电压门控钠离子通道：律动生命乐章的主音符 生命个体传递神经冲动时扩布的电位变化过程以动作电位发放形式为特质表征。电压门控钠离子通道（ Voltage-gated Sodium Channel, 简称 VGSC ）是形成动作电位的核心蛋白构件，在细胞的电兴奋产生和律动中起着主角作用。换言之， VGSC 决定了神经元细胞的兴奋性以及从突触输入到轴突输出的信号传导过程。另一方面， VGSC 也是众多外源性天然或人工合成化学产物作用的靶器。大多临床抗癫和局麻药、杀虫剂、以及天然生物神经毒素等均以阻断或调制靶通道对离子的通透性以及通道的门控动力学性质的方式异化通道结构与功能的平衡，导致临床病理事件的产生或生理机能的缓解恢复。本综述将从内源和外源两个方向略览 VGSC ，即赋予生命乐章主音符涵义的生理与病理功能地位及其靶向药理学与毒理学身价。 1. 电压门控钠通道的生理/病理调控功能——定音生命乐章主旋律： VGSC 在神经元及大多可兴奋性细胞动作电位的形成和维持过程中扮演着决定性的角色（图1）。从药理学上，它们可被分为对河豚 毒素（Tetrodotoxin）-敏感型（TTX-S）和TTX-不敏感型（TTX-R）两大类；从生理学角度，依其组织分布和功能不同，可将VGSC归为脑型、外周型、心肌型和骨骼肌型四类；从基因组水平，迄今已有10种哺乳动物钠通道 亚型（Na v 1.1-1.9, NaG）被揭示 。在蛋白分子组构上，VGSC通常由一个α亚基(220 ~ 260 kD) 和一到两个β亚基（β1~β4）组成。α亚基为功能性亚基，β亚基则对α亚基在膜上的定位以及稳定性起着重要的辅助作用。尽管各电压门控钠通道亚型间共享高度同源的序列结构，但在门控特征、药理特性、组织分布及功能等方面则呈微妙的多样性和特异性，犹如生命乐章中的主音符，时而高亢嘹亮，引领兴奋性细胞反应；时而沉吟低语，介导抑制性信号调节。 图1 神经元的动作电位与VGSC Fig.1 Action potential and VGSC in neurons 编码哺乳动物电压门控钠通道基因的细微突变或异常表达会导致其相应的功能衰变。进而引发一些诸如神经肌肉周期性麻痹症，心脏长QT间隔综合征(LQTs，由Na v 1.5基因突变引起)和高血钾性周期性麻痹(HyperPP，由Na v 1.4基因突变引起)等临床疾患。 钠通道亚型Na v 1.2、Na v 1.3、Na v 1.6、Na v 1.7、Na v 1.8和Na v 1.9在初级感觉神经元中的功能异化、在亚细胞水平上的分布概率及表达丰度的动态变化与各种生理和病理性痛的发生、发展和维持密切相关。例如，在炎症痛、脊神经结扎(SNL)、坐骨神经损伤(SNI)等疼痛模型的DRG神经元中，可发现Na v 1.3表达量上调 ，Na v 1.2、Na v 1.6-Na v 1.9的表达则相对下调 ；Na v 1.7的功能缺失性突变可导致人类先天性痛觉丧失 ，相反，其功能增强性突变则会引起诸如红斑性肢痛症和阵发性剧痛症等临床疼痛病症 ；外周神经损伤可诱导Na v 1.8从小DRG神经元包体转移到受损轴突，致使非损伤小直径神经元异位放电(Ectopic discharge) 。 由神经元异常放电导致的病理性癫痫反应被证实与VGSC的结构功能变异密切相关，其中Na v 1.1突变与癫痫的发生最为密切，其突变主要导致两种表型癫痫：全面性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）和幼儿期严重肌阵孪发作（SMEI） 。另一种中枢型钠通道Na v 1.2基因上的突变则会引起良性家族性婴幼儿惊厥症 。其他亚型Na v 1.3、Na v 1.6上的突变也部分参与惊厥易感性上调等癫痫反应 。 这些突变通过增加峰钠电流、降低去极化的阈值、增加持续性电流、延缓失活和缩短 失活后恢复时间，促进钠离子持续内流，引起细胞的超兴奋。 2. VGSC 的内源调控——孵育生命乐章的音律： VGSC 的内源调控大致可分为五个方面节律：VGSC蛋白的转运、上膜、亚细胞定位，亚基的辅助调节，翻译后水平的修饰（通道蛋白磷酸化），基因表达水平的亚型多样性分布以 及转录产物的选择性剪切（图2）。 图2： VGSC 的内源调控 Fig.2 The endogenous regulation of VGSCs 2.1 VGSC 蛋白的亚细胞膜定位： 正常神经元电信号产生与传导受制于VGSC在细胞膜上的精确定位。在繁复的神经元信号传递网络中，通道在细胞膜上的定位并非一成不变，呈看似难以捉摸的动态分布。 以郎飞氏节成髓鞘发育过程中的通道膜定位为例：成髓鞘过程始于出生后第一天(Postal day 1，P1)，终止于出生后第14天(P14)，在成髓鞘之前，中枢和周围神经系统中以表达Na v 1.2为主，一旦成髓鞘完成，成熟的周围和中枢神经元即主要表达Na v 1.6 。尽管中枢神经系统（CNS）中并非所有的轴突髓鞘形成过程都遵循这一规律，成髓鞘过程中VGSC在CNS的分化调控被认为与Na v 1.2的成簇表达有关。离子通道定位的重要意义在于特定区域的通道密度可能会影响神经元的信号输出。脱髓鞘会破坏通道与髓鞘之间的相互作用，并使VGSC定位发生改变，造成持续性钠离子内流，加剧胞内Ca 2+ 的水平，导致诸如多发性硬化症（MS）等神经系统病变 。 2.2 β亚基的辅助调节： β 亚基共分四种β1-β4，被认为通过二硫键或范德华力与α亚基共价结合，可使后者的表达数量。心肌型和脑型的β1亚基均可改变通道门控特性，增大钠电流幅值（与通道表达数量增多有关），β1还可通过与膜外结构域的相互作用加速VGSC失活化过程，其调控的分子机制被归因于β1上保守的免疫球蛋白结构与细胞骨架的相互作用所致 。相比之下，仅表达于神经系统中的β2亚基，在对α亚基的调控作用上略有别于β1亚基：β2可增大通道与质膜的接触面积，通过增加细胞电容增大电流幅值 。β3亚基对表达与爪蟾卵母细胞的钠通道也有其独特的调制效应 。β4可将通道的电压依赖性激活向超极化方向移动 。 2.3 PKA/PKC 介导的VGSC磷酸化： 蛋白磷酸化是影响VGSC性质的另一重要分子机制，在神经元功能可塑性中占据重要地位。然而，由于通道蛋白上的磷酸化位点繁多，实验过程中很难被定点操控，目前对VGSC磷酸化的了解仍处在对通道功能的修饰层面考量上。 早前在离体培养的大脑神经元细胞上发现PKA在VGSC上的磷酸化位点集中在结构域I和II之间胞质环的5个共性位点（Consensus Site）上。非神经元和神经元型细胞中表达的脑型钠通道被PKA磷酸化后，其峰钠电流被压抑，但激活和失活的电压依赖性不受影响 。在海马锥形细胞中，PKA可被A型激酶锚定蛋白5（AKAP15）固定于VGSC合适位点上行使磷酸化功能。PKC在VGSC上的磷酸化位点不仅定位在结构域I和II之间，也存在于结构域III和IV间的胞内环上。PKC与PKA对体外表达VGSC的效应相似，可降低电流峰值，这种压抑作用在胚胎、海马和皮层神经元等各种体外培养的鼠脑神经元中也能被观察到 。相反，对于DRG神经元中TTX不敏感型的VGSC，PKC的激活会提高峰钠电流，加快通道的激活和失活速 。除抑制通道的峰钠电流外，PKA/PKC的磷酸化修饰还会异化通道的开放几率、门控动力学（尤其是慢失活过程）。此外，初级神经元中VGSC的磷酸化被认为参与损伤后的痛觉过敏机制。简言之，VGSC磷酸化后的功能增强可引发细胞超兴奋性，受到伤害性刺激时更易产生动作电位的重复发放。 2.4 VGSC 表达的转录调控： 不同组织特异性细胞中表达的VGSC通道亚型迥然有异，这种多样性地分布随生理环境变化重排。即使在同一类型的细胞中，VGSC的表达也是一个动态浮变过程。一般认为，诸如细胞电活动、细胞损伤、营养因子和激素调控等多种因素均制约VGSC的表达。 VGSC 基因序列的细微突变或异常表达会导致其相应功能的改变，甚至诱发诸如神经肌肉周期性麻痹症、心脏长QT间隔综合征(LQTs)、癫痫以及一些遗传性疾病。VGSC已被确证参与神经病理性痛的发生和维持。 虽然VGSC可塑性表达的生理/病理现象已经被广泛认定，但其调节机制仍不甚明朗。迄今，仅有一种调控因子，即功能性阻遏元素1——沉默转录因子 (REST或NRSF )被发现阻遏VGSC基因的表达水平 。然而，REST/NRSF的结合序列在很多神经元型和非神经元型的基因中共享，提示它并非特异靶向VGSC基因表达的调制因子 。那么，REST/NRSF作为转录阻遏物的调控效应可能是广谱的，不仅仅针对于神经元细胞基因。 2.5 VGSC 基因的选择性剪切： VGSC 的选择性剪切和组织特异性表达可能导致包括通道动力学等特性的多样性，编码多种神经元信号输出模式。同时，选择性剪切也受环境刺激和细胞活性的调节 。 选择性剪切可改变VGSC的激活状态 ，进而异化通道动力学特征。例如， Na v 1.5 的两个剪切体 hNbR1 和hNbR1–2（区别仅在于是否包含外显子18）表达的通道介导幅值各异的峰钠电流，激活电压也不尽相同，对应细胞兴奋性阈值的升高或降低 。选择性剪切也可改变通道的门控特性。以斑马鱼钠通道β1亚基的两个剪切体为例， scn1ba_tv1 和 scn1ba_tv2 两者间主要在C末端12个氨基酸上存在剪切差异，虽然这两个剪切体与哺乳动物β1亚基的生理特性相似，却使自身通道α亚基的门控模式由快转慢，致使通道的失活和恢复都不完全 。 VGSC 的组织特异性表达是选择性剪切的另一调控因素。即，某种剪切体可能仅在特定组织中表达（如Na v 1.6的剪切体18N和D18特异性表达于椭圆囊毛细胞中）；同时，不同类型的细胞可能会表达多种丰度有别的剪切体，如Na v 1.5基因的剪切体 nNa v 1.5 （剪切位点在DI S3-S4上）在心脏和大脑中大量表达，在新生动物的骨骼肌细胞中表达丰度却相对较低，这一调控机制被认为可能与发育水平有关 。 3. 特异性VGSC调制剂及其药理功能——拨弦流莺炫悦谱： VGSC 作为一种结构保守和具重要功能的膜蛋白，除上述内源性调控， 在长期物种进化中还逐渐成为众多外源性天然神经毒素或化合物（包括神经毒素、杀虫剂和局麻药等）作用的靶器 。 目前已知 VGSC 上至少存在着7大类神经毒素受体位点（图3）。这些靶向高度专一的物质与VGSC间的“恩恩怨怨”演绎着生命体“矛与盾”的对立统一微妙关系。 图3： 特异性VGSC神经毒素受体位点 Fig.3 Distinct VGSC receptor sites of neurotoxins 如果将VGSC视作一头“牛”，生物神经毒素等外源性调制剂犹如神奇的“索牛箍”，用于VGSC各亚型分子结构、动态表达及其参与正常或非正常生理状态功能的“驯养” 。 摸清“牛脾气”：例如，利用来源于东亚钳蝎粗毒中的独特钠通道受体位点3调制剂-BmK I，建立了一种新型炎症痛动物模型 。该模型的建立，不仅为理解VGSC参与疼痛发生、发展、维持和消退全过程的机制提供了研究载体，更为解决临床上镜像痛、痛觉大发作等痛觉顽症提供了难得的研究平台 。 钠通道位点4调制剂BmK AS被认为可抑制PTZ诱发的大鼠惊厥发作和癫痫样放电；轻微缓解Pilocarpine诱导大鼠癫痫持续状态的严重程度，但对Pilocarpine诱发的癫痫样放电无显著抑制作用；BmK AS对原代培养海马神经元上的瞬时钠电流以及持续性钠电流具有显著抑制效应 。BmK AS对PTZ和Pilocarpine模型的非对等作用提示这两种模型诱发惊厥机制中涉及的VGSC亚型表达丰度迥然有异和/或信号传导途径的多样性。 刺中“牛命门”：即通道蛋白与特异性配体或调制剂相互作用的分子机制解析。对此，一个余韵缭绕的序曲：特异性位点3/4调制剂识别钠通道亚型的分子靶位点“命门玄机”已被定格在：钠通道DIV结构域S3-S4片段胞外连接环，其微结构域的细妙形变或带电残基的变异均会制约通道对位点3调制剂的敏感性 。 钠通道DII结构域S3/S胞外链接环和DIII结构域S5-S6离子通透孔区为位点4调制剂的结合部位，与前者的结合可直接导致通道功能的易化，而后者却是通道特异识别毒素能力的前提 。 结束语： 作为细胞和周围环境互通交流的古老载体之一，VGSC在基因表达、蛋白调控、神经信息编码、整合、传导等生理与药理功能上均显示出复杂的多样性。漫长的进化过程使VGSC的蛋白组构及其功能彰显不断得到适应性地完善，进化物种级别越高，VGSC主导或参与演绎的生命活动越趋绚丽纷繁。解码VGSC结构与功能相互关系及其动态平衡调控规律，行将溢彩生命“生与死”“盛与衰”……跌宕起伏的绝美诗音画面。 参考文献： Goldin, A. L., Barchi, R. L., Caldwell, J. H., Hofmann, F. , et al. , Nomenclature of voltage-gated sodium channels. Neuron 2000, 28 , 365-368. Kim, C. H., Oh, Y., Chung, J. M., Chung, K., The changes in expression of three subtypes of TTX sensitive sodium channels in sensory neurons after spinal nerve ligation. Brain Res Mol Brain Res 2001, 95 , 153-161. Waxman, S. G., Kocsis, J. D., Black, J. A., Type III sodium channel mRNA is expressed in embryonic but not adult spinal sensory neurons, and is reexpressed following axotomy. J Neurophysiol 1994, 72 , 466-470. Lindia, J. A., Kohler, M. G., Martin, W. J., Abbadie, C., Relationship between sodium channel NaV1.3 expression and neuropathic pain behavior in rats. Pain 2005, 117 , 145-153. Cox, J. J., Reimann, F., Nicholas, A. K., Thornton, G. , et al. , An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature 2006, 444 , 894-898. Yang, Y., Wang, Y., Li, S., Xu, Z. , et al. , Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgia. J Med Genet 2004, 41 , 171-174. Fertleman, C. R., Baker, M. D., Parker, K. A., Moffatt, S. , et al. , SCN9A mutations in paroxysmal extreme pain disorder: allelic variants underlie distinct channel defects and phenotypes. Neuron 2006, 52 , 767-774. Novakovic, S. D., Tzoumaka, E., McGivern, J. G., Haraguchi, M. , et al. , Distribution of the tetrodotoxin-resistant sodium channel PN3 in rat sensory neurons in normal and neuropathic conditions. J Neurosci 1998, 18 , 2174-2187. Mulley, J. C., Scheffer, I. E., Petrou, S., Dibbens, L. M. , et al. , SCN1A mutations and epilepsy. Hum Mutat 2005, 25 , 535-542. Sugawara, T., Tsurubuchi, Y., Agarwala, K. L., Ito, M. , et al. , A missense mutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 in a patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction. Proc Natl Acad Sci U S A 2001, 98 , 6384-6389. Holland, K. D., Kearney, J. A., Glauser, T. A., Buck, G. , et al. , Mutation of sodium channel SCN3A in a patient with cryptogenic pediatric partial epilepsy. Neurosci Lett 2008, 433 , 65-70. Martin, M. S., Tang, B., Papale, L. A., Yu, F. H. , et al. , The voltage-gated sodium channel Scn8a is a genetic modifier of severe myoclonic epilepsy of infancy. Hum Mol Genet 2007, 16 , 2892-2899. Vabnick, I., Novakovic, S. D., Levinson, S. R., Schachner, M., Shrager, P., The clustering of axonal sodium channels during development of the peripheral nervous system. J Neurosci 1996, 16 , 4914-4922. Schafer, D. P., Custer, A. W., Shrager, P., Rasband, M. N., Early events in node of Ranvier formation during myelination and remyelination in the PNS. Neuron Glia Biol 2006, 2 , 69-79. Waxman, S. G., Axonal conduction and injury in multiple sclerosis: the role of sodium channels. Nat Rev Neurosci 2006, 7 , 932-941. McCormick, K. A., Isom, L. L., Ragsdale, D., Smith, D. , et al. , Molecular determinants of Na+ channel function in the extracellular domain of the beta1 subunit. J Biol Chem 1998, 273 , 3954-3962. Srinivasan, J., Schachner, M., Catterall, W. A., Interaction of voltage-gated sodium channels with the extracellular matrix molecules tenascin-C and tenascin-R. Proc Natl Acad Sci U S A 1998, 95 , 15753-15757. Morgan, K., Stevens, E. B., Shah, B., Cox, P. J. , et al. , beta 3: an additional auxiliary subunit of the voltage-sensitive sodium channel that modulates channel gating with distinct kinetics. Proc Natl Acad Sci U S A 2000, 97 , 2308-2313. Frank H. Yu, R. E. W., Inmaculada Silos-Santiago,Kimberly A.McCormick,Deborah Lawson,Pei Ge,Holly Ferriera,Jeremiah Lilly,Peter S. DiStefano,WilliamA. Catterall,Todd Scheuer,and Rory Curtis, SodiumChannel b4, a New Disulfide-Linked Auxiliary Subunit with Similarity to b2. The Journal of Neuroscience 2003, 23 , 7577-7585 Li, M., West, J. W., Lai, Y., Scheuer, T., Catterall, W. A., Functional modulation of brain sodium channels by cAMP-dependent phosphorylation. Neuron 1992, 8 , 1151-1159. Smith, R. D., Goldin, A. L., Phosphorylation of brain sodium channels in the I--II linker modulates channel function in Xenopus oocytes. J Neurosci 1996, 16 , 1965-1974. Cantrell, A. R., Ma, J. Y., Scheuer, T., Catterall, W. A., Muscarinic modulation of sodium current by activation of protein kinase C in rat hippocampal neurons. Neuron 1996, 16 , 1019-1026. Dascal, N., Lotan, I., Activation of protein kinase C alters voltage dependence of a Na+ channel. Neuron 1991, 6 , 165-175. Mittmann, T., Alzheimer, C., Muscarinic inhibition of persistent Na+ current in rat neocortical pyramidal neurons. J Neurophysiol 1998, 79 , 1579-1582. Numann, R., Catterall, W. A., Scheuer, T., Functional modulation of brain sodium channels by protein kinase C phosphorylation. Science 1991, 254 , 115-118. Gold, M. S., Levine, J. D., Correa, A. M., Modulation of TTX-R INa by PKC and PKA and their role in PGE2-induced sensitization of rat sensory neurons in vitro. J Neurosci 1998, 18 , 10345-10355. Gold, M. S., Reichling, D. B., Shuster, M. J., Levine, J. D., Hyperalgesic agents increase a tetrodotoxin-resistant Na+ current in nociceptors. Proc Natl Acad Sci U S A 1996, 93 , 1108-1112. Chong, J. A., Tapia-Ramirez, J., Kim, S., Toledo-Aral, J. J. , et al. , REST: a mammalian silencer protein that restricts sodium channel gene expression to neurons. Cell 1995, 80 , 949-957. Kraner, S. D., Chong, J. A. , Tsay, H. J. andMandel, G., Silencing the type II sodiumchannel gene: amodel for neural- specific gene regulation. Neuron 1992, 9 , 37-44. Bruce, A. W., Donaldson, I. J., Wood, I. C., Yerbury, S. A. , et al. , Genome-wide analysis of repressor element 1 silencing transcription factor/neuron-restrictive silencing factor (REST/NRSF) target genes. Proc Natl Acad Sci U S A 2004, 101 , 10458-10463. Schoenherr, C. J., Paquette, A. J., Anderson, D. J., Identification of potential target genes for the neuron-restrictive silencer factor. Proc Natl Acad Sci U S A 1996, 93 , 9881-9886. Grabowski, P. J., Black, D. L., Alternative RNA splicing in the nervous system. Prog Neurobiol 2001, 65 , 289-308. Ou, S. W., Kameyama, A., Hao, L. Y., Horiuchi, M. , et al. , Tetrodotoxin-resistant Na+ channels in human neuroblastoma cells are encoded by new variants of Nav1.5/SCN5A. Eur J Neurosci 2005, 22 , 793-801. Fein, A. J., Meadows, L. S., Chen, C., Slat, E. A., Isom, L. L., Cloning and expression of a zebrafish SCN1B ortholog and identification of a species-specific splice variant. BMC Genomics 2007, 8 , 226. Lee, S. H., Ingles, P. J., Knipple, D. C., Soderlund, D. M., Developmental regulation of alternative exon usage in the house fly Vssc1 sodium channel gene. Invert Neurosci 2002, 4 , 125-133. 刘志睿，姜峰，陶杰，翁春春，吉永华 , 神经毒素的秘密 , 10000 个科学难题 , 科学出版社 , 北京 2010, pp. 553-557. Bai, Z. T., Liu, T., Jiang, F., Cheng, M. , et al. , Phenotypes and peripheral mechanisms underlying inflammatory pain-related behaviors induced by BmK I, a modulator of sodium channels. Exp Neurol 2010, 226 , 159-172. Bai, Z. T., Liu, T., Pang, X. Y., Chai, Z. F., Ji, Y. H., Suppression by intrathecal BmK IT2 on rat spontaneous pain behaviors and spinal c-Fos expression induced by formalin. Brain Res Bull 2007, 73 , 248-253. Bai, Z. T., Zhao, R., Zhang, X. Y., Chen, J. , et al. , The epileptic seizures induced by BmK I, a modulator of sodium channels. Exp Neurol 2006, 197 , 167-176. Chai, Z. F., Bai, Z. T., Liu, T., Pang, X. Y., Ji, Y. H., The binding of BmK IT2 on mammal and insect sodium channels by surface plasmon resonance assay. Pharmacol Res 2006, 54 , 85-90. Chai, Z. F., Bai, Z. T., Zhang, X. Y., Liu, T. , et al. , Rat epileptic seizures evoked by BmK alphaIV and its possible mechanisms involved in sodium channels. Toxicol Appl Pharmacol 2007, 220 , 235-242. Chai, Z. F., Zhu, M. M., Bai, Z. T., Liu, T. , et al. , Chinese-scorpion (Buthus martensi Karsch) toxin BmK alphaIV, a novel modulator of sodium channels: from genomic organization to functional analysis. Biochem J 2006, 399 , 445-453. Chen, B., Ji, Y., Antihyperalgesia effect of BmK AS, a scorpion toxin, in rat by intraplantar injection. Brain Res 2002, 952 , 322-326. Chen, J., Feng, X. H., Shi, J., Tan, Z. Y. , et al. , The anti-nociceptive effect of BmK AS, a scorpion active polypeptide, and the possible mechanism on specifically modulating voltage-gated Na+ currents in primary afferent neurons. Peptides 2006, 27 , 2182-2192. Chen, J., Tan, Z. Y., Zhao, R., Feng, X. H. , et al. , The modulation effects of BmK I, an alpha-like scorpion neurotoxin, on voltage-gated Na(+) currents in rat dorsal root ganglion neurons. Neurosci Lett 2005, 390 , 66-71. Feng, X. H., Chen, J. X., Liu, Y., Ji, Y. H., Electrophysiological characterization of BmK I, an alpha-like scorpion toxin, on rNav1.5 expressed in HEK293t cells. Toxicol In Vitro 2008, 22 , 1582-1587. He, H., Liu, Z., Dong, B., Zhang, J. , et al. , Localization of receptor site on insect sodium channel for depressant beta-toxin BmK IT2. PLoS One 2011, 6 , e14510. He, H., Liu, Z., Dong, B., Zhou, J. , et al. , Molecular determination of selectivity of the site 3 modulator (BmK I) to sodium channels in the CNS: a clue to the importance of Nav1.6 in BmK I-induced neuronal hyperexcitability. Biochem J 2010, 431 , 289-298. Ji, Y. H., Wang, W. X., Wang, Q., Huang, Y. P., The binding of BmK abT, a unique neurotoxin, to mammal brain and insect Na(+) channels using biosensor. Eur J Pharmacol 2002, 454 , 25-30. Jia, L. Y., Xie, H. F., Ji, Y. H., Characterization of four distinct monoclonal antibodies specific to BmK AS-1, a novel scorpion bioactive polypeptide. Toxicon 2000, 38 , 605-617. Jia, L. Y., Zhang, J. W., Ji, Y. H., Biosensor binding assay of BmK AS-1, a novel Na+ channel-blocking scorpion ligand on rat brain synaptosomes. Neuroreport 1999, 10 , 3359-3362. Kuniyasu, A., Kawano, S., Hirayama, Y., Ji, Y. H. , et al. , A new scorpion toxin (BmK-PL) stimulates Ca2+-release channel activity of the skeletal-muscle ryanodine receptor by an indirect mechanism. Biochem J 1999, 339 ( Pt 2) , 343-350. Li, Y. J., Ji, Y. H., Binding characteristics of BmK I, an alpha-like scorpion neurotoxic polypeptide, on cockroach nerve cord synaptosomes. J Pept Res 2000, 56 , 195-200. Li, Y. J., Liu, Y., Ji, Y. H., BmK AS: new scorpion neurotoxin binds to distinct receptor sites of mammal and insect voltage-gated sodium channels. J Neurosci Res 2000, 61 , 541-548. Li, Y. J., Tan, Z. Y., Ji, Y. H., The binding of BmK IT2, a depressant insect-selective scorpion toxin on mammal and insect sodium channels. Neurosci Res 2000, 38 , 257-264. Liu, T., Pang, X. Y., Jiang, F., Bai, Z. T., Ji, Y. H., Anti-nociceptive effects induced by intrathecal injection of BmK AS, a polypeptide from the venom of Chinese-scorpion Buthus martensi Karsch, in rat formalin test. J Ethnopharmacol 2008, 117 , 332-338. Sun, H. Y., Zhu, H. F., Ji, Y. H., BmK I, an alpha-like scorpion neurotoxin, specifically modulates isolated rat cardiac mechanical and electrical activity. Sheng Li Xue Bao 2003, 55 , 530-534. Tan, M., Zhu, M. M., Liu, Y., Cheng, H. W., Ji, Y. H., Effects of BmK AS on Nav1.2 expressed in Xenopus laevis oocytes. Cell Biol Toxicol 2008, 24 , 143-149. Tan, Z. Y., Chen, J., Feng, X. H., Susumu, T., Ji, Y. H., Modulation of intracellular Na+ concentration by BmK AS, a scorpion toxin, in B104 cell line. Neuroreport 2004, 15 , 13-16. Tan, Z. Y., Chen, J., Shun, H. Y., Feng, X. H., Ji, Y. H., Modulation of BmK AS, a scorpion neurotoxic polypeptide, on voltage-gated Na+ channels in B104 neuronal cell line. Neurosci Lett 2003, 340 , 123-126. Tan, Z. Y., Mao, X., Xiao, H., Zhao, Z. Q., Ji, Y. H., Buthus martensi Karsch agonist of skeletal-muscle RyR-1, a scorpion active polypeptide: antinociceptive effect on rat peripheral nervous system and spinal cord, and inhibition of voltage-gated Na(+) currents in dorsal root ganglion neurons. Neurosci Lett 2001, 297 , 65-68. Tan, Z. Y., Xiao, H., Mao, X., Wang, C. Y. , et al. , The inhibitory effects of BmK IT2, a scorpion neurotoxin on rat nociceptive flexion reflex and a possible mechanism for modulating voltage-gated Na(+) channels. Neuropharmacology 2001, 40 , 352-357. Wang, C. Y., Tan, Z. Y., Chen, B., Zhao, Z. Q., Ji, Y. H., Antihyperalgesia effect of BmK IT2, a depressant insect-selective scorpion toxin in rat by peripheral administration. Brain Res Bull 2000, 53 , 335-338. Zhang, X. Y., Bai, Z. T., Chai, Z. F., Zhang, J. W. , et al. , Suppressive effects of BmK IT2 on nociceptive behavior and c-Fos expression in spinal cord induced by formalin. J Neurosci Res 2003, 74 , 167-173. Zhang, X. Y., Zhang, J. W., Chen, B., Bai, Z. T. , et al. , Dynamic determination and possible mechanism of amino acid transmitter release from rat spinal dorsal horn induced by the venom and a neurotoxin (BmK I) of scorpion Buthus martensi Karsch. Brain Res Bull 2002, 58 , 27-31. Zhao, R., Weng, C. C., Feng, Q., Chen, L. , et al. , Anticonvulsant activity of BmK AS, a sodium channel site 4-specific modulator. Epilepsy Behav 2011, 20 , 267-276. Zhao, R., Zhang, X. Y., Yang, J., Weng, C. C. , et al. , Anticonvulsant effect of BmK IT2, a sodium channel-specific neurotoxin, in rat models of epilepsy. Br J Pharmacol 2008, 154 , 1116-1124. Zhu, M. M., Tan, M., Cheng, H. W., Ji, Y. H., The alpha-like scorpion toxin BmK I enhances membrane excitability via persistent sodium current by preventing slow inactivation and deactivation of rNav1.2a expressed in Xenopus Oocytes. Toxicol In Vitro 2009, 23 , 561-568. Zhu, M. M., Tao, J., Tan, M., Yang, H. T., Ji, Y. H., U-shaped dose-dependent effects of BmK AS, a unique scorpion polypeptide toxin, on voltage-gated sodium channels. Br J Pharmacol 2009, 159 , 1557. Zuo, X. P., He, H. Q., He, M., Liu, Z. R. , et al. , Comparative pharmacology and cloning of two novel arachnid sodium channels: Exploring the adaptive insensitivity of scorpion to its toxins. FEBS Lett 2006, 580 , 4508-4514. Zuo, X. P., Ji, Y. H., Molecular mechanism of scorpion neurotoxins acting on sodium channels: insight into their diverse selectivity. Mol Neurobiol 2004, 30 , 265-278. Cestele, S., Catterall, W. A., Molecular mechanisms of neurotoxin action on voltage-gated sodium channels. Biochimie 2000, 82 , 883-892.
标签: 动作电位
![[每日一图|科普神经科学] (5) 神经细胞的数字语言](http://image.sciencenet.cn/album/201103/04/001649hvvc0225tt02b6v5.png.thumb.jpg)
