神经系统和免疫系统相互作用，是神经免疫学的研究领域，最近关于大脑对免疫功能的调节，周围神经对免疫功能的作用，研究越来越多，也越来越深入，有一种形成重大突破，并能引起理想治疗方法的趋势。

免疫哨兵的外周神经调节：Tuning sentinel immune cells | Science

有效的宿主防御依赖于启动情景依赖性免疫反应的能力。树突状细胞 （DC） 感知病原体和组织损伤，随后迁移到淋巴结，将抗原呈递给幼稚 T 细胞。通过细胞因子的产生，DC进一步指导其他免疫细胞需要哪种类型的免疫反应（1）。例如，皮肤中的DC衍生白细胞介素-23（IL-23）促进对白色念珠菌和金黄色葡萄球菌感染的有效防御，但它也驱动牛皮癣样皮肤炎症（2，3）。伤害感受器是支配屏障器官并检测有害刺激的体感神经元，包括机械损伤、反应性化学物质、炎症介质和病原体 （4）。伤害感受器将有害刺激作为疼痛或瘙痒的感觉传递给大脑，并释放神经肽，从而影响免疫细胞（4）。在本期《科学》第1315页，Hanč等人（5）报告了伤害感受器可以调节皮肤DC的多种机制的鉴定。

同一研究小组先前已经表明，伤害感受器增强咪喹莫特诱导的小鼠皮肤炎症中23型和1型常规DC（cDC2和cDC1）的炎性细胞因子IL-2的产生（3）。cDC1是CD8 T细胞的有效激活剂，并促进T辅助1（T+H1）分化，例如通过生产IL-12。cDC2s有效促进TH2 和 TH17细胞分化，后者部分通过IL-23的产生（1）。Hanč等人现在表明，伤害感受器促进小鼠Fms相关酪氨酸激酶3配体（FLT3L）诱导的骨髓DC中特异性炎症细胞因子的产生。 伤害感受器促进IL-12p40（IL-12和IL-23的常见亚基）和IL-6的产生，但不是肿瘤坏死因子（TNF），这表明伤害感受器可能调节特定的DC功能。伤害感受器增加了DCs对各种致病性刺激的细胞因子产生，这表明伤害感受器介导的DC调节可能广泛适用于炎症。

伤害感受器增强DC介导的细胞因子产生，独立于伤害感受器分泌的神经肽降钙素基因相关肽（CGRP）。Hanč等人表明，伤害感受器和DC在体外和体内进行紧密的物理相互作用。在用辣椒素刺激伤害感受器时，辣椒素是驱动疼痛感的瞬时受体电位V成员亚家族1（TRPV1）离子通道的激动剂，它们分泌了吸引DC的趋化因子C-C基序配体2（CCL2），而DC又与显示膜去极化和钙内流的发射轴突段相互作用。总体而言，伤害感受器通过电介导的膜去极化和钙以接触依赖性方式内流来调节DC中的细胞因子产生（见图）。

伤害感受器在有或没有咪喹莫特刺激的情况下诱导共培养的cDC1和cDC2的基因表达变化，无论伤害感受器是否被激活。这些影响可归因于CGRP。cDC1和cDC2显示参与DC功能的基因程序（如迁移和抗原呈递）的上调，表明伤害感受器可能增强DC哨兵功能。促炎细胞因子IL-1β被合成为前蛋白（pro-IL-1β）。炎症小体活化后，pro-IL-1β被蛋白水解处理并立即释放。伤害感受器来源的CGRP增加了DC中IL-1β原的表达，尽管它不影响IL-12p40或IL-6的分泌。因此，在没有致病刺激的情况下，CGRP使DC处于增强哨兵功能的状态，使它们能够更快地发挥其功能。

Hanč等人证明，电活动有助于咪喹莫特诱导的小鼠皮肤炎症中伤害感受器和DC的体内串扰。用麻醉剂利多卡因和QX-314进行局部治疗，可抑制伤害感受器的电活动，减轻炎症并降低皮肤IL-12p40和IL-1β水平。在没有咪喹莫特诱导的 pro-IL-1β 但不产生 IL-12p40 的情况下，用辣椒素局部治疗，这表明伤害感受器信号传导不足以驱动未刺激 DC 中 IL-12p40 的表达。 伤害感受器中 CCL2 的缺失改善了咪喹莫特诱导的皮肤炎症和 IL-12p40 水平。这种效应与皮肤中较少的DC相关，表明伤害感受器衍生的CCL2可能促进DC在皮肤中的保留。

将半抗原（非免疫原性小分子）应用于皮肤会导致延迟型超敏反应 （DTH），因为 DC 吸收半抗原修饰的自身抗原，随后迁移到引流淋巴结中的 T 细胞并激活 T细胞。通过局部半抗原与麻醉剂联合应用于腹部皮肤或在伤害感受器中缺乏CCL2的小鼠中致敏，可减少耳内相同半抗原再次激发时的耳朵肿胀。因此，伤害感受器影响DC在淋巴结中引发T细胞的能力，但这是否是参与抗原呈递的基因的转录调节的结果，还是CCL2介导的DC迁移到淋巴结的调节结果，并延长DC必须获得抗原的时间仍有待显示。

还需要做更多的工作来确定cDC1和cDC2是否同样受到伤害感受器的调节，因为这些细胞类型表现出不同的免疫功能（1）。伤害感受器衍生的物质P在皮肤过敏模型中促进CD301b皮肤DC的迁移（6），但在Hanč等人的研究中对基因表达几乎没有影响。这可能是因为Hanč等人在共培养实验中使用了FLT3L诱导的骨髓DC，这些DNA不会反映体内DC。这就提出了伤害感受器是否在体内转录调节DC的问题。伤害感受器衍生的CGRP在白色念珠菌感染期间促进了CD23b真皮DCs的IL-301产生（2），但在Hanč等人的研究中没有表明伤害感受器介导的DC调节可能依赖于上下文，并受所遇到的有害刺激或病原体类型的影响。

伤害感受器衍生的CGRP可以在DC遇到病原体之前引起增强的哨点状态的观察结果很有趣，并且有必要确定伤害感受器衍生的信号是否影响DC在稳态或仅在炎症或致病性损伤的情况下的发育和稳态。在炎症中，伤害感受器衍生的CCL2可以通过从循环中招募DC祖细胞来帮助补充DC（7）。感觉神经元支配各种组织，包括淋巴器官，这表明DC的神经元调节可能是位点特异性的。DC衍生的炎性细胞因子可以激活伤害感受器以促进瘙痒（8）。因此，直流电伤害感受器串扰可以在慢性疼痛的情况下放大不必要的感觉或炎症反应。因此，Hanč等人的研究为研究炎症中的神经免疫相互作用开辟了新的途径。

参考文献

1. M. Cabeza-Cabrerizo, A. Cardoso, C. M. Minutti, M. Pereira da Costa, C. Reis e Sousa, Annu. Rev. Immunol. 39, 131 (2021).

2. S. W. Kashem et al., Immunity 43, 515 (2015).

3. L. Riol-Blanco et al., Nature 510, 157 (2014).

4. P. Baral, S. Udit, I. M. Chiu, Nat. Rev. Immunol. 19, 433 (2019).

5. P. Hanč et al., Science 379, eabm5658 (2023).

science.abm5658.pdf

6. C. Perner et al., Immunity 53, 1063 (2020).

7. M. Cabeza-Cabrerizo et al., Sci. Immunol. 6, eabi9331 (2021).

8. J. Xu et al., Immunity 53, 371 (2020).