BNT162b2疫苗对5-11岁儿童的免疫效果

摘要

背景

自2021年11月初首次被发现以来，严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(（SARS-CoV-2）的B.1.1.529 (omicron)变异体迅速传播，并取代B.1.617.2 (delta)变异体成为许多国家的主导变异体。缺乏针对omicron变异体的疫苗在儿童中的真实有效性的数据。

方法

在2022年1月21日至2022年4月8日进行的一项研究中，当omicron变种迅速传播时，我们分析了新加坡5至11岁儿童的数据。我们评估了所有报告的新型冠状病毒感染(经聚合酶链反应[PCR]检测、快速抗原检测或两者证实)、经PCR检测证实的新型冠状病毒感染以及2019年冠状病毒病(Covid-19)相关住院的未接种、部分接种(第一剂疫苗后≥1天，第二剂疫苗后最多6天)和完全接种儿童(第二剂疫苗后≥7天)的发病率。泊松回归用于从结果的发生率比率评估疫苗的有效性。

结果

共有255，936名儿童被纳入分析。在未接种疫苗的儿童中，所有报告的新型冠状病毒感染、PCR证实的新型冠状病毒感染和新冠肺炎相关住院的粗发病率分别为每100万人-日3303.5、473.8和30.0。在部分接种疫苗的儿童中，针对所有新型冠状病毒感染的疫苗有效性为13.6% (95%可信区间[CI]，11.7至15.5)，针对PCR证实的新型冠状病毒感染的疫苗有效性为24.3% (95% CI，19.5至28.9)，针对新冠肺炎相关住院的疫苗有效性为42.3% (95% CI，24.9至55.7)；在完全接种疫苗的儿童中，疫苗有效率分别为36.8% (95% CI，35.3至38.2)，65.3% (95% CI，62.0至68.3)和82.7% (95% CI，74.8至88.2)。

结论

在奥密克戎变异占主导地位的时期，BNT162b2疫苗接种降低了5-11岁儿童新型冠状病毒感染和新冠肺炎相关住院的风险。

2021年11月在南非检测到严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(（SARS-CoV-2）的B.1.1.529 (omicron)变种后，它在许多国家迅速传播，儿童住院发病率比其他变种高得多。然而，疫苗在降低儿童omicron感染和冠状病毒疾病2019(Covid-19)相关住院发生率方面的现实有效性尚不确定。我们现在报告了BNT162b2信使RNA (mRNA)疫苗(辉瑞BioNTech)在新加坡omicron变异体激增期间对5至11岁儿童新冠肺炎的有效性。

本地传播在2022年1月中旬后急剧增加，每日峰值病例数超过B.1.617.2 (delta)波期间报告的病例数。学校开放，强制要求使用口罩，但12岁以下的儿童不受限制未完全接种疫苗的成人进入选定场所的措施的约束。在新加坡，于2021年12月27日开始对5至11岁的儿童接种两剂10 μg剂量的BNT162b2，间隔至少21天，首先从较大的儿童(9至11岁)开始，然后在2周后对5至8岁的儿童进行接种。在新加坡，疫苗接种是自愿的，需要父母同意。

在这项全国性队列研究中，我们根据疫苗接种情况，分析了255，936名5至11岁儿童中新型冠状病毒感染和住院的发生率，并评估了针对omicron变异体的BNT162b2疫苗部分和完全接种的有效性。鉴于新冠肺炎疫情对儿童教育、社会和心理健康的影响，了解疫苗对儿童新型冠状病毒感染和严重疾病的有效性非常重要以及该人群中omicron变异体的高感染率。

方法

研究设计

我们的分析基于向新加坡卫生部报告并由其维护的官方数据。5本研究的数据收集和分析是根据《传染病法案》进行的，以支持政策决策和评估，并免于伦理审查。研究者设计了这项研究。第一位和最后一位作者写了稿件初稿，数据由第三位和最后一位作者分析。作者保证数据的准确性和完整性，他们集体决定提交手稿出版。

图1.研究人群。

我们分析的匿名数据是在2022年4月13日提取的，研究期为2022年1月21日至4月8日。在此期间，奥密克戎变异体占新加坡新型冠状病毒感染测序病例的99%以上。根据卫生部用于发出疫苗接种邀请和监测疫苗接种率的行政记录，在研究期间，269，330名新加坡公民和永久居民的年龄在5至11岁之间。在研究开始前感染新型冠状病毒病毒的儿童和在国外感染新型冠状病毒病毒后返回新加坡的儿童被排除在研究之外。接受除BNT162b2以外的疫苗、成人剂量的BNT162b2或超过两剂疫苗的儿童，以及在新加坡儿童开始接种新冠肺炎疫苗之前已经接种的儿童也被排除在研究之外。总共有255，936名儿童符合分析的入选标准(图1)。

该研究提取的数据包括疫苗接种日期(第一剂和第二剂)、年龄、性别、种族(华人、马来人、印度人或其他人)以及作为社会经济地位代表的住房类型(例如，有一至五个房间的公共住房、私人住房或其他住房)。结果包括所有新型冠状病毒阳性儿童或其父母或监护人在检测结果呈阳性后得到通知的日期，无论是否使用聚合酶链反应(PCR)检测或快速抗原检测，以及新冠肺炎患儿的住院情况。根据新加坡法律，所有临床或实验室诊断的新型冠状病毒病毒感染都必须报告给卫生部。

新加坡儿童中的新冠肺炎病例是通过对在初级或三级医疗机构出现急性呼吸道疾病的有症状儿童进行检测，以及对被卫生部确认为新冠肺炎患者密切接触者的无症状儿童进行检测来确定的。根据疾病管理方案，有症状的儿童和与感染者密切接触的儿童接受快速抗原检测。有症状或体征(例如，气短、胸痛或心悸、嗜睡、持续发热或呼吸道症状≥5天)的儿童和有并存症状的患者接受额外的PCR检测。

我们分析了所有报告的新型冠状病毒感染(PCR、快速抗原检测或两者均阳性)和PCR证实的感染的发生率，作为疾病严重程度增加的代表。为了检验疫苗对更严重疾病的作用，我们分析了新冠肺炎住院的发生率。在奥密克戎爆发期间，入院是基于临床不适儿童中有症状的新型冠状病毒感染的临床指征，包括但不限于儿童严重肺炎和多系统炎症综合征(MIS-C)。需要住院治疗的严重疾病的发病时间被定义为确诊感染的日期。由于新型冠状病毒感染和住院之间的时间间隔，以及排除在研究期间出现感染但在研究期间后住院的患者的潜在风险，我们将住院分析限制在2022年4月1日之前(包括4月1日)(即研究期结束前7天)收到确诊感染通知的患者。

我们根据每个儿童的疫苗接种状态和接种日期，计算了未接种、部分接种和接种疫苗组的人-时间风险贡献。儿童在接受第一剂疫苗后的第一天至接受第二剂疫苗后的第6天被视为部分接种，在接受第二剂疫苗后的第7天或更长时间被视为完全接种。我们选择了7天或更长的时间间隔，以使免疫后抗体水平有足够的时间增加，并便于与先前报道的疫苗效力研究结果进行比较。 

统计分析

使用以前公布的方法，我们将疫苗有效性计算为1减去发病率比率。使用泊松回归估计不同组之间结果的发生率比率，包括性别、种族、年龄(年)和住房类型作为协变量。日历日期虚拟变量也包括在内，以调整研究期间感染的变化力量。选择未接种组作为参照组，并报道了疫苗有效性的点估计以及这些估计的95%置信区间。

为了评估偏差和我们回归模型的稳健性，我们进行了几次敏感性分析。首先，在二次分析中，我们根据疫苗接种后的天数对队列进行了分层。根据自接种疫苗以来的时间，评估了部分和完全接种疫苗组的感染率和住院率。第二，我们根据年龄组和时间段进行分析。接下来，我们在将地理区域作为一个额外的协变量后评估了疫苗的有效性。最后，我们使用匹配来分析数据，匹配是一种替代的统计方法，类似于Dagan等人采用的方法。(请参见中的方法部分补充附录，可在NEJM.org获得本文全文)。通过比较估计发病率和经验发病率来评估模型拟合的充分性。95%置信区间的宽度未针对多重性进行调整，并且不应用于推断统计显著性。使用Stata软件第17版(StataCorp)进行数据分析。

结果

儿童的疫苗接种情况

到研究结束时，67.7%的5至11岁儿童完全接种疫苗，12.0%部分接种疫苗，20.3%未接种疫苗(图1)。男孩和女孩的疫苗接种率相似，但华裔、马来裔和印度裔儿童的疫苗接种率高于其他族裔。较大年龄组儿童的全面疫苗接种率高于较小年龄组的儿童。在所有房屋类型中，居住在三到五个房间的公共住房单元的儿童接种率最高，而居住在私人住房的儿童接种率较低(表1)。在完全接种疫苗的儿童中，第一剂和第二剂疫苗的中位间隔为24天(四分位距，21-28天)。

表1.根据疫苗接种情况，儿童的社会人口特征。*

新型冠状病毒感染和住院

在1790万人/天的风险中，有53，429例感染，其中5342例(10.0%)是PCR确认的感染(表2)。在1640万人/天的住院结果风险中，有288人住院。在住院的儿童中，只有五人接受了补充氧气，其中四人被送入重症监护室。这五名儿童中，一名未接种疫苗，两名部分接种疫苗，两名完全接种疫苗。在研究期间，未观察到可归因于新冠肺炎的死亡(根据向卫生部报告的死亡原因确定)。

在未接种疫苗组的儿童中，所有报告感染、PCR确认感染和住院的发生率分别为每100万人-日3303.5、473.8和30.0(表2)。部分接种组的相应比率为每100万人-天2997.3、391.2和19.1，完全接种组为每100万人-天2770.3、111.8和6.6。

表2.BNT162b2疫苗对新型冠状病毒感染和住院的有效性。*

疫苗效力

对包括研究期间日历日期在内的协变量进行调整后(考虑到社区传播率随时间的变化)，与未接种疫苗的儿童相比，部分接种疫苗的儿童对所有报告感染、PCR确认感染和住院的疫苗有效性分别为13.6% (95% CI，11.7至15.5)、24.3% (95% CI，19.5至28.9)和42.3% (95% CI，24.9至55.7)。在完全接种疫苗的儿童中，我们估计疫苗对所有报告感染的有效性为36.8% (95% CI，35.3-38.2)，对PCR证实感染的有效性为65.3% (95% CI，62.0-68.3)，对住院治疗的有效性为82.7% (95% CI，74.8-88.2)。

在我们的二次分析中，与未接种组相比，完全接种组针对所有确诊感染的疫苗有效性在第二剂疫苗后7至14天为48.8% (95% CI，46.9至50.8)，在第二剂疫苗后15至29天为37.6% (95% CI，35.7至39.3)，在第二剂疫苗后30至59天为28.5% (95% CI，26.3至30.7)补充附录)。不同年龄组(表S2)和不同时间段(表S3)的疫苗有效性相似。此外，在考虑地理区域(表S4)和通过匹配(表S5)后获得的结果与初步分析中的结果相似。在研究期间，未接种疫苗、部分接种疫苗和完全接种疫苗的儿童中所有确诊感染的估计发病率与经验发病率相似(图S1至S3)。六名儿童在研究期间患有MIS-C，其中四名未接种疫苗，一名部分接种疫苗，一名完全接种疫苗。

讨论

我们对两剂BNT162b2疫苗在奥密克戎浪潮期间对5-11岁儿童的所有新型冠状病毒感染的有效性的估计为36.8% (95% CI，35.3-38.2)，对PCR证实的新型冠状病毒感染的有效性的估计为65.3% (95% CI，62.0-68.3)，低于以前在其他变异占主导地位时进行的研究。据报道，2021年6月在美国、西班牙、芬兰和波兰进行的2-3期临床试验涉及2268名儿童，疫苗有效率为90.7% (95% CI，67.7至98.3)，当时delta变异占主导地位。7更高数量的突破性感染可能是由于omicron变异体比delta变异体更大的免疫逃逸。在我们的研究中，针对PCR证实的感染的疫苗效力高于针对所有感染的疫苗效力(通过PCR、快速抗原检测或两者证实)。鉴于研究期间新加坡的国家检测方案，这些发现表明疫苗对更高水平的疾病严重性具有更高的有效性，因此新加坡对PCR证实感染的疫苗有效性估计可能高于其他国家报告的结果。

尽管如此，在5-11岁儿童中接种疫苗后短期内对住院的疫苗有效性高达82.7% (95% CI，74.8-88.2)，与在omicron占优势期间接受三剂mRNA疫苗的成人相似。在一项涉及美国5至11岁儿童的病例对照研究中，两剂BNT162b2疫苗对因omicron变异体导致的新冠肺炎住院的有效性估计为68% (95% CI，42至82)。

我们的发现表明了疫苗对感染和严重疾病的保护作用。我们发现，接种两剂BNT162b2全疫苗(82.7%)比接种一剂部分疫苗(42.3%)对住院的疫苗效力更高。

这项研究的优势在于使用了向卫生部报告的疫苗接种和确诊新型冠状病毒感染和疾病严重程度的综合国家数据集。这项研究的结果可能为决策者权衡儿童接种疫苗的益处和潜在风险提供见解。在新加坡，截至2022年2月28日，向健康科学管理局报告了22例5至11岁儿童接种疫苗后的严重不良事件(占所有给药剂量的0.005%)。除了儿童感染新型冠状病毒病毒的短期和长期健康风险(包括MIS-C和“长Covid”)，儿童中的高感染率可能导致向老年人传播并且可能增加在omicron流行期间压倒现有卫生保健能力的风险。这些风险似乎可以通过给儿童接种疫苗来减轻。

我们的研究有一定的局限性。可能存在潜在的混杂因素，因为父母决定给孩子接种疫苗时潜在的不可观察的特征、接种疫苗的时间以及寻求医疗保健的行为。不愿承担风险的人比其他人更不愿意接种疫苗24在感染率较高时，可能更有可能减少社会交往，父母可能会在接种疫苗后允许他们的孩子在社会环境中更自由地与他人交往；这两个因素都可能导致低估疫苗带来的真正风险降低。尽管随着时间的推移，在接种两剂BNT162b2疫苗后，针对确诊感染的疫苗效力下降，但这一发现可能会因早期和晚期疫苗使用者之间感染风险的不可测量差异而受到混淆。

尽管本研究中大多数完全接种疫苗的儿童在第一剂疫苗后3周接种了第二剂疫苗(中位数，24天；四分位数间距，21至28)，一些人后来接受了第二剂(图S4)。延长给药间隔与成人中和抗体水平增加有关。25然而，由于随访期较短，我们无法评估给药间隔对疫苗有效性的影响。

先前的研究表明，患有并存疾病的儿童出现严重新冠肺炎和住进重症监护室的风险更高，但是我们无法对此进行评估，因为国家新冠肺炎疫苗接种登记处没有相关数据。然而，在这个年龄组中，使儿童易患严重新冠肺炎的并存疾病的患病率可能较低。一项观察性研究显示，在新加坡因新冠肺炎住院的130名儿童中，有13.1%同时患有其他疾病。特殊教育学校的残疾儿童接种疫苗，身体状况稳定的儿童不禁忌接种疫苗。

虽然在许多国家，年轻人和老年人的疫苗接种覆盖率很高，但儿童的疫苗接种率往往落后。据报道，新冠肺炎儿童疫苗接种的犹豫程度高于成人疫苗接种。据报道，omicron变体导致不太严重的疾病，但是绝对数字和评级由于传染性增加，未接种疫苗儿童的住院率可能仍然很高。我们的结果表明，在奥密克戎大流行期间，疫苗可能在减少感染和住院方面发挥重要作用。

我们观察到，在omicron变异体占优势的时期，BNT162b2疫苗接种降低了5-11岁儿童新型冠状病毒感染和新冠肺炎相关住院的风险。

参考：Tan SHX, Cook AR, Heng D, Ong B, Lye DC, Tan KB. Effectiveness of BNT162b2 Vaccine against Omicron in Children 5 to 11 Years of Age. N Engl J Med. 2022 Aug 11;387(6):525-532. doi: 10.1056/NEJMoa2203209. Epub 2022 Jul 20. PMID: 35857701; PMCID: PMC9342421.