词根“末端”（telos）及“部分”（meros）组成的。30多年前，Hayflick[4]首次提出将体外培养的正常人成纤维细胞的“有限复制力”作为细胞衰老的表征。在此过程中，细胞群中的大部分细胞经历了一定次数的分裂后便停止了，但它们并没有死亡，仍保持着代谢活性，只是在基因表达方式上有一定的改变。于是Hayflick猜测细胞内有一个限制细胞分裂次数的“钟”，后来通过细胞核移植实验发现，这种“钟”在细胞核的染色体末端——端粒。但端粒究竟是怎样的复杂结构呢？Blackburn和Gall[5] 于1978年首次阐明了四膜虫rDNA分子的末端结构，他们发现这种rDNA每条链的末端均含有大量的重复片段，并且这些大量重复的片段多是由富含G、C的脱氧核苷酸形成的简单序列串联而成。在1985年，CW?Greider和EH?Blackburn发现将一段单链的末端寡聚核苷酸加至四膜虫的提取物中后，端粒的长度延长了，这就说明了确实有这样的一种酶存在[6]，并将它命名为“端粒酶”（telomerase）。之后，耶鲁大学Morin于1989年在人宫颈癌细胞中也发现了人端粒酶[7] 。近年来，随着人体端粒酶的发现和端粒学说的提出，已经知道决定细胞衰老的“生物钟”就是染色体末端的端粒DNA，它可随着年龄的增长而缩短。
一、衰老机理及假说
许多人错误的认为，退休是一个人进入生理老年的开端。而老年则是衰老的标志，其实，这是不科学的。人体的所有器官和组织都由细胞组成，但组成器官和组织的细胞有两大类，即干细胞和非干细胞。人体衰老正是由细胞特别是干细胞衰老引起的。医学家认为，如果人类若能避免一些疾患和意外事故，人类寿命的上限应当是130岁。在人类基因组计划之前和进行之中，对长寿的分子生物学研究就有了许多显著的成果与发现。总的归纳起来便是：衰老是一种多基因的复合调控过程，表现为染色体端粒长度的改变、DNA损伤（包括单链和双链的断裂）、DNA的甲基化和细胞的氧化损害等。这些因素的综合作用，才造成了寿命的长短。......
人类的细胞并不能无限制地重复分裂，在分裂50～60次后便会停止。细胞不再继续分裂的机体组织，便呈现出衰老和机能低下的状态。随着细胞重复分裂使端粒缩短到一定的长度，从而使细胞停止了分裂。这就是“程序假说”。
细胞分裂的时候，DNA被复制，但是由于X射线、紫外线、活性氧、有害物质的损害，DNA会发生异常变化，于是DNA在复制过程中就会产生错误。随着错误的积累，生成了异常蛋白质，细胞机能变得低下，于是细胞便不能继续分裂，呈现出了衰老迹象。这就是所谓“错误积累假说”。
因此，人不像机器那样容易磨损和坏掉，而是能自我成长和修复，但这只能算是衰老的伴生现象。对衰老机理的研究就是为了有效地指导抗衰老的研究和实践工作。但是，人类衰老的原因是多方面的，衰老的机理也是极为复杂的
二、端粒和端粒酶
端粒是真核细胞内染色体末端的DNA重复片断，经常被比做鞋带两端防止磨损的塑料套，由富含G的核酸重复序列和许多蛋白质组成，包括Ku70、Ku80、依赖DNA的蛋白激酶和端粒重复序列结合因子2（TRF2）等。不同个体的端粒初始长度差异很大，在人中大约为15 kb，在大鼠中可长达150 kb，在小鼠中一般在5～80 kb之间变化，而在尖毛虫中却只有20 bp。在所有的有机体中，端粒DNA的长度总是随着外界环境而波动变化的。酵母的端粒DNA在200～400 bp间随遗传或营养状态的改变而改变，四膜虫和锥虫等有机体的端粒长度在对数期会持续增加。相反，在人体中，随着细胞的持续分裂，端粒会缓慢缩短。细胞培养研究表明，当端粒再也无法保护染色体免受伤害时，细胞就会停止分裂，或者变得不稳定。其功能是完成染色体末端的复制，防止染色体免遭融合、重组和降解。染色体复制的上述特点决定了细胞分裂的次数是有限的，端粒的长度决定了细胞的寿命，故而被称为“生命的时钟”。
端粒酶（或端粒体酶）是一种能延长端粒末端的核糖蛋白酶，主要成分是RNA和蛋白质，其含有引物特异识别位点，能以自身RNA为模板，合成端粒DNA并加到染色体末端，使端粒延长，从而延长细胞的寿命甚至使其永生化[8]。如果细胞被病毒感染，或者某些抑癌基因如p53、pRB等突变，细胞可越过M1期而继续分裂,端粒继续缩短，最终达到一个关键阈值，细胞进入第二致死期M2，这时染色体可能出现形态异常，某些细胞由于端粒太短而失去功能，从而导致细胞死亡。但极少数细胞能在此阶段进一步激活端粒酶，使端粒功能得以恢复，并维持染色体的稳定性，从而避免死亡。最近Shay et al[9]在Science上发表了一幅有趣的模式图，简要介绍了端粒、端粒酶介导细胞凋亡或永生化的过程。
大量的证据表明，端粒酶的激活或抑制会导致细胞永生化或进入分裂终止期。端粒酶在超过80%的永生细胞系及大多数肿瘤组织中呈激活状态。端粒酶的抑制会使胚胎干细胞、骨髓造血细胞的增生受到抑制,并使肿瘤细胞系增生减弱，以致于凋亡增加。有必要指出的是：端粒酶对细胞增生、衰老及凋亡的调节是通过不同的途径进行的。其中端粒延长依赖性机制作用缓慢，需要多代细胞端粒的进行性缩短积累到一定程度，才会诱发细胞静止信号的激活。最近有一种端粒延长非依赖性机制，其作用较快，可能涉及到端粒三级结构的改变，蛋白相互作用的改变,转位的改变等[10]。
三、端粒及端粒酶与衰老的关系
关于端粒丢失同衰老的关系理论是由Olovnikov博士于1973年首次提出的[11]。他认为，端粒的丢失很可能是因为某种与端粒相关的基因发生了致死性的缺失。目前认为，人类细胞内端粒酶活性的缺失将导致端粒缩短，每次丢失50～200个碱基，这种缩短使得端粒最终不能被细胞识别。端粒一旦短于“关键长度”，就很有可能导致染色体双链的断裂，并激活细胞自身的检验系统，从而使细胞进入M1期死亡状态。随着端粒的进一步丢失，将会发生染色体重排和非整倍体染色体的形成等错误，这将导致进一步的危机产生，即M2期死亡状态。当几千个碱基的端粒DNA丢失后，细胞就停止分裂而引起衰老。端粒及端粒酶涉及衰老最有力的证据是Bodnar[12]等证实的。如果细胞试图要维持其正常分裂，那么就必须阻止端粒的进一步丢失，并且激活端粒酶。Cooke[13]等认为，由于人体细胞中的端粒酶未被活化，从而导致了端粒DNA缩短。因此，只有那些重新获得端粒酶活性的细胞才能继续生存下去，对于那些无法激活端粒酶的细胞将只能面临趋向衰老的结果。研究人员最近还发现，患有一种可加速衰老的遗传病人具有异常短的端粒，这进一步表明端粒在衰老过程中所起的重要作用。在人类细胞中，研究者还发现，端粒缩短的速率与细胞抗氧化损伤的能力相关。更容易遭受氧化损害的细胞，其端粒缩短更快，然而那些更能抵抗这种损伤的细胞，端粒缩短得较慢。如果能减免细胞损伤或激活端粒酶，即可控制人类的衰老进程。
有人曾经对人淋巴细胞的衰老性变化与其端粒长度以及端粒酶活性的关系在各种体内体外环境及处理因素下做了观测，发现端粒酶活性和端粒长度的调节有可能是淋巴细胞增殖的控制因素，这已在人体淋巴细胞的发育、分化、激活和衰老过程中被验证。曾发现外周血CD+4T细胞的端粒长度在体内随着衰老以及从静息细胞到记忆细胞的分化过程而缩短，在体外则随着细胞的分裂而缩短，这些结果提示端粒长度与淋巴细胞增殖过程以及记忆性增殖潜力相关。
端粒酶的表达已知能够抑制衰老，而Weinberg and colleagues[14]认为端粒酶的作用主要在于延长了端粒悬垂的长度。细胞的复制期限被认为由最终导致衰老的两个机制决定，一个是累积的DNA损伤，另外一个是端粒的进行性缩短。Weinberg and colleagues研究了一个端粒的特殊悬垂结构在衰老过程中的作用，悬垂结构只在富含C的末端之外还有一个由几百个核苷酸组成的富含G的结构。据称Shay实验小组[15]的研究策略是通过抑制端粒酶活性，从而迫使永生化细胞转变为正常细胞，进入正常的衰老和死亡模式。
在衰老异常发展中有一种早衰人群，即从20岁开始皮肤和毛发等便迅速衰老，其原因仍在于制造端粒酶的遗传基因。细胞在分裂的时候，DNA双螺旋结构以其一根长链为“模子”进行DNA复制。在DNA修复损伤的时候，“拆解”DNA的双螺旋结构是必要的，制造端粒酶的遗传基因在解开DNA螺旋结构上起作用。像制造端粒酶并从事DNA复制和修改错误的一类遗传基因，若与延长细胞寿命的端粒酶良好结合，我们也许能期待向“长生不老”的目标进一步接。
四、展望和未来
总之，人类体细胞在复制衰老过程中产生的端粒丢失现象已在体外得到了证实，而且体内的端粒丢失可作为判断供体年龄的依据。我们只要设法使已衰老的人体内各种干细胞的端粒长度恢复到年轻时的水平，老人就会返老还童和长生不老。但在人类端粒及端粒酶的基础研究中，还存在着许多难点，如：人端粒末端的精细结构，端粒的非端粒酶延伸机制；人端粒酶的具体结构及其基因所在的位置；端粒酶的激活机制及其活性调节等，均有待于回答。尽管如此，我们似乎仍看到了前景的美好。毕竟人们已找到了同衰老有着紧密相关性的因素——端粒和端粒酶。人们对于端粒抑制剂的研究已经蓬勃的展开了。故进一步研究端粒酶的活性调节机制，对于开发新型延缓衰老的端粒酶抑制剂无疑具有重要意义。Colorado大学的两位研究人员Thomas Cech 和Robert Weinbrg[16]博士已独立地克隆出一种控制人类细胞端粒酶活性的基因。应用这种基因，很有可能得到一种新的蛋白质——端粒酶的控制剂。
关于衰老机理和抗衰老的研究领域现在仍然是非常活跃的，并将受到越来越足够的重视，因为它对于延缓衰老，实验老年医学研究的目的即防止人类早衰，保持人体健康长寿是极为重要的。但是，就目前人类在这方面的研究来看还很薄弱。在今后一个时期内，有关衰老与抗衰老的研究重点还应放在以最新生物学技术研究有关长寿与衰老基因的克隆、结构分析以及对这些基因的调控机制；机体衰老过程中自由基、突变以及其它有害刺激因素启动细胞衰老凋亡的分子机制和这些过程被调控的分子机理；利用衰老基因与长寿基因的研究成果进行的基因治疗方面研究等。
参考文献（略） 作者：蔡军黄雪梅（浙江省湖州师范学院生命学科学院 313000）
http://blog.sina.com.cn/s/blog_5f409b580100gipu.html
https://m.sciencenet.cn/blog-38405-260016.html
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