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传染病系统生物学-流感为例: 热度 1 Aduli 2017-11-28 13:13; 传染病系统生物学- 流感为例系统生物学已经提出有一段时间了，但很多时候还只是作为一种思想指引，离成熟方法还有很长的路要走。简单说，系统生物学考虑相关因素间的相互作用，从众多因素组成的整个网络角度思考生物学问题的前因后果。因为我们对一些复杂生物学问题还了解得不是很透彻，所以我们经常是从局部层面或者从更高的非常抽象层面尝试用系统生物学的方法去分析问题。流感作为一种比较简单的病毒，或者作为一种很好的模式生物，在系统生物学研究方面已经取得很多进展。本文以季节性流感为例，简要介绍传染病的系统生物学研究，期望能抛砖引玉，促进大家对这个方向的认识，推动这个方向的发展。这里只是简要介绍，算是初级科普，因此没有涉及严谨全面的文献引用。同时，这里讨论的内容只是基于我自己研究的一些片面认识，难免有偏差，因此非常欢迎大家批评、指正，以及讨论。（我目前刚在中山大学公共卫生学院（深圳）成立实验室，专攻传染病计算系统生物学，正在大力招聘专职科研人员、博后、博士以及硕士，如果大家对传染病系统生物学有兴趣，特别是传染病计算系统生物学有兴趣，欢迎申请，具体招聘信息见我之前的博文：中山大学传染病计算系统生物学实验室招聘启事）传染病的系统生物学研究可以基于下面简图来展开介绍：传染病的产生、演化、传播以及致病是跟很多因素（图中未尽因素用省略号表示）相关的，既跟传染病对应的病原体自身的因素相关，也跟人群所处的环境相关，更跟其对应的宿主相关。简图中罗列的相关因素之间其实没有明显界限，本身就是交叉重叠、相互影响的：比如病原体演化跟宿主、生态群体规律与气候环境、社会经济与政策等等。上面提到，季节性流感作为对人群有重要影响的一种传染病，作为一种相对简单的较好模式生物，已经有很多研究，且在某些方向已经研究得比较深入。季节性流感的系统生物学研究对其他传染病的研究以及防治有很重要的参考价值。针对季节性流感，我尝试首先介绍其单个因素研究方面一些进展，然后再简略介绍融合多个因素的系统生物学研究，最后对传染病的系统生物学研究做个简单总结，并对季节性流感以及传染病的系统生物学研究未来进行展望。演化：对于季节性流感，因为其独特的特点，其演化分析主要集中在表型上抗原变化研究。这个方向简单说就是从序列变化特征解释表型变化，早期研究主要侧重抗原位点的统计变化规律，后期开始从抗原改变本质来捕捉抗原变化规律。生态群体：这个方向主要是探索理论生态学模型来描述季节性流感中的生态群体规律，不同研究者从不同的角度提出不同的模型，尝试探索跟季节性流感相关的一些本质规律，因为主要是理论研究，很多假说被提出，但需要进一步临床以及生物学验证。气候环境：不同传染病对气候环境因素的依赖程度不同，有些传染病由气候环境因素主导，而季节性流感对于气候环境的依赖没有那么强烈，很多其它因素（比如演化）的影响同样很重要，具体气候环境如何影响季节性流感，有一些进展但还有很多细节没有研究清楚。社会经济与政策：社会经济结构以及社会经济活动会对季节性流感流行造成影响，不同的疫苗与干预政策也会对季节性流感流行造成不同影响，在这方面已经有很多理论研究，但仍需进一步临床以及实验验证。宿主：有关病毒乃至流感免疫的研究已经有很多，但因为宿主免疫系统的复杂性，免疫系统如何应对流感病毒，这个过程如何与宿主本身生物体系协调，我们都还知之甚少，这个方向我们仍有很长的路要走。我们看到，在季节性流感研究的方方面面，我们已经有很多进展，当然也有很多不足。有进展不足为喜，有困难也不足为悲，从某些方面讲，系统生物学就是可以利用某些方面的长处来解决其他方面的短处，或者综合一些小的方面知识来解决传统方法不能或不容易解决的大的方面的一些问题。比如，综合利用演化以及社会人群活动的信息，我们可以清晰描述季节性流感演化与传播的规律与背后机制；综合利用演化与生态群体理论，我们可以做到对季节性流感进行感染人数预测等等。当然，系统生物学也不是万能的，它也有自己的劣势，需要传统生物学来弥补。系统生物学，特别是计算系统生物学很多时候会对某些方面进行简化，所得出的结论不一定具有特异性，需要用传统生物学方法深入探究来弥补。传染病的系统生物学研究与传染病的传统生物学研究是相辅相成的，传染病的系统生物学研究是融合多种传统生物学方法的一种系统研究方式，借用一篇综述的概念可以进一步用下图来表示： ( Rasmussenet al. Cell Host Microbe 2016 19(5):611-18 ) 从上图中我们可以看到，数学模拟在传染病的系统生物学研究中起到很重要的作用，这也是可以理解的，因为规律的抽象与定量是任何学科发展的未来之路。系统生物学的一个显著特征就是实验与计算相结合，而系统生物学的另外一个显著特点就是高通量技术的应用以及大规模临床样本库的构建。上面提到传染病研究中对于宿主的研究还有很长的路要走，而高通量技术的发展将会对此有巨大的推动作用。宿主免疫系统的复杂性就在于其背后了解还不够全面的复杂相互作用网络，而借助大规模临床流行病学样本库，综合利用高通量技术以及定量模拟，或是揭示和全面了解免疫系统复杂网络规律的出路。季节性流感接下来的很多问题需要更多利用系统生物学方法，并结合传统生物学方法来解决，我认为未来三个很重要方向包括：1 ）对生物学本质过程的更深入的了解，包括突变规律以及功能约束，这样才能更准把握其未来演化方向，为广普疫苗提供更有针对性的理论基础；2 ）对宿主免疫反应的深入了解，揭示免疫反应的机制与限制，为更有效的疫苗政策指引方向；3 ）对社会、经济、环境因素的深入研究，结合演化以及宿主免疫，系统研究其在源头地区的规律，解锁其中关键因素，为流感防控献策。不同传染病规律不尽相同，但希望通过季节性流感的系统生物学研究，推进其他传染病研究，反过来也不断完善季节性流感研究，最终把系统生物学方法推广开来，并能促进复杂疾病研究，以及整个生物学研究。; 个人分类: 科研|6937 次阅读|1 个评论

[转载]由新型乙烯催化剂研发获突破想到的: yashentechlu 2011-7-12 11:51; 据《化工译丛》2007年第3/4期报道，Dow（陶氏）化学公司已开发出以甲烷为原料，经中间体氯甲烷生产烯烃的新工艺，并打算每三年投入200万美元用于甲烷相关领域的开发，甲烷转换技术将是今后该公司烃化学品研发的重点，为甲烷制取更有价值化学品的工业化工艺奠定基础，而转换过程的催化剂是最具挑战性的研究领域。另据美国《化学周刊》2010年第16期报道,西卢里亚技术公司（Siluria Technologies）将高通量筛选技术和合成生物技术组合，开发了纳米线催化剂，可在反应温度远低于蒸汽裂解温度的条件下，将甲烷直接转化成乙烯。公司已与几家大型化工公司合作对这种催化剂进行了评价。这种催化剂协同性好，可用于改进的蒸汽裂解炉，也可用于丙烷制丙烯、乙烷制乙酸等反应。公司认为，这种“自下而上”的催化剂制备方法可形成更加新颖有效的催化剂结构。西卢里亚公司总裁Alex Tkachenko表示，30多年来石化行业一直致力于甲烷氧化耦联制乙烯技术研究，但传统催化剂的缺点不能使这项技术获得经济效益。目前，虽然甲烷氧化耦联技术中多相和均相催化工作已经取得一些进展，但反应热力学、选择性和产品收率尚未达到工业化要求。西卢里亚公司以及其他从事该技术研究的公司，如陶氏化学和巴斯夫公司都将继续进行该技术的研发，从小试到工业化，仍有很长的路要走。（以上部分内容引自中国石油新闻中心）英国工业革命（即第一次科技革命）时期，“用机器制造机器，标志着工业革命的完成”，而20世纪后期兴起的第四次科技革命以系统科学的兴起到系统生物科学的形成为标志，已经深刻地改变了人们的科研方式。科技的发展能极大地改善人们工作和生活的条件和效率，而集成了先进反应器、精密仪器、现代计算机控制和信息处理技术的高通量技术则能数十倍地提高人们的科研效率：20世纪80年代中期的组合化学技术使得批量合成化合物成为可能（最重大的作用是加速了药物研究的进程），生物芯片技术被用于基因水平的疾病研究、药物筛选等；90年代中期的材料芯片技术大大改变了新材料发现的方式，缩短了新材料商业化的进程；90年代末产生了高通量实验的概念，用于前药的高通量筛选、化学平行反应器等领域；本世纪初亚申科技自主开发了高通量研发加速技术（HTRD）以缩短研发、放大、中试和工艺建模的过程，加速产业化进程，所开发的高通量平行反应器可被广泛应用于石油化工、煤化工、天然气化工、环境保护、生物质转化等领域催化剂的筛选、评价、动力学等研究，以及离子液体、高分子、纳米材料等的研发，能数十倍地加速研发速度和效率，减少或消除系统误差。; 个人分类: 高通量技术|2113 次阅读|0 个评论

高通量技术的发展和演变: yashentechlu 2011-7-12 11:48; 高通量技术可以追溯至20世纪80年代中期兴起的组合化学技术。组合化学是一门将化学合成、计算机辅助分子设计、组合理论及机械手结合为一体的科学，可在短时间内将不同的构建模块巧妙地反复组合连接，产生大批分子多样性群体，形成化合物库（Compound Library），然后运用组合原理，以巧妙的手段对库成分进行快速筛选优化，得到可能具有目标性能的化合物结构。众所周知，自然界仅有20种天然氨基酸，却通过多种不同的连接顺序和构象组成了千万种形态、功能各异的蛋白质，这就是组合原理的体现。例如，即使不考虑空间构象，20种氨基酸也可形成206种不同的六肽。1963年，Merrifield利用固相技术合成了多肽，做到了产物与反应试剂的有效分离，为组合化学的发展奠定了基础。20世纪80年代中期以后，一些科学家开始将组合原理应用到化学合成领域（最初主要是肽库的合成），其中以Houghten的茶叶袋（teabags）法和Furka的混分（mix and split）法最具代表性，混分法的出现更标志着组合化学进入了一个崭新的发展阶段。组合化学方法能大大加快化合物库的合成及筛选速度，从而大大加快了新药的研发速度，已成为新药研发的必由之路。 20世纪90年代中期，伴随着电脑的普及和自动化水平的提高，组合化学由最初的药物合成领域延伸到无机材料合成领域，大大加快了新材料的发现速度。材料包括陶瓷、金属、玻璃、聚合物等，按功能则可分为超导、铁电、磁性、发光、电光、催化等材料。大部分材料是二、三甚至多元的。系统越复杂，制备筛选越困难。例如，发现、选取超导材料以前基本利用“炒菜法”，这是一项工作量极其浩大的工程。因此，需要寻找快速、有效的方法来发现新材料。美国劳伦斯-伯克莱（Lorentz Berkeley）国家实验室的项晓东博士等从1994年开始开展集成组合法（Combi-方法）研究工作，着重于探索一种有效、快速、廉价、环保、适于开发多种体系的材料合成、检验、筛选的方法，提出了开发新材料的材料芯片技术。中科院上海硅酸盐研究所的严东生院士、中国科技大学国家同步辐射实验室的高琛教授、中科院上海原子核所的陈昌明博士后等都对此进行了深入的研究。到了20世纪90年代末，欧美的多家单位都提出高通量实验的概念，并发展了多项相关技术，如高通量筛选（用于新药研发、基因研究等）、高通量分离（用于药物分析等）、高通量基因测序、高通量平行反应器（用于有机、材料等的合成）等，极大地提高了科研的效率。其中高通量平行反应器被应用在多相催化研究中，用于发现（初级筛选）和优化（次级筛选）催化剂，使得用常规方法需要几年甚至几十年才能发现的催化剂在几个月内就实现了商品化。为了满足日益增长的催化研究的需求，一些技术公司已经开发出多种高通量反应器（多路平行反应器、微通道反应器、芯片反应器、开放式反应器等），筛选系统的检测方法有红外温度记录、共振强化多光子离子化（ REMPI ）、激光诱导荧光成像技术（ LIFI ）、荧光指示剂、光热偏转光谱（ PTD ）、快速扫描质谱、液相色谱 - 质谱联用（ LC-MS ）、气相色谱（ GC ）、气体分析仪、傅里叶变换红外光谱（ FTIR ）等，能适用于不同性质和功能的催化剂的快速平行筛选。本世纪初以来，亚申科技（上海）研发中心和欧美几家公司相继提出了高通量技术的理念，致力于发展多项高通量研发加速技术（HTRD），从而缩短研发、放大、中试和工艺建模的过程，加速产业化进程。该高通量技术平台体现了机器人、人工智能、化学信息学、机械设计及工艺制造、微细加工、电气控制、自动化、软件技术等一系列传统与前沿科技的完美整合，复合性高、技术难度大。亚申科技审时度势，针对能源行业新材料研发的需求而特别设计高通量研发系统，在温度、压力、系统误差等方面均处于世界领先水平，其中部分系统为全球首创。该技术已成功用于石油化工、煤化工、天然气化工、环境保护、洁净能源等领域，用作催化剂、离子液体等新材料和先进工艺的开发和产业化。; 个人分类: 高通量技术|14837 次阅读|0 个评论

跨国公司使用高通量系统进行研发的部分案例: 热度 1 yashentechlu 2011-7-12 11:44; 1. 美国陶氏（Dow）化学公司每年要进行20万次的烯烃聚合实验，如此海量的实验如果用传统的研发方法进行，势必要耗费几十年时间，用高通量研发系统即可缩短至一年以内。该公司于2004年推出了一系列VERSIFY TM 塑性体和弹性体，它们是利用新颖的催化剂，结合Insite TM 技术和高温溶液法制备的一种分子量分布窄、具有缺陷结构的乙烯共聚PP（聚丙烯），所用的主催化剂称为后茂金属催化剂。用高通量系统开发此催化剂时，从初始设想到完整工艺包只用了18个月。该公司使用高通量系统开发聚丙烯的SHAC TM 催化剂ADT（Advanced Donor Technology）技术，从研发设想到工业规模试车才用了9个月时间。该公司利用高通量系统优化某聚烯烃催化剂工艺，从初始实验到中试才用了5个月，成本降低了75%，市场响应时间缩短了10倍，人力成本降低了到原来的1/3到1/4。 2. 全球最大的分子筛吸附剂制造商——美国霍尼韦尔（ Honeywell）公司旗下的UOP公司采用高通量系统开发其专有的PI-242石脑油异构化催化剂，在确定开发目标以后的5周内进行了500多个催化剂配方的筛选，选出三个进入中试，而用常规实验方法需时5年。高通量技术大大加速了UOP公司新催化剂和吸附剂的开发。 3. 美国Symyx技术公司采用高通量技术研发催化剂和新型功能材料，实现了德国爱克发（Agfa）公司的X光储光材料、陶氏化学公司的聚烯烃催化剂1号和日本合成橡胶（JSR）公司的电子高分子的商业化；2006年又实现了美国塞拉尼斯（Celanese）公司的工业催化剂、陶氏化学公司的聚烯烃催化剂 2号和联合利华（Unilever）公司的日用高分子的商业化。 4. 默克（Merck）公司采用高通量技术进行 2- 取代Iodole催化剂的研发和工艺优化，仅用十天就完成了常规实验需要半年才能做完的工作，使催化剂钯的载量从10%降低到0.1%，压力从30 kg降低到1 kg，温度从120℃降低到70℃，同时提高了产率。 5. 亚申科技研发中心（上海）有限公司受某国际能源巨头委托，利用高通量系统在4个月内筛选了200多个催化剂，最终找到高活性、高选择性和高稳定性的催化剂，为客户节省了5年时间。更难能可贵的是，该催化剂在工业装置上的验证结果与亚申评价的完全相同，这就大大加快了客户的工业化进程。; 个人分类: 高通量技术|3196 次阅读|2 个评论

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