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肠癌早筛 科学技术驱动健康筛查

已有 1453 次阅读 2022-7-9 11:33 |个人分类:科研笔记|系统分类:观点评述

   一、癌症早筛是否是门好生意

陆奇说:“这些年我做生意、做投资最大的感触之一就是——市场是推不起来的。任何市场都是势能带来的,你能做的只有判断实际,顺势而为。比如苹果不是第一个做手机的、也不是第一个做手表的,但是一旦苹果进场,往往证明行业风口来了。”

在整个以基因为技术基础的赛道,无论是科技服务、产前诊断、遗传病检测还是肿瘤伴随诊断,各个赛道目前看来都存在着明显的营收天花板,在企业第一增长曲线逐渐放缓的情况下,如何找到并顺利开启第二增长曲线则成了战略中的核心,而癌症早筛这个千亿乃至万亿的市场带来了巨大想象空间,成为当下最重要的风口。雷军风口论:风来了,猪都能飞起来。因此这个赛道不断涌进新的玩家和新的资本。马云补刀:风停了,没翅膀的猪都摔死了。

从商业模式来看,癌症早筛是一个好的商业模式吗?一个好的商业模式至少要包含以下几点:1.自己的商业模式有没有带来创新,甚至颠覆式的变革,有没提升效率,从而创造出更大生产力。2.用户会不会因为自己的商业模式提高产品体验。3.有没有给社会创造巨大的价值。从以上几点以及当下传统癌症筛查面临的技术困境、政策困境、体验困境等来看,新兴的癌症早筛都是一个充满想象的商业模式。归根结底,好的商业模式并不只是短时期内可以赚得大钱,即便从赚钱的角度考虑,它也至少包含四个层面的内容:产品模式、用户模式、推广模式和盈利模式。核心是产品,本质是通过产品为用户创造价值。

                                                 二、癌症早筛的意义

PPT早筛公司都会推演一个卫生经济学的费效比,结论数据很震撼,但终究不是来自真实世界的数据,挤掉水分后从真实世界得到的数据最有说服力。

2015年,聊城二院成立了早期肺癌筛查治疗中心,截止2019年,为27145位高危人群进行肺癌早筛,阳性311例,病理确诊肺癌287例。其中237例早期肺癌患者,手术费用3~5万元 。6例晚期肺癌患者,在1~2年内花费20~30万元治疗费用后去世。从卫生经济学角度简单计算,27145人,采用低剂量螺旋CT进行肺癌早筛,每人216元,筛查费用约600万,237位患者平均5万元医疗费用,约1200万。如果这些患者未进行肺癌早期筛查,直接发展到晚期,按每人25万元医疗费用,医疗花费约6000万。二者相比,这项肺癌早筛为医保基金结余了4000万。按照中国每年肺癌发病人数,通过实施肺癌早筛,早发现,早诊断,早治疗,单肺癌筛查一项,就可以为医保基金节约百亿量级。

以上是群体层面获益,对于个人而言,早期检测出癌症信号,个体获益依然巨大。以肠癌为例,很多肠癌患者由于肿瘤离肛门很近,单独切除肿瘤已经不能根治,必须连肛门一起切掉。术后失去了肛门,需要在腹部造瘘,解决大便问题,即“人造口”,通常称为“掉粪袋”。据统计,中国目前有100万人失去了肛门,而且这个数字还在以每年10万例速度增长。

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                                               人造口手术示意图

做造口后,我们身体不能随意控制排泄物,任何场合都需要携带造口袋,每次排便都需要换粪袋。当使用造口袋过程中出现漏水、漏气甚至漏粪便时,心理压力可想而知,这是困扰患者非常大的一个的问题。而且造口袋也是一笔不小的费用,它的价格不等,一般一个造口袋100元钱左右,几天换一次,一个月也是一笔不小的开支。

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                                              护士为患者更换造口袋

刚刚因肠癌去世的阿健(默哀悼念三分钟),仅仅一年的时间因为肠癌,由一个三十岁左右的帅小伙,被折磨的枯瘦如柴如同六七十岁的老人,其背后还有年迈的父母和一对年幼的女儿。发现一例早癌,拯救一个生命,幸福一个家庭。不仅仅是一句口号,而是现实生活的真实映射。

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                                     三、肠癌早筛公司产品及其技术

每家公司肠癌早筛产品好与坏并不是以王婆卖瓜自卖自夸为主,也不是与某个巨头体检合作或哪些大三甲医院建立合作来证明。一定是自己公司员工愿不愿意用自家的产品,愿不愿意给周边的亲戚朋友强烈推荐使用为唯一标准。

                                         国内各家肠癌早筛公司产品一览

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各家公司虽然检测基因相同,但检测位点和数目并不相同。 基于血液样本肠癌早筛产品以Septin9基因甲基化为主,基于粪便肠癌早筛公司则以SDC2、BMP3和NDRG4基因甲基化为主。不完全统计,目前布局肠癌早筛的公司已超20余家,但在标志物层面,基本属于拿来主义,极少见到原创成果出现。且在标志物层面没有标准和统一,各家灵敏度和性能相差不大,技术层面竞争并不能带来绝对优势。

虽然Septin9肠癌早筛产品最新拿到美国FDA和NMPA注册证,但在理论层面,Septin9存在着一些缺陷,在部分癌症,如胃癌,食管癌、肝癌等其他消化系统肿瘤中也会发生甲基化异常现象,并非只在肠癌中发生,存在着溯源问题。同时,由于在肠癌早期病变中,发生癌变的细胞很难进入血液当中,因此在ctDNA富集捕获和检出上存在着极高的技术要求,灵敏度和特异性相对较低。

国家药品监督管理局对最近获批Septin9适用范围/预期用途给出如下:用于体外定性检测人血浆中Septin9基因甲基化DNA。适用人群仅限于临床医师建议做肠镜检测,因病人依从性差或其他医学原因无法做肠镜检测的患者,用于结直肠肿瘤的临床辅助诊断。检测结果仅供参考,检测结果阳性不作为大肠癌确诊的证据,检测结果阴性也不能排除大肠癌的可能。该检测不能作为肿瘤早期诊断或确诊的依据,不宜用于普通人群的肿瘤筛查。

美国预防服务工作组在大肠癌筛查指南中不推荐Septin9作为筛查方式。

基于粪便甲基化肠癌早筛从目前的趋势上来看会逐渐成为主流方式,无论从产品的准确性、便捷性还是使用的可及性等,粪便肠癌早筛产品都优于血液肠癌早筛产品。现有粪便肠癌早筛产品存在着两个“marker”流派,一个是以SDC2基因为主,一个是以“BMP3和NDRG4”基因为主。有的还辅以KARS、APC等突变,外加FIT。从入院等场景终端操作来看,甲基化+突变+蛋白多维组合,优势不如单基因甲基化,实验操作者总是想着越简单越好。从自动化流程而言,单基因甲基化实现起来更加容易,成本控制更有优势。至于产品性能,美国精密科学Cologuard2.0版本,去掉KARS突变和FIT,灵敏度依然保持在92%,假阳性减少30%,成本同步降低5-10%。

                                     四、肠癌早筛鼻祖带来启示

美国肠癌早筛鼻祖精密科学从1995年成立至今,商业层面取得了巨大成功,截止到2021年第二季度,精密科学市值已高达183亿美金(约1170亿人民币)。2014年其肠癌早筛产品Cologuagd获得美国FDA早筛注册证,这是全球第一款真正意义上肠癌早筛产品。随后纳入NCCN等各种肠癌筛查指南,并被CMS纳入医保范围,与辉瑞等渠道的合作,使得精密科学肠癌早筛产品从2015年的10万例迅速增加到2019年170万例,销售额从0.39亿增长至8.1亿美金。股价由此创出了10年40倍的神话。精密科学商业化成功的核心驱动因素大致有以下几点:

第一产品价格可及性。美国肠镜的平均客单价约在3000美金,Cologuagd获批上市后的价格约600美金。5倍的价格差异,在价格层面形成了DNA层面粗筛和影像层面肠镜的精筛,对于Cologuagd检出阳性用户,进一步提升了肠镜阳性检出率,二者产生了良好互补效应。

第二产品优异检测性能。美国传统的肠癌检测手段除肠镜外,最多的是粪便潜血(FIT),但其敏感度只有73.8%,而Cologuagd敏感度高达92.3%。接近20%的差异,足以证明Cologuagd的优异性,在价格相差不大情况下,完美取代FIT。

第三肠癌筛查指南的推荐。Cologuagd在2014年获得FDA审批后,凭借产品优异性能和操作便捷性,迅速被美国癌症协会纳入《结直肠癌筛查指南》,在2016年又进入NCCN、美国预防服务工作组等肠癌筛查指南中。权威指南推荐背书,为其可靠性奠定了信任基础。

第四支付方式。Cologuagd获得审批后,得到了美国医疗保险和医疗补助服务中心全国覆盖的准入,在联邦医疗保险的支付下,93%的检测用户无需自费买单,极大解决了支付环节。

一个产品从研发到市场导入,尤其是医疗产品,并不是一件容易的事情,但这也意味着会诞生非常伟大的公司,如果轻飘飘的就实现了,也不可能有牛的公司。精密科学前期道路也是异常曲折,最终突破了一个又一个障碍,取得了商业层面巨大的成功。中国整体的医疗环境和支付方式等与美国完全不同,精密科学的神话之路能够带来启示,但却无法在中国模仿复制。这跟消费级基因检测一样,23andme、Ancestry等公司在美国发展的很好,在中国则水土不服。

五、肠癌早筛需要突破困境

永远不要因为觉得某些因素无法实现就全盘否定了一个机会,这往往会带来意向不到的巨大损失。在癌症早筛商业化这条路径上,国内尚未有公司取得巨大成功,成功登陆资本市场只是另外一个开始,稀缺概念只能支撑一时,长久走牛需要稳健业绩增长。对于每一个肠癌终端推广人员,相信绝大多数人的共识都是商业化推广真的太难了,存在着很多困境。眼下的困境可分为相对困境和绝对困境,相对困境解决起来一定会有办法,但绝对困境则需要一段时间。

第一、民众肿瘤筛查意识的提升。这是一件极其重要的事情,虽然每个人周边都会或多或少的有一些癌症患者,但并没有多少人会定期规划对癌症进行筛查。归根结底是认为自身不会患癌,自身患癌的风险,如何去管控这个风险。比如保险,其核心作用是管理我们身边存在的风险。因此在保险公司代理人培训上,各家公司都会有风险课程的培训,告诉我们买保险最本质的原因。

两千多年前,《黄帝内经》中提出“上医治未病,中医治欲病,下医治已病”。但讳疾忌医也同时存在,春秋时期桓侯曰:"“医之好治不病以为功”。如何打破二者之间的矛盾,将预防意识提高,需要国家层面和商业层面共同的科普驱动,才能提高民众的筛查意识,从而提高产品的市场渗透率。信息传播媒介的多样化和及时性,在宣传层面已经做的相当出色。在检测机构上,公立肿瘤医院也设立了很多肿瘤筛查中心。

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第二、单次筛查产品价格。既然是筛查,就注定了价格一定要便宜可及。目前各家肠癌早筛产品在消费者终端上单次价格在1800-2000元这个区间,各家并没有在价格层面进行厮杀,即便有,都是小范围内的促销。然而这个单次价格对于绝大多数收入群体都是一个不小的负担,一个普通家庭,即便只给双方父母做筛查,每年的费用接近8000元,而这只是肠癌一项的筛查价格,加上其他一些筛查,费用则在万元级别以上,这个负担相对还是比较重。即便3年做一次,也是一笔不小的支出。

李兆申院士在2019年世界物联网大会智慧健康发展峰会上曾说:做一次肠镜管你五年、十年没问题,你不会得结肠癌。这个费用的支出是1000元左右,性价比极高。如果是肠癌早筛,一年一次或者三年一次,10年内的费用是1.8万或者0.54万,个体卫生经济学效益并不显著。

从另外一个角度而言,对于部分肠癌高危人群,比如经常腹痛腹泻、慢性便秘患者等,即便做完肠癌早筛,显示阴性,虽然很多公司的NPV(阴性预测值)都在99.6%以上,但仍旧腹痛腹泻,仍旧有0.4%的可能性是肠癌,这个时候依然要回归肠镜金标准的检测,做出最大的放心抉择。美国著名医生葛文德在《清单革命》一书中讲过一个故事,手术危险发生的可能性微乎其微,但对于个体,一旦进入手术室,谈论概率的大小是没有意义的,危险情况要么发生,要么不发生。从这个维度,相同价格之下甚至更高的情况,选择更理想的方法则是优先选项。

    从单次检测成本来看,各家公司以PCR平台为主的肠癌早筛成本基本可以控制在100-400元之间,但各家公司无法直接获得终端用户,不得不留出足够的空间给到各个渠道。如果居家早筛或者政府驱动的普筛跑通,去掉中间商,让利于使用者,会是一件共赢的事情。

第三,筛查费用的支付。按照目前单次筛查价格,上面的计算可以看到对于个体或者家庭会带来较高的负担,而现在的支付方无非个人或者医保。纳入医保要面临使用的规范性以及风险控制等问题,而现有各种疾病花费,对于医保支出已是相当大的负担,虽然早期筛查能够带来医保的大幅结余,但如何扭转在三级预防支出到二级预防支出的时间点以及国家的决心等还需要各方力量的推动。好的消息是部分省级医保已经开始将癌症早筛纳入。对于商保,目前的支付重心依然是在患病后的赔付上,针对某些带病的非标准体,虽然已经出现了部分特药险,但在这两年的推广落地过程中,尚未形成气候。另外已有肠癌早筛公司与保险进行了结合探索,更多的是以筛查为主,保险进行了背书,这一产品形态,对于肠癌高危人群而言,是一个相当不错的选择,但还没有打通支付。

六、肠癌早筛市场切入

肠癌早筛产品核心作用是什么?决定了市场在哪里,用户群体在哪里。从国内两大肠癌早筛龙头看市场切入。

2018年康立明产品获药监局审批,其产品市场走向基本向着医疗级筛查方向发展。开展了以基层医疗筛查+大型三甲医院诊疗模式为主的商业化布局。医院渠道的销售需要临床KOL的认可,完成院内检测预实验,同时需要建立省市物价备案进入医院的收费系统目录,一般需要花费一年左右的时间才能进入一家大型三甲医院系统。临床渠道的占领会形成强大的护城河,由于前期的测试以及使用习惯等系统的建立,除非产品自身出了极大问题或者有产品替代,否则同类产品想要进人一家医院会存在着较高难度。康立明经过多年的深耕,目前已在15个省市物价备案,被全国500家左右的医院广泛应用,尤其是进入2021年,随着国家癌症筛查政策的推动,在三四线城市医院甚至一些县级医院取得了迅猛发展,在肠癌早筛的临床医疗市场,康立明取得了全国领先优势。从肠癌筛查的主导力量上来看,基本以国家力量为主,各级地方政府全力配合,结合这一形势,康立明启动结直肠癌全国万人社区筛查项目。以社区医院和基层医院为主,同时结合其在全国建立的完整临床销售网络及丰富的临床专家资源,基本打通了国家级到省级到县级医院自上而下的医院肠癌筛查系统。

值得一提的是,康立明创始人邹鸿志博士是美国肠癌早筛产品Cologuard研发负责人,2015年回国创业,并没有照搬Cologuard。从目前康立明完成大规模数据来看,其产品性能(灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值)表现相当优秀,从国内临床已发表多篇文章研究数据来看,SDC2这个marker更符合中国人群。其产品长安心可以说是中国版的Cologuard。

诺辉健康公司官网上介绍:诺辉健康成立于2015年,专注于高发癌症的居家早筛,是中国癌症筛查市场的先行者和领导者,旨在推进癌症筛查技术的创新,并加速癌症筛查技术在中国的普及。包括公司高层在多个场合宣传中,院外的筛查是一片更大的蓝海。可以看出,诺辉健康的肠癌早筛产品走向更多是往消费级筛查方向发展。2020年11月,国家药品监督管理局批准了诺辉健康结直肠癌早筛产品常卫清的三类医疗器械注册申请,在预期用途中给出了常卫清适用于“肠镜依从性差的结直肠癌高风险人群的筛查”。诺辉健康在市场布局上,截止2020年9月30日,已合作了316家医院及诊所、235家体检中心、36家保险公司,与阿斯利康、京东健康、平安健康、中邮电商等达成战略合作。

2021年诺辉健康上半年业绩报告,总收入、毛利润、毛利率均实现了大幅增长。粪便多靶点早筛产品常卫清总收入1420万,发货量121500盒,营销团队同比增长137%,达到270人。但从单品常卫清,营销团队人均产出上,销售数据并不理想,可见市场推广难度之大,这可能与新入职人员需要一个较长时间培训、市场开拓等相关,如果在未来半年至一年内,仍旧不能实现人均销售大幅提高,会带来巨大业绩压力。

从两大肠癌早筛龙头市场布局来看,无论产品定位为医疗级筛查还是消费级筛查,无论是开拓院内市场还是院外市场,当下工作重心是如何完成全方位的市场教育,让“上医治未病”的理念冲破“讳疾忌医”。

七、肠癌早筛的铁王座

真正伟大的公司会采取一种本质上完全不同的方法思考自身的问题。整个肠癌早筛的市场规模究竟有多大?千亿还是百亿级别?多家证券公司给出的分析预测共识,到2025年,大概是80亿左右规模,而目前整个肠癌早筛市场大概有20多家玩家,很明显这是一个存量并不大的市场,蛋糕相对较小。从整个癌症早筛的市场而言,防癌体检概念早已有之,只是传统肿瘤标志物或影像学因种种原因,并没有达到一个可以普及的高度,基于液体活检癌症早筛重新刷了过往概念。不可否认的是,癌症早筛整个市场足够大,颇具想象空间。对于癌症早筛公司,一定不会只盯着肠癌早筛这一块蛋糕。从整个市场发展而言,肠癌早筛承载功能更多的是一个概念的普及,对于公司而言,是建立全国渠道一个敲门产品。如何在技术层面做到持久竞争优势,并因此建立越来越深越来宽的护城河,是唯一重要且最重要的事。

目前肠癌早筛市场另一个黑马级公司是华大基因旗下的华大数极,华大基因不仅仅将“基因科技造福人类”当做一句口号,更多落实在了行动上,从无创筛查、地贫性耳聋、肿瘤伴随诊断到病原检测等各个赛道上,华大基因都坚守了技术创新、价格亲民。华大数极最新升级产品——华常康,虽然改变无止境,但这次产品真是做到了一个极致境界。作为体验过多家肠癌早筛产品的人来说,华常康相当相当优秀。

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                                                                        升级后华常康

华常康此次升级,其样本保存液由原来50ml采样管,变成了10ml采样管。此次疫情,华大在全球各地搭建了不少新冠核酸火眼实验室,日后实验室除了做核酸检测之后,还可以兼容其他检测。此次升级粪便样本的保存管更换成了跟新冠核酸检测一样的10ml保存管,适配MGISTP-7000分杯处理系统,可进行全自动化开盖和提取样本,既节省人力、时间,同时机器最大的魅力就在于标准化的流程操作,而在医学检测行业,实验的稳定性和一致性是至关重要的。(对比人工手动提取的方式,人工提取耗人耗时,并且当遇到超大样本量作业时,人员超负荷工作会增加操作失误的风险。)从与政府筛查合作中,华大数极产品也做到了普筛的价格。目前在终端售价上599元/次的价格,已接近人们心理预期和该产品应有的定价。唯一遗憾是华大数极产品注册相对较慢,不然目前已是登顶铁王座最佳选手。

登顶铁王座只是从商业角度做了一个比喻,在对抗癌症这件事情上,为了能追上这种疾病的步伐,人类一而再、再而三地创造,学习新知识,扬弃旧策略。我们执着地与癌症进行抗争,时而精明、时而绝望、时而夸张、时而猛烈、时而疯狂、时而凌然。这场不可避免的战争,已经持续了上千年。而癌症早筛,也许是目前我们人类能想出最好对抗癌症的方式。那些坚守初心的人们,定会成为不可忘却的英雄。

 




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