ischemia reperfusion 2011 nmq.2507.pdf

机体组织器官正常代谢、功能的维持，有赖于良好的血液循环。各种原因造成的局部组织器官的缺血，常常使组织细胞发生缺血性损伤。

缺血再灌注损伤是指机体或器官血流中断或下降一段时间后恢复血流供应对机体或器官造成的损伤。当血液供应停止或下降时，由于组织的营养和氧气供应无法满足需要，导致组织缺氧。奇怪的是，当血流恢复后，随着营养和氧气供应的改善，反而导致更加严重的组织损伤和炎症反应。这种因血流恢复供应引起的组织损伤被称为再灌注损伤。缺血再灌注损伤在临床上普遍存在，例如各种重要器官心、脑、肝脏等的局部缺血再灌注损伤、创伤或血液系统异常导致的多器官再灌注损伤，以及因心脏功能障碍导致的全身组织缺血再灌注损伤。即使是局部器官的缺血再灌注损伤，严重到一定程度也可以通过炎症反应等途径引起其他器官甚至全身多器官损伤。例如小肠缺血再灌注损伤可以导致肺损伤，甚至全身炎症反应综合征。尽管缺血再灌注损伤存在类似的病理特征，但不同器官，不同程度，不同状况的缺血再灌注损伤仍存在非常大的差异。不仅全身性缺血再灌注与局部组织缺血再灌注存在不同特点，而且同一类器官，温缺血再灌注于冷缺血再灌注损伤（移植供体器官的体外保护过程）的病理生理过程明显不同。

随着研究的深入，目前人们发现缺血再关注损伤涉及的病理过程非常复杂。例如在缺血阶段的组织缺氧可以导致血管内皮细胞的功能障碍¹。主要的因为缺氧导致腺甘酸环化酶（AC）功能失活，细胞内cAMP含量下降，从而导致内皮细胞功能下降，血管通透性增加。缺血再灌注损伤可以造成细胞凋亡、自噬和坏死等细胞死亡方式²。缺血过程中，由于氧气浓度下降，导致细胞内需要氧气为底物的脯氨酸羟化酶活性下降，而脯氨酸羟化酶可分别控制低氧和炎症反应调节的关键转录因子低氧诱导因子和NFkB³。缺血再灌注损伤也可能是组织存在无恢复血流现象。所谓无复流现象(no-reflow phenomenon) ，是指局部血管严重痉挛、阻塞时，相应组织器官缺血(一般缺血40—60分钟)，此时如使血管再通，重新恢复血流，但缺血区并不能得到充分的血液灌注，此现象称其为无复流。无复流现象常见于心肌，但也可见于脑、肾、骨骼肌等处。无复流造成的组织损伤实际上是缺血在时间上的延续和程度上的叠加。

自身免疫反应是再灌注损伤的一个重要特征。

包括自然抗体对新抗原的识别和固有免疫的激活。尽管缺血再灌注引起的炎症反应属于无菌性炎症，但获得性和固有免疫系统都可以被激活，例如模式识别受体激活和炎症细胞的侵润⁴。关于固有免疫与缺血再关注损伤的关系，研究比较深入的是TLR4。TLR4最主要的配体是细菌的LPS，身体内也存在内源性配体，例如细胞核成分HMGB1、ATP、腺苷和纤维蛋白元源b肽（15-42）等，这些物质又被称为损伤相关分子模式 （damage-associated molecular patterns，DAMPs）^{5, 6}。

缺血再灌注损伤后细胞死亡。

细胞死亡类型包括坏死、凋亡和自噬，其中坏死会引起炎症反应，而自噬可能是一种适应性反应。凋亡过去认为不会引起炎症，现在的观点已经有改变。关于细胞死亡类型，许多人认为既然凋亡和自噬是一种保护性主动性死亡，应该是好的死亡方式。因此最好是好死。但常言说好死不如赖活。确实任何死亡都是死亡，都有不好的一面。因为正常组织没有那么多好的死亡方式，因此阻断好的死亡方式仍有治疗价值。涉及细胞死亡的分子包括ATP、血小板反应素1、血小板生长因子（阻断）、NFkB。关于NFkB，有明显的双面性，一方面该系统能促进炎症，另一方面有阻断细胞凋亡的作用。因此阻断该系统可能存在不利的后果。最近关于HIF促进自噬的研究成为一个热点。

微血管功能障碍。

这方面的问题包括血管通透性增加、内皮细胞炎症反应、血管扩张和收缩平衡紊乱、凝血和补体系统激活等。

缺血耐受。

这个方面包括缺血预适应、后适应和远适应。这个方面已经有一些进行临床试验，证明对心脏缺血有一定的治疗价值。药物预适应最近的一个热点是用PHD抑制剂，能促进HIF的稳定性，增加组织对低氧的耐受能力。由于这些药物的安全性比较好，可能有一定前景。

治疗性气体分子。特别是氢气的研究，最近在这一领域成为一个热点，有很强的应用前景。关于一氧化碳、一氧化氮和硫化氢的研究也取得许多进展。

腺苷类分子包括ATP和腺苷的研究是这一领域的热点。最近关于miRNA与缺血再灌注损伤的关系是一个新的热点。有前景的分子包括miR-92a的血管再生调节作用和miR-24的缺血保护作用等。当然阻断这类分子也有研究价值，例如阻断miR-122可以保护肝脏损伤。

1.        Ogawa S, Gerlach H, Esposito C, Pasagian-Macaulay A, Brett J, Stern D. Hypoxia modulates the barrier and coagulant function of cultured bovine endothelium. Increased monolayer permeability and induction of procoagulant properties. The Journal of clinical investigation. 1990;85:1090-1098

2.        Hotchkiss RS, Strasser A, McDunn JE, Swanson PE. Cell death. The New England journal of medicine. 2009;361:1570-1583

3.        Eltzschig HK, Carmeliet P. Hypoxia and inflammation. The New England journal of medicine. 2011;364:656-665

4.        Carroll MC, Holers VM. Innate autoimmunity. Advances in immunology. 2005;86:137-157

5.        Powers KA, Szaszi K, Khadaroo RG, Tawadros PS, Marshall JC, Kapus A, Rotstein OD. Oxidative stress generated by hemorrhagic shock recruits toll-like receptor 4 to the plasma membrane in macrophages. The Journal of experimental medicine. 2006;203:1951-1961

6.        Kruger B, Krick S, Dhillon N, Lerner SM, Ames S, Bromberg JS, Lin M, Walsh L, Vella J, Fischereder M, Kramer BK, Colvin RB, Heeger PS, Murphy BT, Schroppel B. Donor toll-like receptor 4 contributes to ischemia and reperfusion injury following human kidney transplantation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009;106:3390-3395

Nat Med. 2011 Nov 7;17(11):1391-401. doi: 10.1038/nm.2507.

Eltzschig HK, Eckle T.

Department of Anesthesiology, Mucosal Inflammation Program, University of Colorado, Aurora, Colorado, USA.

Ischemia and reperfusion-elicited tissue injury contributes to morbidity and mortality in a wide range of pathologies, including myocardial infarction, ischemic stroke, acute kidney injury, trauma, circulatory arrest, sickle cell disease and sleep apnea. Ischemia-reperfusion injury is also a major challenge during organ transplantation and cardiothoracic, vascular and general surgery. An imbalance in metabolic supply and demand within the ischemic organ results in profound tissue hypoxia and microvascular dysfunction. Subsequent reperfusion further enhances the activation of innate and adaptive immune responses and cell death programs. Recent advances in understanding the molecular and immunological consequences of ischemia and reperfusion may lead to innovative therapeutic strategies for treating patients with ischemia and reperfusion-associated tissue inflammation and organ dysfunction.