科学网—标签 - 免疫组库

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热度 4 SNPs 2015-11-16 02:44

科学要严谨，艺术要奔放，两者本不相融，可是常常有密切相关。最近分析免疫组测序数据，脑子里整天想的都是如何提高诊断信号，如何降低背景。突然发现，这些信噪比的调节和摄影很相似：把光圈放大，曝光时间长些，收集到的信号就多，可是背景噪音也会跟进来。如何调整光圈，快门，ISO来得到最好的照片？这是著名的曝光三角关系：首先是胶片的感光度（ISO), 是相机（胶片）对光线的敏感度；光圈，决定收入光线的量；快门，控制曝光时间。拍摄时，根据被拍摄人（物）所处的环境来决定三个曝光因素：场景明亮ISO就低，光线不足就用高ISO; 拍摄静物可以放慢快门，拍摄运动中的物体就要用快些的快门；光圈主要控制景深。分子诊断也可以和摄影艺术做比较：高通量测序就好比是把“光圈”打开，又使用“感光度”相机，信号进来多了，可是噪音也多了。如何滤掉噪音，保留信号，就需要认清信号和噪音产生的性质和环境。优秀的摄影家首先对手头的工具了如指掌，对相机的感光度，光圈，快门等的调节得心应手；光有技术平台和熟练操作能力还不够，他还要到处游历，还要读书万卷，于是才有机会捕捉到“柯达瞬间”。优秀的分子诊断开发者所使用的工具（高通量测序仪，PCR仪等）可能没有什么特别的，而他要寻找的“柯达瞬间”就是那些独一无二的诊断信号了。所以，诊断技术的研发首先要求研发者熟悉技术平台，知道有哪些环节可以调整从而得到最佳的信噪比，知道高通量测序仪的ISO是什么，光圈在哪里，快门又在哪里，然后，根据不同的疾病（拍摄对象）做相应的调整。这是一篇有感而发的博文，因为最近发现了几个类似ISO, 光圈，快门的免疫组测序分子诊断的调控机制，知道了怎样才能增加非特异性的信号，滤掉噪音，识别特异性信号。比如，建库的方法就相当于ISO。如果没有很好的免疫组扩增技术，“感光度”就很差，信号既是有也看不见；测序深度相当于光圈，能控制让多少相关信号进来；快门则是取标本的时机，抓不准就模糊了。或许，有人会认为这些微调是在按摩数据，使之符合某个模型，不是严格的科学。其实，检验一个诊断是否过硬很简单，标准就是：病人总能被识别，非病人总不被误诊。前者是敏感性，后者是特异性。相关博文：研发诊断的创新宝典

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高通量和低成功率的关系

热度 1 SNPs 2013-12-26 07:26

生命科学引进高通量概念是从芯片开始的。尤其是Affy的芯片出现以后，各种各样得高通量技术也就更加深入人心。几乎毫无列外的，所有高通量技术在一开始的时候都有很高的失败率。就是说，高通量的代价之一就是用通量来换成功率。对一个技术平台来说，没有通量，就没法进入市场；而没有办法提高成功率，就很难在市场竞争中生存。比较罗氏454，Illumina, 和Life Tech的二代测序技术平台，你就会发现这个规律在现实生活中的演绎：454的通量没有Illumina和Ion Torrent高，即使出错率低，也难免先败下阵来；而Illumina的出错率比Ion Torrent好些，所以相对市场认可程度更高些。如果说通量是发言权，那成功率就是决胜权。先有量变，后有质变。出类拔萃的科学家可以分成两类：（1）依赖技术的，（2）依赖概念的。依赖技术的出头靠研发新技术，或者率先使用新技术；而依赖概念的则对技术不很敏感，他们总能找到独特的视角，做到与众不同。那些善于玩早期技术的人通常是不在乎价格，对缺点也很包容的技术前瞻者，他们更注重的是一个技术的发展趋势，和最新的应用领域。这些人不一定很有钱，不一定花大价钱去购买仪器，因为许多新技术的开发者也需要找到“敢于第一个吃螃蟹”的人。在分子诊断领域（如R10K项目），我就找到很多这样的合作者。他们对新技术格外敏感，敏感到喜形于色，讲到一半就坐立不安，摩拳擦掌，并且非常主动地和你联系，恨不得昨天就已经做好了一切。碰到这样的合作者，对双方都是一个难得的机遇。之所以想到通量和成功率的问题，是因为我们最近也在研发一个新的高通量方法，开始的时候成功率不够高，但是我们还是非常有信心能成功。这是和免疫组库技术应用有关的一个衍生技术，能够使我们在做好诊断的基础上做疫苗和药物的研究和开发。

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肿瘤到底是怎么发生的？

热度 4 SNPs 2013-12-23 03:21

周末读一些有关用二代测序技术研究肿瘤的文章，一个最基本的假设就是：肿瘤的起因是体细胞突变。比如Nature Review上Ian Watson(2013)的文章一开始就说：“...much or our current understanding of cancer genetics is grounded on the principle that cancer arises from a clone that has accumulated the requisite somatically acquired genetic aberrations, leading to malignant transformation 这看上去又是一个“先有鸡？还是先有蛋？”的问题。是先有癌变？还是先有突变？过去二三十年，我们所学到的都是说体细胞突变在先，是癌变的主要驱动因素。如果有遗传下来的癌症相关的突变，则累积其它癌变所需要的突变就更容易些，所以那些有家族性癌基因突变的人得癌症的年龄就早些。我觉得这个假设可能是正确的，但是还不全面，它忽略了肌体免疫的“正能量”：如图所示，随着时间的推移，一方面，肌体细胞累积的突变越来越多；另一方面，肌体的免疫监护能力也越来越差。当两个趋势都达到了一定阈值的时候，肿瘤就发生了。所以，不管是诊断还是治疗，如果只是单纯地看一个方面（肿瘤相关的体细胞突变），很可能效果还是不够好。关于肿瘤相关的体细胞突变，国际上有很多出色的科研合作项目，也产生了可喜的成果。我们做免疫组库测序，目的就是从另外一个角度（免疫力）提供更多的信息来综合地评估肿瘤。但是，问题并不是那么简单：如何才能定性，定量地给一个人的免疫力做评估？如何使人和人之间的免疫力能够进行比较？如何能找到病人免疫组库的特异性变化？还有，如何使免疫力评估的工作更普及，更方便，谁都能用，哪儿都能用？这正是我们这几年试图解决的问题，所以除了在2010年发表了一篇PNAS论文以外，一直都没有什么文章发表。不过最近有了突破性的进展，明年会是一个丰收年，会有许多使用免疫组库测序做诊断的文章会发表，绝大多数是 “R10K” 项目的结果。现在已经有三十多个合作项目正在进行中。今年的另外一个好消息是Illumina公司决定“全程赞助”R10K项目，免费提供所有该项目所需要的试剂！另外，去年我们（哈森阿尔法研究院）和《自然》杂志联合举办了有关免疫组库测序国际会议；明年开始，我们将与《科学》杂志联合举办这个会议。我们还非常荣幸地请到中国医学科学院院长曹雪涛博士做为该国际会议的科学委员会成员，希望这个会能一直成功地办下去，也希望能有更多的国内科学家参加R10K项目，来阿拉巴马这个会议上报告成果。相关博文：在美国迅速组织起来的大型国际合作项目：R10K 大规模国际合作项目的利益分配点梦成真的科学家免疫组库是Biomarker的小金矿我要革命！革现有诊断技术的命。转让技术：生物技术的联横战略

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吃素让我更珍惜生活

热度 14 SNPs 2012-10-15 00:51

我吃素两个多月了，起因是做一个科学实验，方法是用高通量测序，看看从荤食转变成吃素以后对肠道菌群和免疫组库是否有影响。两个月下来有些心得：（1）并不馋荤。本以为离开肉食会不习惯，会很馋。结果并没有。我平时是很喜欢吃肉的，小的时候尤其如此，家人嘲笑我的一个故事就是我三五岁的时候就会在桌上问：“你们看到肉着急不？”可是两个月下来，不觉得需要特殊控制对肉食的欲望。（2）对食物更欣赏。当肉食等各种各样的选择都摆在你眼前的时候，你对食物的选择其实是麻木的。这和生活中很多事情相似，比如盲人对声音格外敏感。当你把生活中一个比较重要的部分拿掉以后，你对其他部分的感觉就会增强。吃素，反而让我对每顿饭都更重视，更期待，更讲究，更珍惜。（3）吃得饱，不撑。吃素吃饱了的感觉和吃荤不一样。饱了不觉得撑着了。（4）体能好，精神好。有些人吃素是出于宗教原因，有的是社会原因（动物保护主义）。我吃素没有那些意识形态上的原因，只是好奇，看看食物是否真的能改变肠道菌群进而改变免疫组库。这当然需要更多的人参与，更长久和细致的研究。我们的实验只是建立方法，同时得到一些初步数据。记得小的时候，鱼肉蛋油都是凭票供应的，吃肉从来就是一顿几小块，从来没有吃肉吃饱过。有一次，父亲部队上的一个朋友给我们搞到一些肥肉，母亲做出一锅红烧肉，还请来了程元恺叔叔一起吃，难得一顿饭是以肉为中心的，所以记忆犹新。第一次被肉“打倒”还是我到了美国以后，在我堂姐家里吃牛排，真的大块肉，平常是一家人吃的一块肉！一个人吃下去，觉得很奢侈。随着生活水平的提高，肉几乎是每天都有了，偶尔还会去巴西烤肉，美式牛排等肉食“专卖店”大餐一顿。我们家女儿是食肉类的，很喜欢牛排。可是，选择太多了可能就等于没有选择了。不是吗？春节晚会再也没有以前精彩，年夜饭也很难再有二三十年前的氛围，过年和过节都仿佛缺少了什么。现代人的病，不是因为我们还缺少什么，更多的是因为我们有过剩的占有。有所失，才让我们对已经拥有的更珍惜。我们奋斗一生，好像都是为了得到那些还没有得到的东西。其实，拥有的才更值得我们珍惜。吃素实验，在生理上可能产生着微妙的变化；在心理上也应该有相应的变化。我们能用高通量测序的方法去观察生理上的变化，可心理上的变化该如何测量？

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吃素：为科学，也为健康。

热度 18 SNPs 2012-8-22 03:39

今年二月份我去欧洲访问 (照片），在瑞典应邀去了karolinska Institute，在免疫系演讲后和那里的潘教授交流，决定做一个和吃素有关的科研项目：跟踪几个由肉食转变成素食者（素食三个月），用高通量测序的方法研究的免疫组库和肠道菌群，通过比较素食前后的变化来评估素食对免疫系统的影响。这看上去是一个带有娱乐性的课题，实际上科学性很强，技术上的挑战性也很强，它关联了两个近年来的研究的热点：免疫组库和肠道菌群。下面是我素食的部分照片，饭盒是太太帮我准备的，她也参与了这个“临床试验”：知道吃素都有哪些东西能吃，哪些不能吃吗？ “有父母的，有脸的都不能吃！” 在美国吃素实际上很方便，因为素食者比较多，绝大多数餐厅的菜单里都给素食者准备了几样菜。尤其是在加州，素食者更多些。这些素食者多不是因为宗教原因，主要是为了健康。我对吃素感兴趣就是因为看了几个纪录片（ Five food documentaries that will change your life ), 纪录片讲一些素食者的切身体验：比如克林顿心脏病手术后变成了绝对素食者。我也有几个朋友变成素食以后健康改善很大，能量增加，注意力更集中。而且这些人非常热衷地推荐你变成素食者，感觉上比那些劝你信教的人都更热心。素食者强调素食的好处，有什么根据？能否通过实验证明素食的好处？免疫学家的工作证明，人的消化道是免疫系统布兵的重点。而且上消化道和下消化道“兵种”还不一样。上消化道的免疫细胞主要应付食物中的抗原。我们每顿饭都是对肌体免疫系统的一个挑战；下消化道的免疫细胞主要功能是“摆平”肠道菌群，让几百种细菌能和平共处，没有那个菌种能坐大称霸。难怪每顿饭后我们都容易困倦，血液都离开大脑参与往肠道运兵去了！那么，如果我们吃素，让消化系统习惯了“清淡”的食物，没有肉类相关的各种复杂抗原，是否就能降低免疫系统的负担，使免疫系统有精力去对付其他的病变？这，就是我们研究希望证明的。听起来是一个简单的试验，实验设计还很复杂：要有对照组，有参与者知情同意书，有营养师指导，有临床其它配套实验采集数据，有日常活动和运动的记录等等。这些都是潘教授她们准备的。这个实验也很“贵”，高通量测序还是有钱人的游戏。我们这个合作项目没有等任何政府拨款，如果等项目基金，至少一年后才能起步。做科学研究需要跟着兴趣走，所以如果受很刚性的计划和预算限制，这类带有灵感性质的研究就很难进行。有了免疫组库测序技术以后就有很多有意义的事可以做。我们组织的 R10K国际合作项目是做疾病早期诊断指标发现的一个项目。除了疾病相关的研究以外，其它应用领域也很多。希望我们能通过免疫组库和肠道菌群研究发现吃素带来好处（或坏处）的客观证据。相关博文：严格按预算使用科研经费妨碍创新吗？免疫组库是Biomarker的小金库如何用高通量测序的方法来研究中药？中医比西医强在哪里？

个人分类: 免疫组库新领域|11883 次阅读|22 个评论

健康，是不生病？还是生了病就自愈？

热度 6 SNPs 2012-4-14 00:16

我们总是把健康和疾病放在一起看，健康就是不生病，生病就是不健康。其实，把这两个概念分开分析可能很有必要。健康是一种经常的身体状态，健康人也生病，但是得了病很快就好。把一个有先天免疫缺陷的病人放在一个完全隔离的环境下，他也可以保持不生病，可是我们不能说他就是健康的。所以说，健康人应该有比较完善的免疫系统，能够对付任何内忧外患，外御感染，内防突变。生病可以是好事，小病不断，大病不犯。免疫系统就需要经常性的练兵。保持健康，就需要保持一个平衡的，有潜力的，能随机应变的，多样化的免疫系统。而相反，病态，就是免疫系统失去了应有的平衡和多样性。如何诊断健康？如何识别疾病？是否也能从观测免疫系统的“备战”情形得到相关信息？这，就是我们做免疫组库高通量测序的目的。免疫系统对体内的任何病症都是最先知道，而且特异性非常强，所以能“读懂”免疫系统的完整信息，就能更快更准地诊断疾病了。

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关乎社会安康的两个数字：5% vs. 50%.

热度 12 SNPs 2012-3-21 07:37

在美国，5%最富有的人们拥有社会50%的财富。还是在美国，5%的患有重病的病人消耗掉社会50%的医疗资源。这两组数据看上去是不相关的，可是都反应着一个社会经济，和政治上的难题：如何更公平地分配社会财富和资源？当少数人占有了半数的社会财富和资源的时候，通过什么样的手段才能摆平？且慢，在动手改革以前我们不妨问几个问题：这个分布是否合理？是否很普遍？它是如何形成的？如果不是这样的分布情形又是如何？历来，财富分配的不公都是革命或造反的源头。可是不公到什么程度才会导致社会底层的反抗？一个社会能够承受的不公上限是多少？一个体制能够自我矫正的能力如何？是否是两极分化到了一定程度就积重难返？或许，解答这个问题的“标准答案”不在社会学领域，而是在生命科学领域？我以前写过一篇博客把社会财富分配和免疫租库多样性进行了联系。就好比工程师经常通过观察自然得到机械设计的灵感一样，搞社会科学的也应该能从自然科学中找到灵感（比如我二十多岁的时候的一个尝试，用生物遗传学来解释文化现象）。人的免疫系统有上亿个独特的T细胞，就好像世界上有十三亿人口一样。每个细胞的生存都需要该细胞体现出一定的功能（比如能够清除某个病原体，或者消灭癌变细胞），越是功能强的细胞得到的资源也越多（得到复制的机会）。当机体的整体资源有上限的时候，某个细胞的无限占有资源就会对机体的整体健康造成威胁。这，就相当于人类社会的贫富两极分化了。一个健康的人和一个健康的社会一样，能够通过免疫调节来平衡对资源的占有率，也能够根据需求反馈及时地调整资源分配。我们最近的免疫租库研究表明，健康人的免疫租库多样性比病人好，也就是他们对体内免疫力资源的分配比较平衡，没有那些T细胞因为过渡表达而占有太高的比列。相反，肿瘤病人，自身免疫疾病的病人都有免疫租库多样性的下降。这也和人类社会一样，两极分化超过了临界线（癌症）就难治愈了。那么，这个临界线到底在哪里？如果5%的富人占有50%的社会财富不是最佳值的话，什么数值才是最佳的？10％？30％？绝对的均富就是50%的人占有 50%的社会财富。可是那很可能是均贫，而不是均富。让少数人富可能是社会进步所必须的，可是，这个最佳值是多少？这个（在正常人体免疫系统的）最佳数值我们已经得到了，论文正在写。可是这个在自然科学方面的一个发现是否能够延伸到社会科学当中去？是否能够通过类比，把最佳机体健康指数转换成一个社会稳定系数？单单知道了这个“社会稳定系数”还不够，还要知道它为什么是最佳的，如何保持的，如果有了偏差如何纠正等等。还有，机体是如何调整的，社会又该如何调控？是法律？税收？政策？如果有自然科学的一些数据为依据，是否有助于社会政策的出台？自由的市场经济很像自然界的“竞争”“选择”，人们希望自由的市场经济能磨合出一个最佳的“社会稳定系数”来，可是真的是那样吗？通过实验来找到规律也是自然科学的强项，而实际上，世界上各个国家的各种社会制度都是人类的某种“实验”。与自然科学比，社会科学的各种实验周期更长，代价更高。如果能通过自然科学找到一些提示，或许人类就可以避免很多弯路。通过免疫组库多样性的研究，尤其是通过比较正常人和各种病人免疫组库多样性的差别，或许我们就能找到最佳的社会财富和资源分配原则？

个人分类: 免疫组库新领域|6098 次阅读|14 个评论

是“竞争”还是“山寨”？

热度 13 SNPs 2011-12-16 22:42

有网友提醒我说在中国看到有类似我们启动的R10K项目，在和我们竞争，也有说是在“山寨”我们：（1）南方科技大学的贺建奎实验室。宣布要测序一万个标本，研究一百个病，内容和我们的R10K几乎相同。（2）华大基因新建免疫遗传学中心。宣布要研究十万个标本。我不认为国内的上述两个竞争对手是在“山寨”我们。在 “创新是否就是争第一” 那篇博文有讨论过，如果一个比赛还刚刚开始，竞技还没有结束，后来者就有胜出的机会，那他就不是在山寨，而是一个竞争对手。我觉得竞争是好事。有竞争才说明有更多的人认识到了这个领域的重要性。我以前也有写博文介绍这个项目在美国的良性竞争。下面列出一系列博文涉及到我们开展免疫组库测序方面工作和R10K项目开展的实时报告。到目前为止，我们也有一批国内外的科学家和我们合作，参与到R10K项目中来。我觉得我们在这个项目的很多领域都处于绝对领先的地位：我们最先申请一系列专利并开展工作，最先实现产业化提供产品和服务。我们有最完善的（免费）数据分析软件。我们有透明，公正，高效的合作模式。我们已经募集了充足的启动资金保证R10K项目能快速开展，健康发展。需要说明的是， R10K项目是非盈利的 HudsonAlpha研究院主持的，而有关产业化是通过我的一个公司， iRepertoire 进行的。两者之间的关系参考“ 利益分配 ”一文。欢迎竞争，是因为这个新领域有太多的事情可以做，我们一个团队根本做不完。免疫组库测序领域还刚刚开始，我们虽然起跑技术好些，冲在了前面，是否有后劲，只有时间才能衡量。过去三四年，我们的研发重点放在解决一系列技术难题上：如何保证免疫组库在扩增和测序过程中不产生偏差？能够包容量好（敏感性高，测序包括几十万个独特的T细胞）？具有高度的可重复性？如何使实验操作方便，可以自动化，价格便宜？如何把用户需要的软件开发出来，让大家不用担心高通量测序的数据处理问题（简单，实用，免费）？不论是国内还是国外的竞争对手都需要克服这些困难。先介入这个领域，先发现一系列问题，先解决这些问题，就让我们有机会产生出不少创新成果。我们在解决了这些技术和运作程序上的问题后已经把重点放在扩展具有临床价值的内容上（参考“ 创新：内容为王，用户为后 ”）。不过，既然是竞争，大家都有自己的战略和战术。我们在明处，尤其是那么多博客摆在那里，大家都知道我们在做什么。何况，随着项目的深入，一定还会发现更多的挑战，也会出现更多的创新成果的。很高兴国内的同行能及时加入到这个领域的竞争队伍中来。在美国，我们也有至少两家已经具有一定规模的公司和我们竞争： AdaptiveTCR, 和 Sequenta. 两家公司都有风险投资的背景，集了一千万美金以上做产业化，速度可算不慢。我们也在进一步集资，希望不要赢了技术，输了市场。去年的免疫学年会上，还看到一家俄国的公司，也是做免疫组库测序。和所有的竞技一样，科学和技术上的竞争也要凭实力。竞争不能停留在嘴上，输赢最后还是看内在的实力和结果。今后几年，这个领域还会更热的，好戏还在后面。竞争的目的不是为了输赢。我们不能忘了，我们的最终目的是通过免疫组库测序，更多地了解疾病的发病机理，研发出更好的，更敏感的，特异性更强的，个体化的分子诊断来。目的是为能更好地服务病人。参考博文：参与开创新学科：免疫组库测序免疫组库新领域竞争激烈免疫组库：健康的竞争免疫组库技术诞生记 GenomeWeb有关免疫组库的报道免疫组库测序领域的专利战启动高通量测序的大项目华大基因开拓国际市场：准备好了吗？免疫组库是Biomarker的小金矿免疫组库工作新进展：“诊断正常” 又申请了一个专利在美国迅速组织起来的国际合作项目：R10K 大规模科研合作项目的利益分配（案例）

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是该重新定义“人”的时候了

热度 27 SNPs 2011-10-21 06:50

认识Jeffrey Gordon博士是在几年前 NIH的一个项目评审会议上，他是肠道（人体）菌群研究方面的专家，组织那次的评审。我很欣赏他的科普能力：他能用数据吸引外行，使大家对菌群研究都感兴趣，也就使得这个领域迅速热起来。点下图可以链接美国国家广播公司的有关介绍：文章引用Gordon博士说：“ 我们认为人体携带的微生物细胞数是人体本身细胞数的十倍。也就是说我们实际上有90%是微生物组成的，仅有10％是人。另外，如果从基因水平上看，人身上微生物基因比人的基因多出大概100倍。所以，我们人实际上是微生物和人的混合体. " 如果每个在大街上走动着的人实际上有90% 不是人，“人”又该如何定义？人的疾病又该如何定义？有多少人的疾病实际上是菌群的病？我们进医学院学医的基础课就是人体解剖学，整个基础医学的生理，生化，遗传等课程也都是教导我们：人，是纯粹的，独立的机体。整个现代医学都是以“ 纯人 ”为中心的，如果按照新的概念来看“ 全人 ”，现代医学不就变的非常片面了吗？充其量，我们仅研究了10%的机体结构和功能。如果我们现在就树立起“全人”的概念，纠正“纯人”的认识误差，那么，无论在基础科研还是临床实践上就顿时多出了很多发现和创新的机会。重新认识“全人”，改变认识的一个最明显的结果就是重新认识人类医学遗传对疾病的影响：那些专盯着人类基因组寻找疾病因素的方法（全基因组测序， GWAS等）就显得无力和片面了。而研究机体与微环境相互作用的免疫组库方法就更显得重要了。考虑疾病的时候，我们不得不考虑机体组成的另外90%!! 重新认识“全人”，也给我们重新评价中医和中药提供了一个机会，给中医赶超西医提供一个机会。因为传统的中医并不象西医那样强调结构，不是从解剖学开始研究“纯人”，而是把完整的人看成为一个功能整体。重新认识“全人”，也给那些工作在生物技术领域，制药领域的科学家门提供了一个新的发展机会。有多少仪器需要开发？方法需要创立？如果你的研究还是针对那10%的纯粹人体细胞，那是否需要停下来，认真想想那另外的90%?

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GE出一亿美金征集肿瘤诊断的好主意

热度 7 SNPs 2011-10-6 05:23

GE公司最近拿出一亿美金“收买”有关癌症诊断和治疗的好主意（点图连接），比尔. 盖茨基金会也连续多年做GrandChallenge，也是上亿元。不过两者的性质不同，盖茨基金会应该是非盈利性的。昨天，我也放了一个申请进去，碰碰运气。要求写300个字公开的项目简介，另外还提供给专家看的500字的，不公开的简介，容许上传一个附件包括一些详细的技术细节和结果。如果被选中，有十万美金的奖金，更重要的是有GE风投机构的跟进投入。上面就是我的 Elevetor pitch , 试图用最简单的几句话得到评审专家的欣赏：我们体内每天都有癌变，正常人的免疫系统可以把癌变细胞清除。不过除了免疫监视（突变）以外，机体的免疫系统还有防感染，平衡体内菌群等功能。这些功能都需要我们有完好的，多样化的免疫组库（全套T和B细胞）。如果我们能全面地研究个体化的免疫组库，里面就应该有机体与肿瘤等疾病博弈的最详细，最准确，最及时的信息。我们参与开拓了免疫组库测序这个新领域，研发出了好用的试剂产品和数据分析软件。我们的前期研究还显示肿瘤病人的免疫组库有两个变化：免疫组库多样性显著降低；癌症病人有共享的特异性T细胞。鉴于这两个发现，我们开始提供两个临床检测项目：D50, 和高危CDR3检测。 GE是全球性的大公司，他们在医疗行业首先介入的是影像（CT, MRI), 所以对肿瘤的诊断格外重视。按照他们的习惯（我读过他们前任CEO的自传），他们进入一个行业就要领先。这次花大本钱进军诊断（他们对药物开发很少介入），一个“花样”就是通过网上公开招标来找到“好主意”。他们和传统的风投机构合作（项目审评专家很多是风投背景的）来筛选项目。但是和风投不同，他们投资的目的性更强：不是什么项目都看，而更偏重那些与GE战略大方向（肿瘤诊断）一致的项目。和政府（NIH)的投入也不同，他们不投基础研究，而是更偏向临床应用和市场的可操作性，项目审评和给钱的速度也比政府运作效率高很多。 GE对投标者没有学位要求，没有国籍界限，只要是十八岁以上，没有犯罪纪录，破产纪录就可以。显然，GE和盖茨基金会一样，都希望能在“局外”“圈外”找到一些不同凡响的奇思妙想。我觉得这样的机会很难得，大家都该积极参与。我参加的原因如下：（1）机会都是主动参与的结果。参加了，可能有99%的几率会落选，失败；可是不参加，留下的就是100%的落选。（2）投资回报率高。参与这个活动，我只需要花几个小时整理，书写一些材料，可是如果被选中，可能会得到几百万的投资。（3）GE是国际性大公司，花大价钱搭建这个集思广益的平台，能够有机会参与就是非常难得的宣传我们技术和产品的机会。能在大舞台上唱一个小角色，再失败都是成功。（4）我们的相关技术都有专利保护（一个已经批准了的专利，六个待审专利），不怕他们白白拿去。象Healthymagination这样门槛不高，回报又很高的机会，碰到了，绝对不能放过！这不是投机，而是机投，是机会投到我的怀抱里来了。马上去 Healthymagination challenge 网站注册吧，这里是这个活动的“ 游戏规则” 。对了，如果你成了注册用户（现在只有五百多人参与）别忘了投我一票！

个人分类: 免疫组库新领域|5472 次阅读|12 个评论

大规模科研合作项目的利益分配（案例）

热度 12 SNPs 2011-9-4 04:19

后基因组时代科研的一个特点就是常常需要大规模合作。比如一些GWAS研究，动不动就是几千个病例。这就要求手头有临床标本的临床医生能和具有最新的科研工具（高通量测序，GWAS, 蛋白组学，系统生物学）的科研单位建立起有效的合作。看看这方面比较有影响的论文，你就会发现许多都有十几个单位，上百个科学家参与。这样的合作项目是如何组织起来的？责任和利益的分配是如何实现的？这里介绍一个案例。前段时间有博客文章介绍了我们最近启动的 R10K 免疫租库测序的国际合作项目：由非盈利的 HudsonAlpha 研究院挑头，通过给一万个临床标本测序来寻找一百个常见疾病新的诊断指标。如果这个项目真的很成功，可能会产生出大量的知识产权，涉及很多病的新的诊断和治疗方法。且不管这个项目是否能达到预想的效果，这里想介绍一下这个项目参与方的内部结构和责任，利益的划分。这个项目的参与者很复杂，涉及到非盈利的研究院，盈利的公司，合作的科学家，医生，还有大型生物技术公司和药厂的赞助，最后还有政府的投入等。下图显示这个项目的结构：首先，介绍一下这个项目的来龙去脉。身为HudsonAlpha研究院研究员的我在几年前发明了一个技术（多重PCR, 刚刚拿到专利 )，所以09年初我从研究院把技术转移出来，成立了一个控股公司（CBB)。控股公司利用这个专利集资四百万美金进行产业化。作为交换，研究院得到一笔可观的现金补偿，同时在控股公司持股。 CBB随后又以mPCR核心技术成立了两家公司，做免疫组库测序的 iRepertoire , 和做分子诊断技术平台的 iCubate 。之所以成立两家公司是因为两个公司涉及的领域不同（制药和诊断），技术应用不同，客户不同，退出机制不同，成立两个公司更容易管理。 iCubate公司的技术平台研制已经完成，正在做产品的报批，生产和市场推广。这期间我们又为iCubate的研发需求集资三百多万美金。 iRepertoire方面我们也研发出了一系列的新技术，软件，产品。这些给进行R10K项目提供了坚实的技术铺垫。因为前期科研结果显示我们能够通过免疫组库测序得到疾病特异性的诊断指标，于是决定扩大范围，去研究一百个疾病。这就是R10K 项目。为了进行R10K项目，iRepertoire公司捐献价值三百万美金的试剂，免费提供所有技术和软件，换取的是一个非排他性的知识产权使用权。同时，我还找到私人捐款作为项目的启动经费。整个项目运作至今没有问政府要一分钱。这个R10K 项目是HudsonAlpha研究院主持，产生的知识产权归属非盈利的研究院。参与合作的科学家通过网上向R10K项目提交项目书，由专家委员会评审，获准后得到免费的试剂（由iRepertoire生产的免疫组库测序建库试剂），免费的测序和生物信息服务。得到数据后合作科学家作为第一作者发表论文（数据六个月后公布于世），同时获得非排他性的知识产权使用权。HudsonAlpha研究院负责在六个月内为科研成果申请专利保护，知识产权归非盈利的研究院。手头有临床标本的科学家们之所以愿意和我们合作，是因为我们有独特的给免疫组库测序的技术，有测序能力，而且承担绝大部分的经费。因为核心技术是我们研发出来的，知识产权也理当归研究院所有。双方各有所得，是真正意义上的共赢。有了数据和相关的IP, R10K项目（HudsonAlpha)就可以通过技术转让的方式获得大药厂，生物技术公司的赞助了。药厂仅需交付$5万美金就可以及时得到（在数据公布于世以前）一个病相关的数据，$5百万可以得到全套数据。药厂利用R10K数据做的再开发产生的知识产权归药厂所有，R10K不再提出任何诉求。技术转让得到的钱用来扩大项目范围，同时给研究院的可持续发展做贡献。药厂为什么要买进？等数据公布于世的时候在做研发不就行了？不行。首先，公布于世的数据是供非盈利的科学家和机构使用的，商业化的使用要交付更多的钱（加倍）；其次，对药厂来说，时间就是金钱，越早看到数据，就越有可能抢先申请相关的再开发知识产权（开发的药物或者诊断）。这个项目和其它类似项目的不同之处就是这是一个“非政府”项目，完全靠自己解决项目资金。不排除项目启动之后再去申请美国政府的资助。可是如果等政府资助就可能浪费至少一两年的时间。R10K项目从设计到开始运行不过短短三个月的时间。这样一个涉及多方的（民间）科技合作项目，需要设计得合理合法（多个合同，先让律师们赚了一笔）。昨天我向R10K项目的科学顾问委员会的一些委员做汇报，他们非常赞同我们对这个项目结构的设计。不合作，一事无成；合作了，科研才能加速进行，互惠共赢。 R10K是否能成功很快就会有结果（整个项目预期两三年完成）。至少，能够干净利落地建立起一个合作项目，没有勾心斗角，没有追名逐利，很爽。你合作了吗？

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在美国迅速组织起来的国际合作项目: R10K

热度 7 SNPs 2011-8-8 00:44

今年五月中在旧金山参加美国免疫学年会的时候对外宣布要开展一个大规模免疫组库测序项目( 相关博文）， R10K (repertoire 10K) ，现在，这个项目已经正式启动，而且初具规模。这个项目是通过给一万个标本的免疫组库测序来寻找一百个疾病的诊断，预后，和疗效评估的新指标。启动的原因是我们的前期实验显示可以通过这个方法找到癌症诊断的特异性指标，例如，乳癌特异性的T细胞受体。 R10K的具体运作程序是这样：（1）科学家按照我们的要求提交简短的项目申请；（2）专家委员会成员协助审批；（3）选中的项目由R10K资助进行；（4）数据由协作科学家和我们一起分析（六个月），申请相关知识产权，然后对外公布所有数据。（5）知识产权由非盈利的HudsonAlpha研究院和参与项目的科学家（单位）共同所有。 R10K启动的第一步是找到启动资金。因为测序等都是烧钱的，做这么多标本的测序，标本采集，细胞分类，核酸提取等需要大量的资金。如果等着从NIH申请经费，至少需要两年才能启动。所以我找到了投资人，并以非盈利的方式去做这个项目。预计项目需要一千万美金，目前手头的经费已经过半，完全可以顺利进行下去了。项目的第二步是组建专家委员会（连接有他们的简历）。因为我本人不是学免疫出身，所以做这个项目需要多方的帮助。我们的专家委员会中有美国现任免疫协会主席，基础和临床免疫学的专家，几个曾经参与人类基因组计划的著名科学家，感染性疾病方面的专家（包括国内的曾毅院士），还有生物技术企业界的领袖帮助做后续的产业化。专家委员会的主要功能是帮助我们推荐，筛选，评审项目。我登门拜访了每个专家面谈，介绍我们的技术并给他们看我们已经得到的数据和结果。没有请客送礼，没有客套关系，他们的服务也没有报酬（差旅费报销而已）。第三步是找项目。项目在网上公开招募，已经有二三十个合作项目，包括各种肿瘤，自身免疫疾病，炎症，和感染性疾病。在中国有北京（国家计划生育委员会科研所），上海（中山医院），和香港地区（养和医院，港大）的科学家参与。在短短两三个月的时间完成这么多工作全靠我们精悍的团队。我们有一个四人组成的“执行委员会”分管具体事物，下面再有支撑团队。总共不到十个人。未来两年，是这个项目出成果的时候。我们预计在明年三月份在HudsonAlpha召开以免疫组库测序为主题的国际研讨会，会议每年一次。组织启动这个项目有一些体会：（1）做大科学项目也不一定靠政府。一般类似的烧钱的科研项目都要等靠政府出钱。可是如果我们能通过其它途径找到资金，还是先把事情做起来的好。事情做好了，钱自然就来了。（2）敢想，才能去做。这个项目的启动和我拜访NIH的Steve O'Brien有直接关系（他也是我们专家委员会成员）。正是在他那里，我学到了“科研热情可以使梦想变成现实”的道理。是等条件成熟了再去做？还是能走一步就勇敢地踏出一步？的确，太多情况下，条件不成熟会让早期的努力付诸东流。可是不去勇敢地迈出这一步，你连失败的机会都没有。俗话说“失败是成功之母”，所以积极地去失败，也是成功之必须。（3）找到自己的位置。在前两天的一篇博客中我有提到： “ 要有目的地去编织一个价值体系，并让这个体系成为整个健康行业价值链中间的一个环节，而自己又能在这个体系中占有一个独特的，不可取代的地位。” 这么多著名专家愿意跟我们合作，一个主要的原因就是看中了我们的技术：只有我们能做免疫组库半定量扩增；我们有比较全面的技术（做人和老鼠的T和B细胞，所有的链，兼容各种测序平台），有整套且免费的分析软件，有使用方便的技术等等。靠技术去建立关系网，要比靠关系去编织技术合作网要牢固得多。（4）开放才是硬道理。有了独特的（ mPCR )技术，是关起门来自己折腾？还是快速地，有计划，有策略地公布出去让更多的人参与？能开放就开放，能早开放就不晚开放。就像 Steve Burrill讲的：“成功可能在产品之外”。这也是IT行业给我们的一个提示：把自己的技术，产品做好，人人都想用，然后免费让大家用。赚钱另有方法。Google, facebook等都是这样成功的。当人人都需要你的（免费）产品的时候，你就有价值了。至于如何把这个价值变成钱，那可以是另外一个问题。我们中国人常讲“功夫在X外”，意思是超常的成绩需要在本职工作以外更加努力。现在，网络和信息技术正在引入一些全新的经营模式，可以说是“钱在产品外”模式。（5）数据就是成果。之所以把R10K项目的运作设计成现在的模式，也是适应新科学的发展趋势。搞生物医学方面的科研，出成绩都要靠数据来堆砌，而得到数据光有技术和手段还不够，最关键的是要有临床标本。把技术免费的交给那些在各个疾病领域有研究，有建树，又有标本的科学家们，就是通过双赢的合作迅速取得成果的一个有效途径。

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GenomeWeb发文介绍R10K项目

热度 2 SNPs 2011-5-25 05:00

读者很多的GenomeWeb最近报道了我们启动 R10K项目的新闻（点击看全文）：这个项目的启动意义重大： “Our immune system is the most sensitive and specific in recognizing external or internal "threats", it negotiates with the environment daily and ready to react through its diversified T and B cells. ” 换句话说，免疫系的T细胞和B细胞受体能特异而且高效地和疾病相关的抗原结合，通过高通量测序，我们就可以顺着这个高度特异和敏感的“藤”摸到诊断疾病的“瓜”。以前的技术不能把免疫细胞细分到单细胞水平，所以分辨率比较低。有了免疫组库测序技术，找到与疾病相关的特异性抗原结合的免疫细胞就成了可能。

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免疫组库是Biomarker的小金矿

热度 6 SNPs 2011-5-20 10:51

之所以要启动R10K项目去测一万个病人的免疫组库，是因为免疫组库简直就是寻找Biomarker的金矿。前天给当地医院的医生讲课，还是用我喜欢的一张幻灯片：从阴阳的角度看免疫系统的功能： 1. 免疫系统对外抗感染为阳；对内防突变为阴。 2. 对外太过则为炎症；太弱则为感染。 3. 对内太强为自身免疫疾病；对内不利则发生肿瘤或癌症。 4. 对外或对内太强都导致组织损伤。 5. 对外或对内太弱都有异常增生。因为人类的几乎所有疾病都表现为组织损伤或者异常增生，因此免疫系统就几乎和所有疾病都有关系。疾病特异性的免疫系统变化可以通过高通量测序来分析，高通量测序可以精确到细胞水平。因为每个（后天）免疫细胞与特异性抗原的特异性结合（通过特异性的CDR3区）都是T或B细胞受体决定的，所以我们希望通过比较正常人和病人的免疫组库来找到疾病特异性的CDR3序列。我们最近的实验表明，通过高通量测序，能在患有同样疾病（临床定义）的群体中找到疾病特异性的CDR3. 于是这些CDR3序列就可以称为代表该病的，可以从外周血中查到的Biomarker. Biomarker近年很热，因为无论是“个体化医疗”还是“寻证医学”等新概念都依赖有特异性强，敏感性好，检测方便的生物标记物。可是不是每个病都能找到很好的生物标记物，因为比如癌症这类的病，癌变细胞和正常细胞之间无论在基因组还是基因表达水平，蛋白组等方面的差别都不大。而且即使有差别，在外周血里面也很难察觉。免疫组库之所以是生物标记物的金矿是因为免疫系统的本能就是“区分敌我”和“识别异己”，因此它对病变更敏感，特异性也更强，而且，它的变化可以方便地从外周血中看到。既然免疫细胞可能是最好的生物标记物，为什么这么多年一直没有很多，很好的疾病特异性的免疫方面的Biomarker被发现，使用？这是因为在我们研发出的免疫组库办定量，高度包容的扩增建库技术和高通量测序技术使用以前，人们很难在细胞水平上分析免疫多样性，也就不能看到疾病特异性的变化。所以，新技术催生新的研究领域，也会相应产生出大量的疾病特异性的Biomarker的。这，就是R10K项目的意义所在。高通量测序方法分析一万个病人的免疫组库，共一百个病，大概分成四组：肿瘤，自身免疫，炎症，和感染／疫苗。

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启动高通量测序的大项目

热度 4 SNPs 2011-5-14 14:02

在旧金山参加免疫学年会，有四个Poster,一个Talk (王春林博士刚讲完免疫组库测序数据分析），一个展台（iRepertoire.com). 借机我们还公布启动一个大项目，R10K, for Repertoire 10,000，要做一万各个病人的免疫组库测序，代表一百种病，每个研究一百各个病人。下面是该项目的简介：这个R10K项目的启动是我去访问 Steven O'Brien 博士的时候开始考虑的。所以不到一个月的时间。短短一个月的时间，我们做了很多工作：组建专家顾问委员会，集启动资金（远远比Steven的启动经费多），把产品准备好，把软件准备好。这个R10K项目是HudsonAlpha牵头的，非盈利行科学项目。iRepertoire提供技术（免费）。另外，从公司创业的角度讲，这也是最近读书（crossing chasm) 得到的启示，因为高科技产品都有一个进入市场的难以踰越的鸿沟，免疫组库这个技术如何跨过去？看看IT行业的一些成功案例，就发现很多成功的产品（google, facebook, wiki-)都是先把东西做出来，免费或者很低的价格给大家用。所以，“免费使用高科技产品”就成了跨越鸿沟的几个成功战略。Make it cool, make it useful, people will come. And when people come and use it, we will figure out a way to make money. 这些天很忙，所以没有及时更新博客，希望大家谅解。有关R10K的一些细节和花边新闻，以后还会讲的。This was very exciting month... I am enjoying it.

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在美国最常见的十种肿瘤

热度 1 SNPs 2011-4-28 03:34

为了一个项目，想了解一下美国肿瘤都有那些比较常见，危害比较大。Google "NCI Cancer Statistics" 发现这篇文章：文章里面有这个总结，有每种肿瘤的新发病人和死亡病人数目：下面的表是NCI网站上的：

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海啸，911，世界大战，免疫。

热度 3 SNPs 2011-3-12 01:18

日本地震，海啸，又是天灾，又是伤亡。这让我想起其它的伤亡事件，规模不大但是影响大的911；规模大影响大的世界大战；内战。不同的事件，人们对伤亡的反应有很大的差别：对天灾，我们显得很无力，对死者充满同情，伤亡再大也很少有过激的反抗和仇恨；对人，我们就会义愤填膺，奋起反抗。也让我联想到免疫系统（做iRepertoire免疫组库项目，所以脑子里总是想着免疫的事）。免疫系统是否也是和人一样？对待不同的“攻击”和伤亡事件也有不同的反应？是否对感染性疾病那样的“外敌入侵”就格外敏感，能迅速调动兵力，能同心协力，能不惜代价？而对内在的突变（肿瘤）可能会有所姑息，比较麻木？每天死于肺癌，车祸，心脏病的人数远远高于911，可是整个国家这个“肌体”的反应却很淡漠。一个国家的防御体系，在不同的情形下应该有不同的侧重点。肌体也应该如此。比如婴儿期靠母亲提供抗体保护，这样才有生存的机会，适应的机会。一个新生的国家常需要外援也是这个道理。典型的大叶性肺炎的死亡病人多为青壮年，因为多半不是感染死的，而是免疫反应过于激烈。年轻好斗。老年人免疫系统身经百战，再也激发不起“斗志”，只想偏安求全。这里的主要问题是：肌体的免疫系统对不同来源（内源性或者外源性）的挑战是否也有应对态度上的不同？这个不同是否跟人的功能状态（年龄，性别等）有关？这些是否又都和疾病的发病机制有关？肌体的免疫投入可能在年轻时更注重外敌入侵（感染），而年老时更注重内部突变（癌症）。这样比较合理，因为年轻时肌体细胞积累的突变比较少，癌变的机会也不多。年老时多年的免疫记忆，对许多常见感染也都有了免疫力。如果这个假说成立，那许多疾病可能就是和这个“规律”不协调？比如某次（中年时）的感染让人体投入了过多的“兵力”，以致免疫元气大伤不能恢复，结果到了年纪大时应对“内患”的能力就显得不足了？

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FDA批准的个体化肿瘤免疫治疗

热度 4 SNPs 2011-2-28 13:02

一早从旧金山赶来西雅图（欢迎跟微博），因为明天应邀去 Dendreon 公司交流，他们对免疫组库的技术感兴趣。这几天为了准备这个访问，作了一些功课。这里可以下载他们的产品说明。下面两个图表很说明问题：用药组和对照组比，平均延长寿命四个月。治疗整个疗程需要$93,000美金。每向死神讨回一天需要$775美金! 因为这个药通过了FDA, 该公司的股票价格一夜间大涨27%, 市值也膨胀到四十八亿美金。到底是什么药？这是一个很有意思的治疗方法：把病人外周血拿出来，尤其是血里面的抗原递呈细胞(Antigen presenting cell）拿出体外和克隆表达出的一个重组蛋白PAP-GM-CSF一起培养。其中PAP 是前列腺癌组织里面可能表达的一个蛋白，而GM-CSF是颗粒巨嗜细胞刺激因子，一种免疫激活剂。培养的结果是想激活病人细胞的特异免疫机制。下面是产品说明书上面对治疗的描述：这可以算是个体化治疗的一个案例了。把个体的血细胞拿出来，经过免疫激活，再放回体内。临床结果不够好的原因可能是临床验证的病人群体有关。这样高度危险的治疗，一般都是病重的，晚期癌症的，有转移的才容许参与。到了那个阶段，可能再有用的药也没有回天之力了。可是这样的药物又很难在早期癌症病人身上试验。为什么对我们的免疫组库技术感兴趣？因为这个技术可以更直接地协助他们评估疗效，更准确地给病人分类（或者更准确地选择更适合采用这个治疗的患者），更快地得到临床结果。

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免疫组库（immune repertoireomics) 文献计量分析

xupeiyang 2009-12-14 08:45

http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/1?WEB01iq7h75ujca8mI1uI1I00f01000j10040001rl immune repertoireomics 100,000 of 359,018 documents semantically analyzed Top Years Publications 2009 20,804 2008 18,976 2007 17,755 2006 17,022 2005 15,710 2004 8,508 2003 258 2010 243 2001 148 1998 111 2002 99 2000 90 1999 84 1997 34 1995 1 1 2 3 ... 9 Top Countries Publications USA 32,797 Germany 6,734 China 5,932 United Kingdom 5,932 Japan 5,676 Italy 4,083 France 3,878 Canada 3,158 Australia 2,384 Netherlands 2,342 Spain 1,952 Brazil 1,774 India 1,574 Sweden 1,515 South Korea 1,514 Switzerland 1,443 Belgium 1,063 Israel 972 Taiwan 880 Poland 851 1 2 3 ... 9 1 2 3 ... 119 Top Cities Publications Boston 2,095 London 1,821 New York 1,649 Bethesda 1,446 Paris 1,308 Tokyo 1,079 Philadelphia 1,059 Baltimore 1,007 Beijing 998 Los Angeles 849 Rome 847 Berlin 827 Seattle 791 Houston 736 Seoul 687 Chicago 674 Shanghai 660 Atlanta 648 Pittsburgh 647 San Francisco 630 1 2 3 ... 119 1 2 3 ... 230 Top Journals Publications J Immunol 3,973 Vaccine 1,845 J Virol 1,193 Infect Immun 1,187 Blood 1,073 Eur J Immunol 799 J Biol Chem 707 Plos One 667 Mol Immunol 638 Clin Exp Immunol 600 P Natl Acad Sci Usa 574 Immunology 528 J Infect Dis 524 J Exp Med 502 Cancer Res 489 J Leukocyte Biol 484 Ann Ny Acad Sci 461 Vet Immunol Immunop 460 Transplantation 446 Proc Natl Acad Sci U S A 439 1 2 3 ... 230 1 2 3 ... 2547 Top Terms Publications Immunization 90,809 Immunity 90,788 Humans 59,682 Animals 51,514 immune response 44,978 T-Lymphocytes 28,208 Mice 27,940 Patients 26,079 Proteins 25,454 Immune System 21,503 antigen binding 19,828 Antigens 19,140 Genes 18,391 Cytokines 18,155 Antibodies 17,796 Viruses 15,708 Adult 15,631 Lymphocytes 13,993 Neoplasms 13,677 Vaccination 13,391 1 2 3 ... 2547 Top Terms Publications Tissues 13,362 Vaccines 13,264 Virulence 12,350 Evaluation Studies as Topic 12,227 Inflammation 11,996 Immunity, Natural 11,062 Therapeutics 10,863 Middle Aged 9,998 pathogenesis 9,796 Nature 9,453 Autoimmunity 9,346 Serum 9,118 Dendritic Cells 8,761 signal transduction 8,676 Cytokinesis 8,476 Macrophages 8,403 Dendrites 8,058 dendrite 8,050 Cells, Cultured 8,030 Immunity, Cellular 7,565 1 2 3 4 ... 2547 Top Terms Publications interferon-gamma biosynthetic process 7,402 Peptides 7,400 Mice, Inbred C57BL 7,199 adaptive immune response 7,116 Tumor Necrosis Factor-alpha 7,064 Antibody Formation 7,060 innate immune response 7,024 Signal Transduction 6,839 Immunoglobulin G 6,761 B-Lymphocytes 6,677 Cell Line 6,675 Interferon Type II 6,656 Up-Regulation 6,617 RNA, Messenger 6,576 Aged 6,555 Phenotype 6,508 Mice, Inbred BALB C 6,410 Gene Expression 6,380 activation of innate immune response 6,273 DNA 6,223 1 2 3 4 5 ... 2547 Top Terms Publications Lymphocyte Activation 6,210 Apoptosis 6,137 Flow Cytometry 6,052 Pharmaceutical Preparations 6,028 gene expression 5,926 Enzyme-Linked Immunosorbent Assay 5,919 regulation of innate immune response 5,861 Syndrome 5,815 positive regulation of innate immune response 5,791 ifn-gamma 5,766 Cell Proliferation 5,681 negative regulation of innate immune response 5,656 T cell mediated immunity 5,649 Ligands 5,630 Immune Tolerance 5,597 Child 5,584 regulation of gene expression 5,519 programmed cell death 5,457 inflammatory response 5,421 Diagnosis 5,344 1 2 3 4 5 6 ... 2547 Top Terms Publications Necrosis 5,340 binding 5,287 apoptosis 5,171 Autoimmune Diseases 5,133 Leukocytes 5,069 Immunoglobulins 5,059 homeostasis of number of cells 5,029 Lung 4,971 intracellular 4,890 Immunotherapy 4,769 Membranes 4,729 membrane 4,725 Toll-Like Receptors 4,638 Bacteria 4,638 Adolescent 4,622 Killer Cells, Natural 4,456 Data Collection 4,447 HIV 4,425 Immunity, Active 4,423 Interleukins 4,391 1 2 3 4 5 6 7 ... 2547

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