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[转载]一些科学发现总能震撼人心: ATang 2013-9-26 22:11; 日前，来自以色列魏茨曼科学研究所（WeizmannInstituteofScience）的科学家们发现，从成体细胞中除去一种蛋白质可使得它们有效地回到干细胞样状态。胚胎干细胞具有治疗并治愈许多医学疾病的巨大潜力。这也正是2012年的诺贝尔奖被授予用皮肤细胞生成诱导胚胎样干细胞（iPS细胞）这一研究发现的原因。然而这一过程一直以来都极其的缓慢且低效，生成的干细胞还不能完全用于医学用途。来自魏茨曼科学研究所YaqubHanna博士实验室的新研究将大大改变这种状况：他和他的研究小组揭示出了阻止干细胞生成的“刹车”，并发现松开这一刹车不仅可以同步重编程过程，还可将重编程效率从目前的不到1%提高到100%。这些研究发现或能帮助推动生成医用干细胞，并增进我们对于成体细胞能够恢复原始的胚胎状态这一神秘过程的理解。胚胎干细胞就是指那些还没有经受任何“特化过程”的细胞；因此它们能够生成身体中所有的细胞类型。这就是它们极其具有价值的地方：它们能够用于修复受损组织，治疗自身免疫性疾病，甚至用于生成移植器官。然而由于利用率和伦理关注，利用取自胚胎的干细胞尚存在问题。 2006年，日本京都大学的山中伸弥领导的一个研究小组发现有可能实现对成体细胞“重编程”，点燃了利用干细胞的新希望。通过将4个基因插入到成体细胞的DNA中，就生成了这些“诱导多能干细胞”（iPSCs）。尽管这是一个重大的突破，重编程过程仍然满是困难：它需要4周的时间；无法协调细胞之间时间同步；并且最终实际上只有不到1%的处理细胞变成了干细胞。于是Hanna和他的研究小组提出：在大多数细胞中是什么主要障碍（或存在一些什么障碍）阻止了成功实现重编程？在他的博士后研究中，Hanna曾利用一些数学模型表明有一个障碍对其负责。Hanna第一个确认了在生物学上需要试验数据来支持模型。当前的研究不仅提供了证据，还揭示出了这一障碍的特性，表明除去它可以显着提高重编程。 Hanna的研究小组与魏茨曼科学研究所结构蛋白组学中心基因组学部门的成员展开合作，侧重研究了功能未知的蛋白MBD3。MBD3之所以能引起他们的关注是因为，它表达于发育每个阶段身体的每一个细胞中。这相当的罕见：一般情况下，大多数的蛋白质类型都是在特定的时间，由特定细胞生成，且具有特定的功能。该研究小组发现了这一蛋白质普遍表达规律之外的一个例外：在受孕后的头三天不表达。正是在这三天中受精卵开始分裂，初生胚胎还是一个最终可供给机体所有细胞类型的生长多能干细胞球。从第四天开始，分化启动并且细胞开始丧失它们的多能状态。就是在这时MBD3蛋白才第一次出现。这一发现对于生成医用iPSCs具有重大的意义。山中伸弥利用病毒插入4个基因，然而出于安全原因，重编程细胞没有被用于患者。且这一过程只有大约0.1%较低成功率。研究人员证实，从成体细胞中除去MBD3可提高效率，加速这一过程达几个数量级。生成干细胞所需的时间从4周缩短至8天。一个额外的收获是，由于细胞同时经历重编程，科学家们现在能够第一次逐步对其进行追踪，揭示它的运作机制。Hanna指出，他的研究小组所取得的成果是基于对胚胎发育自然信号通路的研究：“从事重编程研究的科学家们可以通过更深入地了解胚胎干细胞自然生成的机制来从中受益。毕竟，自然以最有效地方式使得它们处于最健康的状态。”（生物谷 Bioon.com）; 2397 次阅读|0 个评论

细胞重编程机制与电脑“模式生物”: 热度 1 sunsong7 2011-7-6 22:41; 细胞重编程（ somaticreprogramming ）是指在特定的条件下对成熟、已分化体细胞的表观遗传特征抹除和重构，将其逆转为类似胚胎干细胞的多能性或全能性状态，获得诱导多能干细胞（ inducedpluripotentstemcells ），即 iPS 细胞。 iPS 细胞巧妙地绕开了胚胎干细胞伦理问题而成为重要的干细胞资源，有望用于建立疾病模型替代动物模型解决物种之间差异问题，特别是用病人自体来源的 iPS 细胞治疗疾病被认为不会发生免疫排斥作用。但到目前为止，发现 iPS 不但具有致瘤性、表观遗传缺陷，保留对起始组织的 “ 记忆 ” ，甚至自体细胞移植也会发生免疫排斥现象，“返老还童” 的机制成为了 iPS 细胞“成长的烦恼”。目前， iPS 机制问题研究普遍集中在遗传学和分子生物学层面，笔者认为 iPS 细胞涉及到发育层面的问题，以前者角度找答案如同瞎子摸象，但从后者角度又过于复杂，本文尝试用电脑作为一个比较直观的 “ 模式生物 ” 来表述细胞重编程机制：每个细胞都好比一台电脑，生命个体就好比一个局域网，社会就好比因特网，下面话题暂且抛开网络仅谈电脑系统与 iPS 细胞机制的问题； iPS 技术一般采用逆转录病毒携带特定的转录因子基因导入细胞，打开部分全能性基因将“发育时钟拨回”产生类胚胎干细胞的发育全能性，随之而来发现 iPS 细胞似乎并不健康，与与胚胎干细胞想必 iPS 细胞中数百个基因存在异常表达。即便采用被整合基因诱导手段（如 miRNA ，小分子等）依然挥之不去表观遗传缺陷（ epigeneticabnormallity ）的阴影；而自然条件下，受精卵（ zygote ）必须经历胚胎发育过程才能逐步分化出不同的功能细胞和形成各种组织器官；受精卵在胚性微环境（ embryonicmicroenviroment ）中经历了一个表观遗传清理和重构的过程，这个过程涉及到上万个基因的选择性开启或关闭（ DNA 甲基化、甲基化，组蛋白乙酰化、去乙酰化， miRNA 表达等，还包括端粒修复），一些与发育全能性（ totipotency ）相关的基因被选择性开启，同时一些功能化（ specialization ）相关的基因被关闭，胚性微环境对生殖细胞的表观遗传特征起到 “ 清零 ” 的作用，相当于按下了电脑系统的重置（ reset ）键；在生殖细胞的发育和干细胞的分化过程中全能性或干性（ stemness ）相关基因随着细胞分化逐渐被关闭，而与细胞功能化相关的基因逐步被开启，这个过程如同电脑程序的初始化（ initialize ）和一系列功能程序的调用（ callingprogramme ）；细胞分化（ differentiation ）如同一台电脑一步步调用程序模块，受制于电脑处理器能力、总线数据传输、内存占用以及程序间的冲突等限制无法执行更多的功能，如同干细胞分化过程逐渐失去干性； iPS 技术跳过胚性微环境表观遗传重构过程将已分化细胞直接诱导去分化，如同将一台成已调用许多功能程序的电脑不经过程序正常退出或系统重置，按下 CTRL+ALT+DEL 调出程序管理器（ ProgramManager ），强制性地关闭功能一部分程序的进程（ Processes ），并开启一些初始化程序；细胞的复杂程度堪比任何电脑巨型机，而一台小型机往往有成百上千个进程模块，在强制关闭一些主进程后还残留许多动态链接库文件（ DLL ），这台电脑再去调用新的程序难免会有一些动态链接发生冲突，甚至造成死机、蓝屏（死亡），系统异常响应（病变），或停止响应外部命令输入进入持续自主运行状态（癌变）；由此不难理解 iPS 细胞为什么会保留对起始细胞的记忆和自体 iPS 细胞发生免疫排斥现象，试想用 iPS 细胞诱导分化出的血细胞如果表达一些成纤维细胞相关的蛋白会怎样呢？另一方面，动物细胞与植物细胞不同没有细胞壁的锁定，在一定范围能够自行迁移，进化过程中动物之所以选择了放弃细胞发育全能性，肿瘤的产生和迁移应该是不可回避的因素。事实上，原癌基因与生命活动一些原始本能相关联， iPS 过程开启细胞的全能性同时会触发一些原癌基因，这些基因在非胚性微环境并处在不受约束的状态，也不难理解 iPS 细胞更强的致癌作用；还有一个问题，生命现象被认为是远离平衡状态的耗散结构，细胞通过新陈代谢与所处微环境交换信息、物质和能量，细胞通过能量的耗散形成和维持的生物体有序结构，使其内部的熵降低。细胞重编程过程改变了个体发育和细胞分化的时空顺序，细胞内基因被无序开启和关闭无疑造成了表观遗传信息和细胞功能的混乱， iPS 细胞相对于正常细胞是不是熵增大了？细胞的熵增往往被认为是病变、衰老和死亡。大家不妨可以尝试按一下 CTRL+ALT+DEL 调用程序管理器，即便是电脑高手面对 PC 机对众多的进程有时也会不知所措，需要关闭和调用多少个进程才能完成对电脑的初始化？而人类目前现有的生物学知识对细胞中几万个可编码基因及非编码 DNA 序列认识有多少呢？; 5071 次阅读|1 个评论

【魔鬼词典】细胞编程（cell programming）: sunsong7 2011-5-31 01:36; 编程（programming）：就是让生物体（creatures,）为适应环境变化求得生存而使用基因密码编写程序代码，并最终实现种群繁衍的过程。为了使生物体能够理解造物主（nature, God 1.0）的意图，造物主就必须要将需生命延续的思路、方法、和手段通过细胞能够理解的语言形式告诉生物体，使得生物体能够根据造物主的指令一步一步生长发育，完成物种的进化与繁衍的使命。这种造物主和生物体之间交流的过程就是编程；细胞编程（cell programming）：指生物进化（evolution）过程对细胞生长、分化、凋亡、组织发生、个体发育、衰老全过程及应对环境挑战的程序性设定（creation of God 1.0）。细胞编程包括遗传密码（genetic codon）设置，DNA、RNA、基因、蛋白质编码和解码程序等。编程原则是“物竟天择，适者生存”，自然选择决定生物进化的方向；人工编程（aritificial programming）：利用“合成生物学（synthetic biology）”的方法，人类扮演一次创造新生命的“上帝（God 2.0）”在实验室内创造出完全不同于自然生物体的全新人造生物体。编程原则依照人类的自身需要，以人类的好恶干预物种演化的方向；细胞重编程 (reprogramming)：指细胞的表观遗传学（Epigenetics）重构，包括自发重编程（Spontaneous reprogramming 指疾病，如细胞癌变）和人为重编程（Artificial reprogramming，如重编程多能干细胞 iPS）；微环境重编程（niche reprogramming ——人工细胞重编程技术已经历了核移植重编程、整合DNA重编程、miRNA重编程几个阶段，不久以后单纯的细胞因子重编程及化学小分子重编程技术也将实现... 山雨欲来风满楼，激动人心的时刻即将到来，仅仅通过微环境调控对细胞质进行操纵（cytoplasm - microenvironment interaction），就可以实现细胞命运的无限变换。; 6136 次阅读|0 个评论

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