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高血压和动脉硬化病因发病机制：基于系统理论与模型的研究
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高血压和动脉硬化病因发病机制：基于系统理论与模型的研究
中山大学 苏镇培 施晓耕 周毅
[摘要] 本研究在系统科学理论和方法指导下, 整合和概括近年来多学科的研究成果，指出基于血流动力学规律的全系统结构功能调控，是循环系统运行和演变的基本原理。以信息调控的观点，集成经典血流动力学6个基本公式为循环系统主要数学模型。在该模型上定性仿真，从理论上阐明了血压维持的生物学途径和高血压及各种动脉硬化的病因发病机制。揭示高血压和动脉硬化是相互促进、互为因果的统一的病理生理过程。基本弄清了高血压与靶器官损害之间的因果关系。从而把现行各种高血压和动脉硬化发病机制的理论和假说统一起来。提出血压与高血压的新定义，为制订更合理、可行的防治方案奠定基础。
引言
心脑血管病包括心肌梗死、脑卒中等多种疾病，是人类健康的重大威胁，是危害中国和世界人民健康的第一杀手。中国每年由心脑血管疾病导致的死亡数近300万，占总死亡数的35%～40%，位居各种死因的首位。每年防治费用逾千亿元人民币。高血压、动脉粥样硬化（AS）则是心脑血管病的主要病理基础。美国国家心肺血液研究所的工作组（NHLBI Working Group）提出的“高血压研究的未来方向” 认为[1]:
1．高血压是世界性的主要公共健康问题, 单美国每年就有5000万病人，它是引起冠状动脉病，心衰，卒中和肾脏疾病等靶器官疾病的主要危险因素。
2．尽管在预防、治疗和控制高血压及其后发病上力度不断加大，但美国的高血压流行并无减少。
3．高血压的发病机制仍不清楚。
4．因此导致目前的治疗重点是用药物降低升高的血压，而不是治疗其病因。
NHLBI Working Group提出的高血压基础研究主要目标: 确定血压维持的生物学途径和高血压的发病机制。由于高血压的复杂性、多因性和呈缓慢进展过程、对其数月数年的长时程的控
制了解很少，目前已清楚：没有单一途径可以回答有关高血压发生机制的关键问题，所以必须强调从基因到机体的所有研究水平开展多学科的综合研究。尽力弄清高血压与靶器官损害之间的因果关系。
当前认为原发性高血压发病机制包括：遗传与环境相互作用学说，脑交感神经学说，血管学说，肾钠处理、容量状态和离子交换学说，肾素-血管紧张素系统和肾激肽释放酶-激肽系统及一氧化氮和内皮素等循环活性物质调节紊乱学说，以及胰岛素抵抗和内皮细胞功能不全等。 [2，22－26]。由此可见，目前对高血压发病机制的认识正如：盲人摸象，各说异端。
NHLBI Working Group提出今后主要研究方向之一是应用系统生物学方法的跨学科研究。
我们为解决高血压动脉硬化这样复杂疾病的病因难题，采用系统科学理论和方法来研究处理[3~6,]。在深入研究前人血流动力学、血液流变学、循环生理学、血管生物学、病理生理学和临床医学等多学科研究成果的基础上，力图从上而下弄清循环系统的整体结构、功能、信息调控及其运行规律，构建能模拟真实动脉系统的数学模型，用模型整合集成现有主要高血压发病机制学说，提出高血压和动脉粥样硬化的发病机制新假说。
第一部分 循环系统的结构、功能与调控
一、循环系统及其子系统的结构与功能
任何系统都遵循结构与功能相适应规律，我们就是要揭示结构实现功能的内在规律：
循环系统是人体系统最重要的子系统之一。
循环系统的整体功能和主要目标：保证全身器官组织的血流供应和废物清除及内环境的稳定。
循环系统是血流运输、分配的循环管道系统
循环调控系统（调控结构与功能，以适应不断变化的环境-这是流体物理管道所没有的。）
循环系统结构：由心脏、血管系统、血液系统、肾脏、循环调控等子系统构成，它们共同
保证血液流动、循环、滤过并按器官需要分配血流量、维持内环境稳定。
心脏==动力泵（心室-驱动泵；心房-抽吸泵）
血管系统==动脉树（心收缩动能+主动脉弹性势能驱动血流，循血流动力学规律）
（管道网）毛细血管网（静水压+渗透压驱动）
静脉树 （心房抽吸力+重力驱动）
传输介质 ==血液：血细胞、血浆白蛋白
、免疫球蛋白、电解质、水
调控信息网==自主神经及其各级中枢：交感神经－肾上腺素系统
副交感神经－胆碱能系统
肽能神经
循环激素：肾素－血管紧张素－醛固酮系统
加压素系统
心房利尿钠肽系统
局部激素
心脏及各级动脉的感受器、效应器
肾脏___ 滤过(废物)，重吸收（水、电解质）、分泌，维持内环境稳定。
肾在完成循环系统的三大整体功能：保证各器官、组织的血流供应、废物清除和内环境稳定上处于枢纽位置。
二、动脉子系统分析
1．动脉系统总目标（整体功能）：输送、分配血流(Q)，随时满足各器官、组织的功能需要。
心搏出总血流量是有限的，必然按各器官、组织当时的实际功能需要，调节分配血流量。
2. 动脉系统层次结构分析：
A．动脉系统有两大子系统：血流与动脉壁，彼此互为存在环境：没有血管就无血流；没有血流的不是真正血管；相互协调，完成系统功能：保证血流供应。
(1)血流：血液的流动遵循血流动力学与流变学规律。血流能保持流体的流动特性主要由于心脏搏动产生的驱动力。表征血流流动特性的主要变量是流速(V)。血流作用力对血管壁有伤害作用；血流的止、凝血及纤溶特性，对血管壁和血液流动又有保护作用。
(2)动脉壁：是血液流动的管道，其整体功能和目标就是输送血流；主动调控血管的几何形态r直接影响血流作用力和血流分配。
(3)血管壁与血流相互关系：
生物物理关系 血管的几何状态构成血流的主要阻力
血流张力wall stress，tensile stress（主要对血管中膜影响）
血流切应力 shear stress（主要对血管内膜影响）
生物化学关系 血流对血管：营养、生长因子
炎症、免疫因子
舒缩介质调控内皮细胞和平滑肌舒缩
血流速度、凝血和纤溶因子分别影响及参与凝血、纤溶。
血管对血流：正常平滑的内膜有抗凝、抗栓作用。
血管收缩、内膜下层暴露有促凝、止血作用。
B．动脉系统构成层次：
(1) 动脉树纵向层次：大弹性动脉、中等肌性动脉、小动脉、微细动脉
(2) 动脉壁横向层次：内膜、中膜(平滑肌层)、外膜，3 者共同构成。
内膜：主要由单层内皮细胞构成。
中膜：由多层平滑肌细胞、细胞外基质及神经纤维网络构成。
C．动脉系统调控 由循环系统的调控子系统调控(详见后)
3．动脉壁（作为血流管道）突现的整体功能特性：
完整性（主要由整个内膜承担，而不决定于少数或个别内皮细胞）：
血流切应力对管壁的损害与内膜完整、促凝止血、内膜重塑、重构、修复间维持动态平衡。完整性破损可引起局部粥样斑块、溃疡、血栓、出血。
稳固性（主要由内、中膜承担，可用中、内膜厚度h表征）
血管壁构成的物理粘弹性，以及管壁可收缩、重塑、重构的生物学特性能对抗过高张力对管壁的损害，不致破裂、出血。
通畅性（主要由内、中膜承担，可用管腔半径r表征）：
管腔狭窄、血流停滞、凝血、血栓倾向与血管扩张、抗凝、纤溶保障管腔通畅间动态平衡；通畅性消失即血栓形成导致供血区缺血、梗死。
舒缩性（主要由中膜承担，可用舒缩率表征）：
神经体液调控中膜平滑肌舒缩，以调节、适应血流量及张力变化是生命管道的主要特性。
上述特性可分为：
物理特性（如非生命硬管）：完整、坚固与通畅性；（如弹性胶管）：顺应性
生物特性：舒缩性、代偿修复性(内膜修复、中膜重塑重构）、病理适应性
4．血流突现的整体功能特性
物理特性：流动-流变性(高流速下液态流动性、极低流速下固态变形性)
生物学特性：凝血（止血）－纤溶（抗栓）活性。
5．动脉壁整体演变的原因和过程分析
原因：适者生存，生物体的所有结构功能改变都是对变化了的内外环境的直接或间接适应。适应性导致复杂性。为保证输送血流的总功能，适应血流的变化，动脉壁必须保持上述突现的物理和生物学特性，一旦某特性发生变化，调控系统就会启动其复杂的、适应代偿的病理生理过程。
适应过程： 功能代偿（调控中膜、内膜）
↓
结构代偿（管壁重塑、重构、修复）
↓
病理代偿（小动脉硬化、粥样硬化－牺牲舒缩性，保持完整性和通畅性）
↓
失代偿（出血或血栓形成，导致通畅性丧失）
↓
供血器官缺血性功能障碍（动脉输送血流的功能障碍）
↓
靶器官疾病
演变过程：
正常状态 动脉壁4大特性正常，血压P正常。调控动脉舒缩，可满足各器官血流需要。
衰老状态 局部轻度动脉硬化，4大特性轻度受损，P或稍升高，对血流影响小。
病理状态 局部严重动脉粥样硬化和/或高血压小动脉硬化：舒缩性、通畅性严重减退
影响血液流动和器官血流供应，升高的P成为维持Q的主要调控变量。
疾病状态（突发血管事件） 局灶血管壁完整性损害、破裂 出血
局部血管通畅性损害、堵塞 缺血梗死
三、动脉系统的工作原理及其数学模型
血液在血管内流动, 必然要受流体力学（血流动力学、血液流变学）的规律所支配。血流是血管的内环境，血流与血管壁的关系首先是血流动力学关系，因此循环生理调控只能和必须在血流动力学规律的基础上实现。这是其最基本的工作原理。
动脉系统是复杂的、不对称的、多分枝分叉、几何形态多样的弹性管道系统。血流又是脉动流，它对血管壁的张力是不对称、周期变动的。现有的生物物理学数学公式、方程并不能真正模拟动脉系统无比复杂的结构、瞬时改变的血流状态及其更复杂的相互关系，精确的动脉系统模型难以建立。其实动脉系统模型不必过于复杂。因为循环系统存在多层次、多通道而又精密的生物调控机制，只需定性遵循各血流动力学的基本规律, 并通过综合调控就可逐渐迫近总目标，而非逐一服从复杂的定量数学关系。这一系统科学原理为构建动脉系统数学模型提供简化的理论基础。我们发现，集成经典的流体力学和流变学相关公式[7~9]，就是动脉系统理想的数学模型。即经典血流动力学基本公式+信息调控=理想的动脉系统模型(能反映系统的主要结构、功能、调控和演变)。
1．哈肯-帕肅叶定律（Hagen-Poiseuille law或Poiseuille’s equation）反映血管系统实现整体目标与主要调控变量的关系。
Q=P·πr4 /8ηL (1)
P------血流压力。用于动脉系统就是血压，为血流的驱动力，是系统的整体特性、调控靶点和主要状态变量。
r----血管半径，是表征局部动脉壁结构的主要状态变量，与动脉壁功能、血流、血液理化性质相关，是神经体液调控中小动脉功能的主要调控靶点和调控变量。
η---血粘度，决定于血流速度V（正常流速下接近牛顿流体水的粘度，流速减慢至某临界值下呈指数增高）、其次决定于血容量U和血液构成（血液有形成分与血浆的比值）。是不可调控也不必调控的变量，一般视为常量。
L----血管长度，可视为常量。
要完成动脉系统的总目标：随时满足各组织器官的血流Q的需要。
按帕肅叶定律L、η是常量，Q是因变量，其稳定主要靠调控r与P两个自变量实现。
正常生理状态下，P在一定范围内有波动，机体通过微调器官内某动脉段r，即可满足该供血区不同功能状态的血流需要。P变化则为系统调控，要平衡多个血压调控机制，影响全循环系统。
当r为0（血管闭塞）或 P为0（心搏骤停）时，Q均为0。
2．血流对动脉壁的作用力--张力(T)与血流的相互关系：
拉普拉斯（Laplace）定律 T=P·r/h （2）
动脉舒缩引起r/h比值的瞬时变化，主要是r的变化，受神经体液调控，效应器是中膜平滑肌。当高血压时P升高（自变量），T必然增大（因变量），威胁动脉壁的稳固性，循环调控机制不得不缩小r（调控变量），相应h增厚，以降低r/h比值，以免T过大。长期高血压下，小动脉壁经历重塑、重构、硬化过程，导致h越来越增厚，r越来越缩小， 动脉壁呈慢性结构演化过程，涉及中膜与内膜。该公式可模拟仿真高血压下各器官小动脉硬化过程和结局。
3．血流对血管内膜的作用力--壁切应力(τw)
∵按牛顿粘性定律 η= τ/γ γ=dv/dx γw＝ dv/dr
∴τw =η·dv/dr (3)
*γ切变率(速度梯度)；τ切应力；η血粘度；；γw壁切变率；v流速；r血管半径
（3）式说明血管内膜所受切应力与血粘度、流速成正比，与血管半径成反比，即血粘度越高或流速与血管半径比值越大，血管内膜受到的切应力越大。该式可模拟仿真高血压下大中动脉血流速度增快下，内膜所受切应力增大，可能损伤内膜，结合血脂沉积导致动脉粥样硬化发生与加重。
又据 伯努利方程：P1V1 = P2V2, 可推论血管狭窄处流速越快，内膜所受切应力越大。
4． 雷诺数 Re =ρv r/η (4)
ρ为血液密度，v 为平均流速，r为血管半径，η为粘度，在正常大中动脉血流中ρ和η为常数，因而，流速越快，管径越大，雷诺数Re越大，血流会变为湍流。流体在管内流动，当流量较低(因而雷诺数Re较小)时，管内流动呈层流状态。实验证明在正常情况下，整个循环系统中的血液流动接近层流，仅在主动脉瓣和肺动脉瓣的出口处，由于主动脉和肺动脉直径较大，血流速度也较快，有可能在心脏射血期的减速阶段出现局部湍流。在某些病理情况或大中动脉分叉、转弯等局部狭窄或增宽处，血流速度突然增大或减速超过临界值，就可出现局部湍流，损伤内膜，结合血脂作用可致动脉粥样硬化发生与加重。
总之，在上述的（1）（2）（3）（4）式中，r都是关键变量(key variable or parameter)，故动脉口径r是最重要的可调控变量。这就不难理解为什么神经体液调控都是主要调控血管平滑肌的舒缩，即调控血管口径r。因为只要r可调，器官流量Q就可保证；张力T、切应力τ就不可能增大至损害中膜、内膜的程度。但r的调控首先围绕器官Q的稳定供应这个大前提，尤其在心、脑、肾。为了Q稳定，调控常不得不权衡利害，为保持相当的r，而暂不管T和τw增大对血管壁带来的慢性损害，这是高血压性中、小动脉硬化缓慢形成的病理生理学基本原因。
（3）（4）式可说明在高血压下血流速度V和血管口径r变化的过程中，大中动脉内膜动脉粥样硬化必然发生的病理生理学基本原因。
随动脉硬化加重，r变得不太可调，就只能靠P调控来维持流量Q，一旦P突然下降，Q减少，如侧枝循环又代偿不及，就可导致心脑缺血或梗死等靶器官疾病。
r 的生理调控机制：自主神经：交感、副交感神经、肽能神经
循环激素：肾上腺素、血管紧张素、加压素、心房利尿钠肽、激肽等
局部激素：PGI2/TXA2;ATⅡ,NO/ET
r 静态时决定于中膜与内膜的厚度，动态时主要决定于动脉壁在神经体液调节下收缩还是舒张，以及可舒缩程度（硬化程度）。而决定器官内血流的主要是阻力小动脉r，其次是影响全器官血流的中动脉－器官动脉（如大脑中、前、后动脉，冠状动脉，肾动脉）r，而不是大动脉, 所以高血压性动脉硬化是从末端小动脉向心逐渐发展至中、大动脉的。
以系统科学观点分析整合的上述几个血流动力学公式（其中的P，r，是可变、可调控的变量－决策变量），确是能描述动脉系统状态的数学模型。
如把这5个公式联立为方程组，写成微分或差分方程形式，成为系统动力学方程，就可实现计算机建模仿真：
如帕肅叶方程写成⊿Q/⊿t=π（⊿r/⊿t) 4·⊿P/⊿t/8ηL
上述论证说明如何用线性公式处理非线性难题，关键在于如何使信息调控介入。
四、系统血压的调控
血压(P)是循环系统实现整体功能保证血流供应的主要调控变量，同时又是维持血容量和内环境稳定的主要调控变量，是循环系统突现的整体特性，是血液流动的动力，并对血管壁有作用力（张力、切应力）。
普遍公认血压由心搏出量和总外周阻力共同决定[6，7]：
P=CO×TPR (6)
CO（心搏出量）除决定于心肌本身收缩力和心率外，主要与静脉回心血量密切相关，而静脉回心血量又与血容量密切相关（后者决定于以肾为中心的对水盐平衡的调控）。心脏功能正常情况下，CO主要由静脉回心血量，即静脉血容量决定，后者占循环血容量的70%，但只占细胞外液量的24%。正常细胞外液量与血容量维持动态平衡。喝水可及时补充血容量。所以，在正常情况下，CO总能满足机体的功能需要。
TPR （总外周阻力），即各血管段外周阻力（8ηL /πr4）之和。主要决定于各动脉口径r。由此可见，血压P除与动脉子系统相关外，还与心脏、静脉、肾脏等子系统功能密切相关，说明血压的维持需要全循环系统各个部分的参与。血压确实是全循环系统的突现特性，不是某单一因素可以决定的。据此逻辑推论，高血压的相关基因就是与循环系统相关的所有基因，可能有成千上万之多，相互关系更是复杂无比。企图由基因、蛋白质这些最低层次逐一向上分析来解决系统高血压的发病机制其复杂程度难以想象，要实现几乎是不可能的。只能走“顶层设计”之路。
系统血压的生理调控机制：
1． 自主神经系统：压力、化学感受器-传入神经-脑干循环中枢-交感神经(去甲肾上腺素)、副交感神经(乙酰胆碱)-心肌、血管平滑肌膜受体。属全循环系统及局部的快速、精确升降压系统。
2． 肾上腺素系统：强烈升压的循环激素；受交感神经支配。
3． 肾素－血管紧张素－醛固酮系统：主要调控肾压力利尿钠机制 (mechanisms of renal-pressure natriuresis)和全身小动脉舒缩。属中速、持久、强大的升压、扩容系统。也受肾交感神经纤维调控。
4． 加压素(抗利尿激素，ADH)：主要调控肾的水盐排泄，维持渗透压、血容量和内环境稳定。
5． 心房利尿钠肽系统(cardiac natriuretic peptide system CNPS)：属保护心脏的减容、降压系统。
6． 肾激肽释放酶-激肽系统(Kallikrein - kinin system , KKS ) ；
7． 局部激素：PGI2/TXA2;ATⅡ,NO/ET等
8． 肌原性反射调控；
但是在各种病理生理情况下，不同的血压调控过程中(紧急、应激升压或降压，长期、慢性高血压等)，上述各调控系统具体如何协同整合、互相关联形成统一的升压或降压的调控趋势，还缺乏系统研究、精确了解。但按系统-信息-控制理论，对承担如此重要功能、具有无比复杂结构、需要随时适应内外环境变化的循环系统血压的调控不可能是以“脑”或以“肾”为中枢的绝对集中控制模式，也不可能采用没有集中控制的“完全自由市场经济式”的分散控制模式[14,15]，更可能采用集中与分散结合的分层、分布式控制模式。根据信息来源、强度、功能的需要分别采取局部器官、全器官、相关器官或全系统的、快速或持久的、单个或多个调控系统结合等灵活、多样的调控模式。当环境变化, 将会影响全系统结构功能时，多路紧急信息传入，必定由中枢信息处理中心，根据对传入信息的整合分析评估、在优先保证系统整体功能的原则下，再传出命令信息到各调控、执行子系统，成为全系统的整体功能和行为。所以，脑循环中枢是血压的高级调控中心，它通过传出的交感、副交感、肽能神经纤维可调控、整合其他血压调控系统，达到对血压的迅速、精确调控。平时，各调控子系统协调运转，MAP基本维持稳定，局部血流可通过调控各动脉段的r来保证。
第二部分 高血压与动脉硬化的发病机制
五、利用数学模型定性仿真高血压发病机制
为适应系统新的功能要求，调控及重新配置系统的结构是系统科学的普遍规律。循环系统的结构调控和重新配置必须在血流动力学和血液流变学的基本规律上进行。整合以下经典公式能揭示和仿真循环系统的整体结构功能、行为和疾病发生的原因和机制。
Q= P·πr4/8Lη (1)
T= P·r/h (2)
τw ＝η·4v/ r (3)
ｐ1ｖ1＝ｐ2ｖ2 (4)
Re =ρv r/η (5)
P = CO×TPR （6）
1． 正常血压时各器官血流分配
正常机体血压P保持动态稳定，但在体力、脑力活动和睡眠时各器官所需血流量又各不相同，此时循环系统行为是按(1)式，主要通过神经体液调控不同器官动脉r来分配血流量：因P不变，某血管r 舒张或收缩1倍时，可导致Q增加或减少16倍，足以满足各器官组织生理功能变化的需要。此时血管壁的r/h ，所受的T，τw均处正常可耐受的状态。
2．原发性高血压发病机制假说
按(1)式, 血压是保证血流量稳定（尤其是心、肾、脑）的主要因素。
1）原发性高血压的启动机制：
某重要器官1（肾或脑的整体或局部），在生命某时段因生理或病理原因，最大舒张该器官供血动脉r1，仍不能满足其功能所需的血流量Ｑ1 。据(1)、(6)公式
这时只能通过全系统调控：增加心搏出量CO（通过增加血容量或心脏收缩力）；或增加外周阻力TPR来升高血压为Ｐ1，以满足该器官的血流量Ｑ1。
A． 肾：近年大量研究证实肾是原发和继发性高血压的启动者，既是引起高血压的罪犯，
也是其受害者[7,13,17,18,23,24,26]。肾脏的主要功能是维持体液成分、容量的恒定和排泄代谢废物。只要还有生命，肾脏就必须有效排泄尿素、肌酐、尿酸等代谢废物。肾脏基本功能单位是肾单位，肾单位由肾小球和肾小管组成。肾首先通过约120万个肾小球滤过血液（肾小球其实是出、入球小动脉间的毛细动脉丛，总面积＞1．5米2，而肾小球囊则是泌尿系统的起始端），再由肾小管重吸收被滤过的水、盐、葡萄糖等有用的成分，剩下的废物随尿液排出。所以肾是循环器官和泌尿器官的嵌合体。肾接受心搏出量的25%。正常肾有自动调节功能：可在MAP大范围波动的情况下，维持肾血流量(RBF，renal blood flow)稳定，保证肾小球滤过率（GFR）和肾小管重吸收功能，使血液能有效净化和水钠平衡。这个机制主要由RAAS调控（入球小动脉旁的近球细胞能感受小动脉压力，远曲小管的致密斑能感受Na＋、Cl－浓度而调节肾素释放。）
a. 每个肾只有一条肾动脉供血。当肾内肾小球前的不同动脉段（叶间动脉、弓形动脉、小
叶间动脉、入球小动脉）因先天或后天原因导致管腔狭窄血流阻力增大，或因肾小球数量减少，不足以维持GFR时，机体可通过RAAS调控升高体循环血压，以恢复肾小球的滤过功能。被认为是原发性高血压的最可能原因之一。
b. 如果肾本身病变或缺陷导致肾小球滤过率降低和/或肾小管重吸收功能障碍，血压升高则是维持体内正常水钠平衡、稳定渗透压和血容量的一种代偿方式（肾性高血压）。肾脏病变致身体水钠潴留，血压升高是必然的，是维持生命必需的。
由于目前患者对早期高血压的认知缺乏和医学对高血压诊断方法和程序的缺陷，对各种肾内血管和血流动力学改变，或轻微的肾小球或肾小管的病变难以检测，其中多数就被归为原因不明的原发性高血压。
B．脑：有四条动脉入颅并形成多层次的侧枝循环，单一脑供血动脉狭窄或闭塞很少作为高血压的启动病因
a. 作为循环中枢的脑干，血管受压常可引起脑源性高血压：已有很多研究证实，后颅窝血管对延髓腹外侧舌咽迷走神经根入口处压迫可能是部分原发性高血压病的发病机制。主要是搏动性异常血管襻刺激下方接触的神经组织，导致交感神经异常兴奋，升高患者基础血压而发病。对这部分原发性高血压患者行后颅窝血管减压术可治愈或明显减轻高血压[19,20]。
b. 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征引起脑缺氧性高血压。.
2）维持机制
A．高血压小动脉硬化：
a. 功能要求：当上述重要器官靠自身供血动脉口径r1扩大也不能满足血流的状态下，必然升高血压以保证该器官的血流，但对全身不需增加血流量的多数器官的供血动脉，在Ｐ1升高的情况下，必然要收缩r2，r3……rn，来维持原有Ｑ2、Ｑ3……Ｑn。另方面，现巳证明，如这种情况持续，高CO和高血容量将逐渐回复正常，完全靠各器官的阻力血管r2，r3 ……rn的缩小，引起的TPR增加来维持高血压Ｐ1(这也是循环系统权衡选择的结果—－该升压调控决策对全系统影响最小)。
b．结构改变：又据（2）式，这些器官阻力血管如长期收缩，将引起动脉壁的功能－结构代偿：从r缩小，h增厚到重塑、重构――小动脉硬化改变(中膜增厚，平滑肌减少，胶原纤维增多，坚固性增加，舒缩性减少)；内膜对舒张介质反应性降低、NO分泌减少，对收缩性介质反应性增高。此时就适应高血压，再不能耐受原来较低的血压（因动脉壁舒张能力降低）。这意味着，这意味着，全身各器官阻力小动脉的血管结构都变成高血压小动脉硬化，适应高血压而不再适应原有正常血压，就成为持续的慢性高血压。（这是原发性高血压往往经历十多年无症状的、缓慢进展过程的根本原因，也是慢性高血压患者急降血压会导致靶器官缺血的发生机制）。同时心脏为适应TPR的增加，也经历从功能性的心脏收缩力增大到结构性的心肌向心性肥大的高血压性心的逐渐演变过程。
B.重置肾压力利尿钠机制：
健康人血压升高时肾排钠和水增加，容量缩减，使血压恢复到正常水平。这一机制称为“压力利尿钠”，是长期控制血压的最重要的机制，如果发生高血压，有人推断一定是压力利尿钠机制出了差错，否则血压应该恢复正常。为维持长期高血压，压力利尿钠机制必然重置。RAAS是压力利尿钠主要的调节者，AII的主要作用之一是调节肾小管的钠重吸收。事实证明，重置肾压力利尿钠是高血压维持和进展的重要机制[22,24]。
3）进展机制（高血压与小动脉硬化相互促进）：
按（2）式，过高的P，对小中动脉壁的张力T也增大，导致r/h比值进一步缩小和动脉壁硬化，将可能引起一个或多个靶器官的血流Q进一步减少，就要求调控P再升高，两者相互促进，互为因果。形成高血压与高血压小动脉硬化的恶性循环。
六、高血压致大中动脉粥样硬化的发病机制仿真推理
1．高血压早期影响中等动脉：据（1）式为维持Q稳定和据（2）式为避免T损害血管壁，r必然收缩，是为生理调控及功能代偿。但据（3）式，内膜切应力τw相应增大。
2． 长期慢性高血压过程中，除大中动脉中膜适应性结构改变外，内膜为适应切应力
τw增大对特定部位内膜的损害作用，内膜也经历损伤－修复－纤维斑块－粥样硬化斑块－复合斑块的动脉粥样硬化过程。这过程中，中膜平滑肌细胞由收缩型转变为分泌型，起关键作用。损伤修复过程也是炎症过程。
3． 血脂、胆固醇本为细胞膜性结构修复的基本原料，但在内膜受损、局部血流状态紊乱的基
础上，其在血管壁的代谢、输送紊乱、过多沉积和在炎症细胞作用下的变性，加重动脉壁的动脉粥样硬化。过高血脂更加重和加速动脉粥样硬化严重性。
4． 大中动脉的粥样硬化斑块、局部狭窄、扩张，按（4）式，雷诺数Re增大，扰乱血流的层
流结构，变为紊流、湍流、回复流；高血压下切应力τw骤升突降，均会加重内膜损害和诱发斑块内出血、破裂、血栓形成。
5． 高血压下，大动脉壁的滋养动脉也可发生高血压性小动脉硬化，可导致大动脉壁的供血不
足，发生缺血、变性，促进其动脉粥样硬化过程。
6． 高血压与大动脉纤维性硬化关系
随着年龄增大,大动脉管壁上压力负荷的主要承担部分由弹性纤维转为非弹性胶原，发生
弥漫性纤维性硬化，累及以中层为主的动脉壁全层，引起大动脉管腔增大，管壁增厚；流速减慢，管壁顺应性降低，主动脉收缩期接纳心室射血动能扩张到舒张期释放的势能下降，导致舒张压下降。这一大动脉纤维性硬化过程随血压升高而加速。
因为脑、肾灌注主要决定于平均动脉压（MAP），MAP=2/3舒张压（DBP）+1/3收缩压（SBP）, 在DBP过低时,为维持一定的MAP, 要加大心脏收缩力，代偿性升高SBP, 脉压同时增大。管壁硬化，脉搏波传导速度增快，折返的脉搏压力波与收缩期压力相重叠，更升高SBP。动脉顺应性减退是高血压大动脉主要的特征性改变。大动脉顺应性又是左心室后负荷的主要决定因素，顺应性减退导致左心室收缩期室壁应力增加与左心室肥厚；血流不稳定，容易产生涡流或返流。DBP降低，如低于脑、肾血流自动调节下限（高血压和老年人自动调节下限均显著升高），易导致脑、肾循环灌注不足和缺血。高血压老人大动脉顺应性减退是低DBP的原因，而伴随的高SBP也是为维持相当的MAP的病理生理性代偿，以维持脑、肾的有效灌注。此时过分降低升高的SBP，MAP必相应降低，将诱发脑、肾缺血事件[18,29]。常见于老人中的顽固性高血压[27,29]，其实相当部分是机体血压调控系统顽强抵抗多种降压药作用以维持脑、肾有效灌注的病理生理代偿现象。
7. 高血压致心肾脑微动脉病变[16,17,28]
高血压早期心肾脑实质内血流相对丰富，毛细血管血液弥散距离增宽，毛细血管网适应性
变得稀疏。到高血压小动脉硬化后期，舒张功能减退致血流供应随血压波动，易引起血流减少,由于毛细血管网早已稀疏，就使微循环缺血加重。高血压后期脑微循环缺血,是脑白质疏松的病理基础。而白质疏松是血管性痴呆的主要病理基础。高血压病人的局部冠状动脉微血管功能不全可影响冠状动脉的血流贮备和心肌电除极与复极，甚至引起心肌缺血。但它不一定与左心室肥厚的存在或程度相关
七、 长期慢性高血压致靶器官损害
1．高血压肾损害
原发性高血压患者，当血压持续升高5～10年后即可出现轻到中度良性肾小动脉硬化的病理改变，主要侵犯肾小球前的小动脉，引起入球小动脉玻璃样变，小叶间动脉及弓状动脉肌内膜增厚，导致肾自动调节曲线右移，要求更高血压才能维持GFR，一旦血压低于自动调节下限，就可出现继发缺血性肾实质（包括肾小球、肾小管及肾间质）损害[21]。当缺血肾单位出现肾小球硬化及肾小管萎缩的同时，不少健存肾单位出现代偿性肥大，处于“三高”（球内高压、高灌注及高滤过）状态，这种血液动力学改变反过来又促进残存肾单位进一步损害。高血压肾损害最终导致肾功能不全。是目前引起尿毒症的最常见原因。
2．高血压性脑损害（见后）
3．从过程分析看高血压与靶器官损害之间的因果关系
高血压早期：小动脉壁还处于功能代偿或重塑阶段，如能去除病因，高血压可能逆转。
动脉硬化期：心、肾、脑小动脉壁已重构、增厚、硬化，大中动脉已有动脉粥样硬化，血压调控系统也已发生结构性改变来适应长期高血压，脑、肾的自动调节的上下限均升高，此时急速降压会诱发器官缺血。如高血压的基本病因不能确定及无法去除，即使有效降压治疗也不能完全恢复血压。
动脉变性期：可在硬化期之前或并存。主要为脑小动脉壁纤维变性或坏死，可形成微动脉瘤，或管壁变薄，容易破裂成为脑出血（也与血压升高过快及低蛋白、低脂血症有关）。此时过高血压有更大危害，应积极控制。
靶器官疾病期：靶器官出现缺血、梗死等病变(有相应临床或影像表现)。
心：左心肥大-心衰，冠状动脉粥样硬化-心肌梗死，心内小动脉闭塞-小心梗、心房颤动
肾：小动脉硬化-肾功能损害-尿毒症
脑：小动脉硬化-腔隙性梗塞、白质疏松、血管性痴呆
小动脉纤维素性坏死-微动脉瘤-脑出血
动脉粥样硬化-血栓性脑梗塞
大动脉：粥样硬化-夹层动脉瘤、周围动脉病，TIA和动脉-动脉性脑栓塞
故慢性原发高血压可定义为：某一重要器官逐渐发生影响其功能又不能靠局部血管舒张调控解决的持续相对血供不足（包括缺氧、缺糖）状态，导致系统血压调控机制权衡选择而引起的以系统血压持续升高为标志、各器官内高血压性小动脉硬化为基础的全循环系统的调控、适应、代偿和失代偿的复杂病理生理过程，同时导致和加重各大、中动脉粥样硬化，是多种心、脑、肾和周围血管病的主要原因和促进因素。
结论：
本研究在系统科学理论指导下, 整合和概括多学科研究成果，指出基于血流动力学规律的全系统结构功能调控，是循环系统运行和演变的基本原理。以信息调控的观点，集成经典血流动力学6个基本公式为循环系统主要数学模型。该模型从理论上阐明了血压维持的生物学途径和高血压及各种动脉硬化的发病机制。深刻揭示高血压和动脉硬化是相互促进、互为因果的统一的病理生理过程。基本弄清了高血压与靶器官损害之间的因果关系, 为提出更合理、可行的防治方案奠定基础。
该模型能为今后高血压动脉硬化的基础和临床研究指明方向：将本系统数学模型，转换为微分或差分方程－计算机仿真模型，成为解释、预测、评估模型。最终阐明高血压、动脉粥样硬化和心脑血管病的发病机制，并可设计出更合理的诊断、治疗和预防方案。结合临床信息，成为指导临床决策、预测预后的实用工具。
本研究是运用系统科学理论和方法成功解决复杂医学难题的首个例证，将为系统医学的建立和发展做出贡献。
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