我国甾体激素药业转型期的结构调整路在何方？

                         杨顺楷       四川   成都

1.背景

•近年来我国甾体类激素药物产业发展，在以生物转化技术提供核心中间体（4AD，ADD，9a-OH-AD）等，导致改变薯蓣皂素、双烯在甾体类激素传统生产工艺和市场的地位。并引发了环保、上、下游产业的多米诺骨牌现象。针对 我国甾体激素药业转型期的结构调整，探讨•产业链与市场、应用紧密相联系的产业发展问题，是十分必要而及时的。重点围绕核心中间体的现阶段和未来产业化进程，两类工艺的相互关系，未来可能发生变化的产品，市场和产业链关系，技术创新中可能存在的风险，以及发展同国际上有影响性公司的互惠贸易关系等方面均具有重要意义。

2.产业现状

2006年，全球甾体激素药物销售额达400亿美元，约占全世界医药品总额的10%；2009年，我国甾体激素原料药及中间体出口总量743.25吨，金额3.7亿美元；2013年出口量提升到1000吨，金额近8亿美元。可以说过去20年来，依托我国的薯蓣皂素资源，作为全球甾体激素低端产品供应链角色，为全球甾体激素产业发展作出了重大贡献。

欧美开发植物甾醇发酵转化产品4AD/ADD ,2011年全球市场售出金额达10亿美元（不含我国）。当下全球甾体激素药物依赖半合成工艺生产，市场总份额折合以薯蓣皂素计共6000t/a，构成如下：薯蓣皂素50%，4AD20%，豆甾醇10%，蕃麻皂素10%，以及其它半合成原料10%。较长时期以来，全国利用薯蓣皂素传统化学-生物工艺生产双烯物等中间体，以及四大基础糖皮质激素，即可的松-强的松，氢化可的松-波尼松龙大部出口换汇。应该说已经具有一定中国甾体激素工业的特色。化学合成技术与国际水平相差无几，但是甾体转化微生物工程难尽人意，一直弱势。近年开始出口一定数量地塞米松，倍他米松，甲基波尼松龙等中高档糖皮质激素原料药，致使美国辉瑞公司直接从我国进口部分原料药，停止了在本土的原料药生产线。

3.多元化发展之路

有鉴于此，我国甾体激素产业半合成原料应该趋向多元化发展。薯蓣皂素-双烯物应该理性化组织生产，即黄姜种植规模控制在每年可产出2000吨薯蓣皂素水平（20000公顷），确保沿海技术基础好的老企业继续保持利用薯蓣皂素-双烯物途径生产中高档糖皮质激素产品，例如地塞米松，倍他米松，甲基泼尼松龙等，继续占领国内外市场，发挥优势，取得话语权。

我国待规模开发的现有植物甾体资源，包括剑麻皂素500吨；蕃麻皂素100吨级（滇川高原地域潜在优质资源：（1）金沙江干热河谷蕃麻皂素资源的开发研究.天然产物研究与开发，2007,19:696-；（2）我国利用蕃麻皂素合成生产地塞米松的现状及需研究的重点.云南林业科技，2003,1:66-））；蕃麻皂素制地塞米松国际水平15.3%，国内薯蓣皂素途径水平10%；蕃麻皂素制倍他米松国际水平11.2%，国内薯蓣皂素途径水平6.5%。这些就是立足本土甾体植物资源开发前期研究阶段成果，表明我国成为了世界上可利用3种半合成原料，即薯蓣皂素，蕃麻皂素及剑麻皂素开发生产甾体激素药物的国家。据称，我国独特开发利用的 剑麻皂素是很有创新价值的半合成原料，且资源丰富。  

近年来，我国企业投资植物甾醇发酵工程项目制造4AD产能达千吨级。看来替代薯蓣皂素延伸产业链已势在必行。代表性企业有 保定北瑞生物，山东菏泽润鑫（赛托）公司，浙江钱江生化等已经工业规模生产4AD，ADD，并且已经开始研发9a-OH-AD（生产含鹵糖皮质激素最佳中间体），延伸产业链，重点应放在四大基础糖皮质激素及其中间体产品生产及出口换汇。

企业研发新产品作为技术储备，这些都是无可厚非的。但是，更应该注意到，目前我国的4AD发酵生产原料植物甾醇及发酵菌种-工艺技术都是依靠进口及引进，因此带来了该项目开发的风险度增加。2013年度植物甾醇进口价位在22-26美元/kg,一旦原料成本上升，很易造成亏损；加之该甾体发酵工程属于原核微生物放线菌类的分枝杆菌细菌发酵，其工艺过程鲁棒性较差，不如酵母及真菌发酵过程具有很强的鲁棒性，故带来的甾体生物工程风险是不言而喻的，尤其是新进入这一行业的企业在缺乏微生物生物学专业人才时更应该小心介入这一行业。此外，研发由４ＡＤ化学合成途径中在Ｃ－１７酮基接双羟丙酮侧链的技术也是具有一定挑战性的工作，目前可供选择的有氰醇化法或炔化法，因为这是开发糖皮质激素的关键技术。

4.行业特点及科学发展问题

立足于天然甾体生物资源建立起来的甾体激素产业，其半合成工艺技术集成度高，整合了多步的化学合成和关键的生物转化手段。经过半个多世纪的发展，甾体激素药物成为了仅次于抗生素的第二大类药物板块，并且呈现与时俱进的发展态势。

然而，长期以来我国的甾体激素生产都是依赖单一的半合成原料——薯蓣皂素。这就给合成不同类型的甾体激素药物造成产品生产的技术-经济性问题。业内人士一直认为，经由薯蓣皂素化学法生产到重要中间体双烯物（C-21甾体），用于制造糖皮质激素（可的松/泼尼松，氢化可的松/泼尼松龙）具有最佳的技术-经济性，且占有该类药物较多份额（70%）。前些年国内企业利用薯蓣皂素-双烯物，再借助化学法制成4AD（C-19甾体）大量出口换汇，这在资源利用上是很不经济的行为。难怪欧美公司80年代以来已经工业规模开发成功植物甾醇发酵生产4AD，愿意用2kg4AD换取我国的1kg双烯物。这也就是为什么自90年代以来我国成为了全球甾体激素及其中间体低端供应链的主要角色，造成的严重后果就是促使我国的野生薯蓣植物资源很快耗尽；与此同时，市场经济的无序性又导致全国盲目发展薯蓣种植业，超量种植黄姜导致薯蓣皂素价位跌至低谷（14万元/t)； 特别是双烯物加工过程中的“铬污染”环境保护问题至今也未能解决好。

2011年以来，薯蓣皂素产品市场出现短缺现象。于是薯蓣皂素-双烯物价位纷纷上扬，到2013年底薯蓣皂素价位达100万元/t；双烯物1300-1400元/kg。于是导致国内多家企业投资上植物甾醇项目生产4AD，的确已经有数家企业工业规模开发生产4AD，并延伸产业链，开发生产螺内酯出口换汇，占领国际市场；经由4AD也成功开发生产17a-OH孕酮，它是避孕药的重要中间体，也经由它合成RSA，再经霉菌氧化引入C-11beta-OH生产重要基础糖皮质激素氢化可的松/波尼松龙。其它技术开发途径，如经由4AD化学合成去氢表雄酮（DHEA），由此化合物作为底物借助霉菌氧化，引入7a，15a-二羟基化生成的甾体产物，作为合成第四代避孕药-曲螺酮的中间体，以及其它的性激素和蛋白同化激素（甲基睾酮，美雄酮）等，都可能由4AD出发制备。这些都能实现对半合成传统原料薯蓣皂素途径的有效替代。

到2014年秋薯蓣皂素价位下降到了80多万元/t。这表明国内生产的4AD已经开始替代部分薯蓣皂素-双烯物用于甾体激素及其中间体合成的原料。据估测，如果按照双烯物1000元/kg计，4AD替代等同的500-600吨/a由薯蓣皂素产出的双烯物，则我国的4AD产业有1.0-2.0亿美元的商业价值。究竟我国现在每年实际产出的4AD有多少？这仍然是一个不确定性的问题，因为受制于植物甾醇原料大部分靠进口，再加上我国的甾体发酵微生物工程本来就是弱项，能否如所预期还很难说。比较靠谱的发展模式还是立足本土甾体生物资源的深度开发，真正实现我国甾体产业半合成原料的多元化。