我们的代谢组 贾伟 前几年听代谢组学领域的一位资深科学家－荷兰莱顿大学药物系统生物学中心的 Jan van der Greef教授做报告，在报告的开始部分他把在巴西Pantanal大沼泽地度假时拍到的水鸟捕鱼的一段录相展示给大家看：一群黑剪嘴鸥（Black Skimmer）在湖面上飞翔，它们觅食时在空中突然俯冲而下，临近水面时将下喙插入水中分水而行，接触目标瞬间上、下喙迅速闭合，一击而中。 在我们的视野里，一只水鸟顷刻之间成功地捕捉到一条小鱼似乎是一个孤立的、偶然的现象，其实不然。我们这个世界的奇妙之处就在于它美丽的三维空间里蕴涵了无数复杂的系统性行为。黑剪嘴鸥一击成功的捕鱼结果是由一系列前期的系统性侦察行为作铺垫的，正如Jan 在他的报告中所说：an effective strategy combines a certain amount of discovery/exploratory behavior with prior knowledge on the ecosystem －一个有效的（捕鱼）策略其实包含了熟知该生态系统前提下所进行的相当数量的发现/探索行为。我们都记得《岳阳楼记》里对洞庭湖的有“沙鸥翔集，锦鳞游泳”的描述，风景煞是美丽。我们也许并未想过沙鸥在水面上的“翔集”不是自由和随机的，而是跟水面下“游泳”的锦鳞的动向高度关联的，如果做一个类似于代谢组学中的Scores plot，就会得到以水面为界的两个动物聚集(clusters)。 大自然是我们学习系统性优化方法最伟大的导师。适于我们人类生存的这个宏大的生态系统的运行和维系来自于世上万物之间的相互作用、相互制约和相互依存。人体被认为是迄今人类研究对象中最为复杂的一个生物系统，其复杂程度主要体现于各组成部分和各功能网络之间的相互联系和相互作用。如果把人体的代谢网络比喻成今天我们所居住的都市交通网络，从市中心（譬如上海的人民广场）到城市外围的任意一点（如浦东国际机场）理论上有无数条途径可走，但大家都知道最可行的途径也就是少数几条。在生命科学领域里，我们大多还不了解一些复杂疾病的关键机制和控制办法，科学家们各自在自己熟悉的路段上潜心研究，试图发现通往重要疾病终端的“车流量”经过的是哪些路段，每个人都将自己所研究途径——“南京路”或“淮海路”，视为最重要的通路，十年以后也许不少人都会认识到当初把方向搞错了。现在我们有一种技术对交通的正常状况、繁忙状况和瘫痪状况进行航拍，通过比较发现当从A到D共4条道路阻塞以后前往浦东机场的交通出现真正瘫痪，那么就可以有针对性对这几条道路采取措施了。代谢组学就是这种“航拍”技术，它不做任何假设，针对疾病和健康两种状态（人群）进行代谢物全谱检测，帮你寻找出与疾病相关的一组差异物，可能会有好几十个，从它们所在的被上调或下调的代谢通路上我们再去找到关键的代谢（限速）酶，再找到它们上游的调控基因。代谢组学有很多功能，如生物标志物的发现，疾病早期诊断和预测，药物或营养干预的评价，药物毒性评价，代谢工程研究，等等，但它也仅仅是个平台技术，不是万能的，无法独立开展机制性研究；但用代谢组学与分子生物学的协同研究，进行“导航”，就可以起到事半功倍的作用。湖面上的黑剪嘴鸥需要在空中对河面浅水层的鱼群进行系统扫描，定向具体区域和目标后，开始俯冲攻击。在这种协同作战中代谢组学完成前面的勘察工作，完成后面致命一击的多半是我们分子生物学的同仁。人类已知的小分子（分子量小于1000）代谢物大概有2500种左右，能被常规分析仪器检测到的大致有一半，1200种左右，但我们尚无法确定其所有的结构。目前世界上较好的代谢组学实验室通常能一次性在一个生物样本（如血清）中同时鉴别出400－600 个内源性代谢物，可见代谢组学还有很大的上升空间，当然其处理的数据量和后期生化通路诠释的工作量都是非常大的。 用系统的策略和方法探索生命现象的本质规律正日益成为生命科学研究的主流，随着各种组学技术的出现，代谢组学的发展方兴未艾。代谢组学的第一个十年（从上世纪末到两三年前）简单地归纳为——欧洲发起和领跑、中国紧随其后。过去十多年我们的目光一直紧盯着英国帝国理工的Jeremy Nicholson教授的实验室、原德国马普现在美国加州大学Davis分校的Oliver Fiehn实验室、以及荷兰的Jan van der Greef实验室。代谢组学领域内曾经有“Metabonomics” 还是“Metabolomics” 之争，说得更实在一点是核磁共振（NMR）与质谱(Mass Spectrometry)孰优孰劣之争。今天的学术会议上已经少有这种争论了，因为我们的视野已今非昔比了 – 只要大家认同代谢组学的思想，用什么名字其实无所谓！质谱技术已经逐渐成为代谢组学研究的主力军；而核磁技术依然“坚挺”，在生物样本的微量和无损检测以及在组织样本的原位检测方面核磁分析技术有无可替代性。中国科学家之间（先于外国科学家）开展交叉合作、取长补短的一个标志是2007年国内三个代谢组学实验室－中科院大连化学物理所的许国旺实验室、武汉数学物理所唐惠儒实验室以及我所在的上海交通大学实验室合作申请973项目，将核磁、气质和液质两种技术三个平台联结在了一起。 代谢组学发展的第二个十年正在酝酿着巨大的变化。除了领域中像Jeremy 和Jan等几位欧洲的“标杆性”实验室以外，北美洲正在全面崛起，发展速度非常快。从仪器硬件上，美国的代谢组学实验室大多装备精良，如我所在的北卡研究校区的代谢组学实验室拥有10台最新型号的液相质谱和气相质谱仪（包括Waters UPLC-HDMS，Leco的GCxGC-tofMS）以及包括北美最大的950MHz在内的3台核磁共振仪。据我所知，美国还有几个地方正在立项筹建大型代谢组学研究设施。软件方面，美国的少数几个实验室已经成功解决了困扰质谱代谢组学研究的几个瓶颈问题，全面加快了从高通量样品分析到完成海量数据分析的整个研究过程，基本可以“随心所欲”地把整个平台应用于农业、植物、临床医学、药物或营养等任何一个领域的项目研究中去。使得美国代谢组学快速发展的原因有很多，包括NIH在内的政府资助和导向成为一股重要推动力；另一个原因是工业界尤其是制药工业界经历了（前些年）蛋白组和代谢组学骤热之后出现的冷却，逐步理性地认识了组学平台技术的优势和技术局限性；另外，一个最重要的原因或许是美国高校和研究院所的代谢组学研究方法与欧洲的发展模式不一样，他们不拘一格，一开始就与分子生物学以及其他学科协同作战，相得益彰，美国高水平的生物技术学基础为代谢组学在生化机制、转化医学方面的深入应用提供了其他国家所不具备的强大的推动力。
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