购买研发阶段潜力品种，是许多药企的惯用招数，这不仅依靠财力，更依赖眼光。2014年4月，Celgene与爱尔兰Nogra制药公司签署高达26亿美元的协议，支付7.1亿美金预付款后，将处于II期临床的克罗恩病口服反义核酸药物Mongersen收入囊中。业界认为，Celgene是一次豪赌，要么豪赢，要么惨败。Celgene当然不是啥官，因为Mongersen在II期临床中疗效惊人，该公司认为这将为克罗恩病的临床治疗的革命。

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Mongersen是一种可口服合成反义寡核苷酸药物，目标分子是Smad7信使RNA，Mongersen与Smad7 mRNA结合后，能阻断其翻译过程，降低细胞内Smad7蛋白水平。克罗恩病患者肠道细胞内Smad7蛋白水平异常增高，干扰了TGF-β1抗炎信号通路，导致炎症。Mongersen设计独特，能专门在为小肠远端和邻近结肠末端起效，降低该区域肠道细胞Smad7蛋白水平。

克罗恩病是一种消化道，尤其是大肠和小肠的慢性炎症，科学家已经尝试过多种药物，例如通过抑制免疫功能减少炎症反应，但效果都不理想，而且往往有明显副作用。10年前，罗马第二大学胃肠学家Giovanni Monteleone提出一种治疗克罗恩病的新方案。当时已经发现，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的炎症肠道细胞内一种蛋白SMAD7表达过量，SMAD7能抑制TGF-β的活性，TGF-β能调节免疫细胞功能，保持肠道等屏障的维持。Monteleone小组提出假说，认为如果阻断SMAD7基因表达，就可以纠正因为SMAD7过量导致的TGF-β抑制，或者能继续保持TGF-β的功能，控制肠道炎症的发生。他们解决的方案是将合成SMAD7的mRNA用反义核苷酸进行封闭阻断，抑制SMAD7的基因翻译过程，减少SMAD7的产生。

反义核苷酸技术早就已经出现，但开发为临床药物少有成功。反义核苷酸的方案听上去是很好的理论，但是也有存在副作用和脱靶的可能。2013年美国FDA批准一种高胆固醇血症的遗传病的反义核苷酸药物。2006年，Monteleone小组研究发现，反义核苷酸能将抑制SMAD7的表达，似乎能阻断（不是缓解）动物结肠炎的发生。现在Monteleone再次证明，SMAD7阻断药物mongersen对人体依然有效。

Mongersen可用于中重度克罗恩病治疗。在2014年完成的一项II期研究中，对166例克罗恩病患者的研究已经完成，效果十分理想，导致Celgene迫不及待地启动了III期临床研究计划。最近这II期临床研究结果刚刚在线发表在《新英格兰医学杂志》上，报道了III期临床研究结果。

II期临床研究主要任务是研究药物的安全性和初步判断治疗疾病的效果，显然这一研究完成了研究目标。研究发现2种剂量Mongersen治疗后患者均获得临床缓解（与安慰剂对比），每天40 mg和160 mg治疗后，缓解率分别为55.0%和65.1%，安慰剂组临床缓解率只有9.5%，p＜0.0001差异显著，10mg/天剂量组12.2%与安慰剂组差异不显著。3种剂量临床反应率和安慰剂组相比都有显著差异。不良事件和严重不良事件发生率各组均无统计差异。

III期临床研究的目的是用大规模RCT研究，在进一步确认安全性的同时，重点确定药物的治疗效果。因为Mongersen在II期临床研究中已经提前实现了该研究目标，如果不发生意外，III期临床研究的结果应该比较让人满意。

在进行随访的小组患者中，高剂量组缓解维持明显超过安慰剂对照组，9个患者6名患者疗效可长期维持，而安慰剂对照组9名患者中只有1名。对克罗恩病病理机制的流行看法认为是，抗肠道细菌的免疫反应过度导致肠道组织损伤。但是新的研究提示，细胞耐受正常炎症反应的能力缺陷是重要原因。所谓“打铁还需自身硬”！肠道炎症是因为自身抗炎能力不足的内因，菌群等环境因素只是外因。

阿拉巴马大学胃肠内分泌学家和黏膜免疫学家Charles Elson认为这个药物看起来非常不错，但他提出，20年年就有了反义核苷酸治疗方法，最终结果往往发现问题比答案更多。

重要的是，患者的感觉与肠道的病理学改变不一定完全匹配，例如溃疡是否已经愈合，一个非常奇怪的现象是血液中C反应蛋白的变化，C反应蛋白是炎症反应的理想标志，不会受主观因素的影响。Monteleone也同意用患者的症状不足以完全说明问题，他希望能采集患者组织学标本，以获得更加可靠的评估效果。

有个疑问，反义核苷酸如何能保证通过胃肠道的消化破坏，又如何有效进入肠道黏膜细胞内发挥调节作用，这似乎不符合一般的逻辑。中国曾经有学者证明人的血液中存在食物内的miRNA，看来是有可能的。另外，从这个研究也可以推论，动物和植物食物内的核酸对人体产生影响确实是有可能的了。如果这种药物的作用确实不错，对肺纤维化甚至于皮肤疤痕疙瘩也应该可以通过气管给药产生理想效果。初步检索没有看到这一研究方法，但从机制上应该存在非常类似情况。另外如果建立一种能合成这种反义核苷酸的细菌或病毒，是否可以一次性解决这类疾病。或许自然状态下就存在这种病毒和细菌，是它们一直保护着我们的健康，维持各种屏障的结构，只是我们没有发现。