编者按：2022年6月24-26日，由中华医学会、中华医学会肝病学分会主办的《第五次全国肝病相关感染学术会议》以线下线上相结合的形式顺利召开。会议邀请到国内外知名专家就国内外肝病相关感染疾病临床诊疗及研究热点问题进行了专题学术报告。期间，国家临床重点专科、广州市第一人民医院消化内科主任周永健教授就肠道微生态与肝病临床研究的相关进展做了精彩的专题报告。本刊特邀请周教授针对该讲题进行撰文，以飨读者。
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肠道微生态系统是由肠道菌群及其生活的肠道环境共同构成，肠道菌群是其核心部分，肠黏膜结构正常及肠屏障功能稳定是肠道微生态系统正常运行的最重要因素。肠道菌群被誉为人类“隐形的器官”，在许多疾病的发生、发展中起着重要作用。自1998年Marshallpo提出“肠-肝轴”的概念[1]以来，随着高通量测序技术的发展，宏基因组学和代谢组学的进步，愈来愈多的研究提示肠道菌群失调在肝脂肪变、肝细胞损伤和纤维结缔组织重塑等肝病进程中有重要作用[2]，以肠道菌群为靶点的诊断和治疗手段也被逐步认可。
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已经成为全球最主要的肝脏疾病和重要的公共卫生问题之一[3]。NAFLD的病因和发病机理还有争议，最新研究认为肠道菌群紊乱及其导致的肠源性代谢产物是导致肝脏持续性炎性损伤是 NAFLD 发生发展的关键环节。肝脏和肠道在结构和功能上存在密切联系，肠道微生物及其代谢产物通过肝-肠轴，在肝脏损伤、慢性纤维化和炎症发生发展中发挥重要作用[4]。
笔者团队的研究结果提示，NAFLD 的发生与肠道菌群失调存在相关性：一方面，在NAFLD小鼠肠道中包括普氏菌属（Prevotella）、乳酸菌（Lactobacillus）、罗斯氏菌（Roseburia）、粪球菌属（Coprococcus）等菌群的分布显示出明显的差异；另一方面，肠道菌群失调的 NAFLD 小鼠肝脂肪变性和纤维化明显加重，而给予益生菌治疗的肠道菌群失调小鼠则病情有所减轻[5]，但肠道菌群失衡通过何种机制影响机体代谢，进而促进 NAFLD 发生与进展有待进一步明确。
笔者团队后续研究表明，缺陷FoxO1的巨噬细胞倾向于M2型极化的状态，巨噬细胞M1型极化在NAFLD发生和发展过程中起到关键的作用，据此推测干预巨噬细胞中FoxOs可以起到治疗NAFLD的作用。另外，肝脏中的巨噬细胞异质性很强，FoxOs对不同亚群巨噬细胞可能具有不同的调控机制。通过设计靶向不同亚群巨噬细胞的纳米颗粒，实现FoxOs治疗的精准调控，从而达到治疗NAFLD的目的（数据待发表）。
既往研究显示，与健康人群相比，HBV相关肝硬化患者的肠道菌群中，Proteobacteria数量升高10倍，Bacteroidetes量减少13倍[6]。肠道菌群及其相关产物作为外界刺激因子可以被机体的免疫系统识别引起一系列免疫反应。目前研究比较充分的是脂多糖-Toll样受体4（TLR4）通路。脂多糖是革兰阴性细菌细胞壁的主要成分，可以激活TLR4，引起相关促炎反应，并能够促进肝细胞的分化，抑制细胞凋亡，促进肝癌的进展[7]。与健康对照者相比，AIH患者肠道菌群多样性下降、整体菌群组成发生改变，特征为专性厌氧菌减少、潜在致病菌如韦永氏球菌（Veillonella）富集[8]。
调节肠道微生态的临床策略有很多，包括抗生素、益生菌、益生元、合生元和粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）。FMT是近年来发展起来的一种新型的通过调整肠道微生态治疗多种疾病的方法，将健康供体的微生物区系/微生物组，甚至人类的细胞，移植到患者肠道内，重建肠道微生态，治疗肠内外疾病。FMT对NAFLD的治疗作用已在多项动物和临床研究中得到阳性评价。笔者前期的开放标签前后对照临床研究提示，11例接受经结肠TET途径进行多次新鲜粪菌 FMT 的 NAFLD 患者，包括转氨酶、HOMA-IR（稳态模型胰岛素抵抗指数）、血清LDL- C 和甘油三酯、肝瞬时弹性成像脂肪衰减指数等指标均明显好转（数据待发表）。
除此之外，Stadlbauer等报道了一项采用Lactobacillus casei治疗酒精性肝硬化患者的研究，结果显示Lactobacillus casei可调节TLR4的表达及IL-10的分泌，进而修复酒精性肝硬化患者嗜中性粒细胞的吞噬能力[9]。关于病毒性肝炎的临床试验表明，在相当一部分持续HBeAg阳性的患者中，粪菌移植可诱导清除HBeAg[10]。采用粪菌胶囊的形式给药，能显著改善肝性脑病患者的认知能力并上调Bifidobacteriaceae、Ruminococcaceae丰度以及下调Streptococcaceae、Veillonellaceae丰度[11]。
随着人们肠-肝轴的认识加深，肠道微生态在肝脏疾病的作用越来越受到重视，肠道菌群为核心的治疗手段也不断被重新认识。但肠道微生态在肝脏疾病中的研究尚且存在如下局限：（1）肠道菌群紊乱是肝脏系统疾病重要病因之一，目前的研究多集中在相关性的探索，菌群相关的致病机制仍需深入研究；（2）特征菌群作为肝脏疾病生物标志物的报道日益增多，但肠道菌群特征具有较明显的地域差异，尚需更多大样本、大范围、多中心的研究支持；（3）以菌群为核心的治疗手段，尤其是粪菌移植的应用，前期研究多建立在动物模型上，动物与人类的肠道菌群存在种属差异，类似的肝病动物模型是否能很好替代人类疾病需要深思，尤其啮齿类动物的模型存在的嗜食粪便的行为，更会对菌群研究产生干扰；（4）以菌群为核心的治疗手段涉及微生物制剂，不同的制备流程、微生物来源，对疾病的干预效果都有影响，甚至产生不良反应，制定规范、科学的行业标准是菌群为核心治疗肝病的重要保障。
综上所述，肠道微生态与肝脏疾病紧密相关，在该领域仍迫切需要大规模、高质量、多中心的研究，且需仔细评估肠道菌群作为肝脏疾病诊疗手段的有效性和安全性，为肝脏疾病防治提供科学、可靠的依据。
参考文献：
[1] MARSHALL J C. The gut as a potential trigger of exercise-induced inflammatory responses[J]. Canadian journal of physiology and pharmacology, 1998,76（5）: 479-484.
[2] PHILIPS C A, AUGUSTINE P, YEROL P K, et al. Modulating the Intestinal Microbiota: Therapeutic Opportunities in Liver Disease[J]. Journal of clinical and translational hepatology, 2020,8（1）: 13-87.
[3] Younossi ZM. Non-alcoholic fatty liver disease - A global public health perspective. Journal ofhepatology 2019, 70（3）: 531-544.
[4] Hui-Ting Chen, Hong-Li Huang, Yong-Qiang Li, Hao-Ming Xu, Yong-Jian Zhou. Therapeutic advances in non-alcoholic fatty liver disease: Amicrobiota-centered view. World J Gastroenterol. 2020 Apr 28;26（16）:1901-1911.
[5] Zhou Y, Zheng T, Chen H, Li Y, Huang H, Chen W, Du Y, He J, Li Y, Cao J, Nie Y, Zhou Y. Microbial Intervention as a Novel Target in Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Progression. Cellular physiology and biochemistry : international journal of experimental cellular physiology, biochemistry, and pharmacology 2018, 51（5）: 2123-2135.
[6] WEI X, YAN X, ZOU D, et al. Abnormal fecal microbiota community and functions in patients with hepatitis B liver cirrhosis as revealed by a metagenomic approach[J]. BMC gastroenterology, 2013,13（1）: 175.
[7] Dapito DH, Mencin A, Gwak GY, et al. Promotion of hepatocellular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4. Cancer Cell, 2012, 21（4）: 504-516.
[8] Wei Y, Li Y, Yan L, et al. Alterations of gut microbiome in autoimmune hepatitis. Gut. 2020;69（3）:569-577.
[9] STADLBAUER V, MOOKERJEE R P, HODGES S, et al. Effect of probiotic treatment on deranged neutrophil function and cytokine responses in patients with compensated alcoholic cirrhosis[J]. Journal of Hepatology, 2008,48（6）: 945-951.
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[11] BAJAJ J S, SALZMAN N H, ACHARYA C, et al. Fecal Microbial Transplant Capsules Are Safe in Hepatic Encephalopathy: A Phase 1, Randomized, Placebo‐Controlled Trial[J]. Hepatology （Baltimore, Md.）, 2019,70（5）: 1690-1703.
专家简介
周永健
教授，医学博士，主任医师，博士研究生导师，国家临床重点专科、广州市第一人民医院消化内科主任，广州市高层次卫生人才。现兼任中华医学会肝病分会委员、国家消化道早癌防治中心成员单位首席专家、中国医师协会介入消化内镜分会委员、广东省医学会肝病学分会主任委员、广东省医学会免疫性肝病学组组长、炎症性肠病诊疗区域中心（IBDQCC）主任、广东省医师协会肝病分会及内镜分会副主委、广州市医师协会内镜分会主任委员等。
近5年来获得国家自然科学基金面上项目2项、广东省自然科学基金2项、广州市科技计划项目1项、广州市高新技术项目1项，共获科研经费资助600万。近5年以第一作者或通讯作者发表的SCI文章30篇，影响因子达104。
专家简介
陈慧婷
国家临床重点专科、广州市第一人民医院消化内科主任医师，硕士研究生导师。先兼任广东省医学会肝病分会委员兼秘书、广东省医师协会肝病专科医师分会常委、广州市医师协会消化内镜医师分会副主任委员等。近3年来获广东省医学科研基金1项、广州市科技计划项目1项、广州市高新技术项目1项，近5年以第一作者或通讯作者发表的SCI文章5篇。
