http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/1?WEB01dri9mdh8638nIpI1I00d000j10040001rl Top Years Publications 2005 237 2004 235 2003 229 2002 227 2006 215 2001 205 2007 202 2008 194 2000 183 1999 172 1998 158 1997 114 2009 101 1996 55 1995 24 1994 10 1993 1 1991 1 1 2 3 Top Countries Publications USA 791 Japan 423 China 279 Germany 164 Italy 108 United Kingdom 103 France 67 Spain 55 South Korea 49 Canada 42 Taiwan 41 Australia 35 Sweden 34 Switzerland 22 India 22 Greece 20 Netherlands 20 Israel 18 Austria 16 Turkey 14 1 2 3 1 2 3 ... 21 Top Cities Publications Hiroshima 77 Tokyo 68 Houston 66 Dallas 64 Boston 57 Beijing 55 New York 53 Baltimore 45 Madrid 37 Shanghai 35 Seoul 34 Bethesda 33 Rome 29 San Francisco 29 Kanazawa 27 London 25 Fukuoka 24 Okayama 23 Glasgow 23 Paris 21 1 2 3 ... 21 1 2 3 ... 34 Top Journals Publications Cancer Res 145 Oncogene 94 Clin Cancer Res 87 Int J Oncol 66 Cancer 55 Int J Cancer 49 Cancer Lett 38 Anticancer Res 36 Oncol Rep 35 Ai Zheng 28 World J Gastroentero 24 Biochem Bioph Res Co 23 P Natl Acad Sci Usa 23 Hum Pathol 20 Nippon Rinsho 20 Cancer Gene Ther 19 Jpn J Cancer Res 19 Int J Mol Med 18 J Urology 18 J Natl Cancer I 18 1 2 3 ... 34 1 2 3 ... 326 Top Terms Publications Neoplasms 2,563 Telomerase 2,536 Humans 2,398 regulation of telomerase activity 1,497 telomerase activity 1,486 positive regulation of telomerase activity 1,476 negative regulation of telomerase activity 1,446 telomerase inhibitor activity 1,429 Telomere 1,266 chromosome, telomeric region 1,179 Animals 857 Tissues 792 Genes 788 Patients 683 Carcinoma 677 RNA-Directed DNA Polymerase 640 Proteins 635 DNA-Directed RNA Polymerases 631 RNA-directed RNA polymerase activity 631 Cell Line 627 1 2 3 ... 326 1 2 3 ... 509 Top Authors Publications Shay J 81 Wright W 37 Hiyama E 33 Kyo S 29 Hahn W 28 Blasco M 28 Tahara H 26 Hiyama K 23 Kondo S 22 DePinho R 21 Greider C 20 Kondo Y 20 Ide T 20 Reddel R 20 Tahara E 20 Fang B 18 Rudolph K 17 Keith W 17 Inoue M 17 Roessner A 17 1 2 3 ... 509
http://www.bioon.com/biology/cancer/409568.shtml 来源 华文生技网 2009-9-22 0:53:17 PNAS：切断能源抑制肿瘤生长 美国犹他大学（the University of Utah）Huntsman癌症研究所的研究人员，提出了一个新的想法，他们认为肿瘤细胞的能量来源就是糖，这项研究或许也对其他疾病，例如： 糖尿病 ，也会有更多的了解，此研究表于近期的 Proceedings of the National Academy of Sciences 期刊。 Ayer表示：自1923年，研究人员就已经知道肿瘤细胞会比正常细胞使用更多的葡萄糖（glucose），而这份研究则协助我们了解这个过程是如何发生的，以及如何利用糖类来达到控制肿瘤生长的目的。研究人员表示：在肿瘤细胞或正常细胞生长的过程中，都需要利用到葡萄糖及谷胺酰胺（glutamine），长久以来，大家都认为这两种细胞生长的必要成份毫不相关，但是，Ayer研究团队却发现它们是相互依赖的，研究中发现当限制了glutamine的可利用性时，glucose也被停止使用，从实质上来讲，细胞没有了glutamine，也就丧失了glucose，于是肿瘤细胞的生长也就停止了。 研究人员将目标集中在MondoA蛋白上，这个蛋白能调控基因的表现与否，当glutamine存在，MondoA就会阻止TXNIP基因（注：TXNIP基因为一个抑癌基因，suppressor）的表现，此时细胞就会被允许利用glucose，以驱动肿瘤的生长。目前，研究团队正以MondoA、TXNIP或是glutamine的利用性作为标靶，找寻具潜力治疗癌症的新药，下一步将进行动物试验，以确认这个概念的真实性与应用性。( 生物谷 www.bioon.com ) Bioon推荐原始出处： PNAS September 1, 2009 vol. 106 no. 35 14878-14883 Glutamine-dependent anapleurosis dictates glucose uptake and cell growth by regulating MondoA transcriptional activity Mohan R. Kaadigea, Ryan E. Looperb, Sadhaasivam Kamalanaadhana and Donald E. Ayera,1 aHuntsman Cancer Institute, Department of Oncological Sciences and bDepartment of Chemistry, University of Utah, 2000 Circle of Hope, Room 4365, Salt Lake City, UT 84112-5550 Glucose and glutamine are abundant nutrients required for cell growth, yet how cells sense and adapt to changes in their levels is not well understood. The MondoA transcription factor forms a heterocomplex with its obligate partner Mlx to regulate 75% of glucose-dependent transcription. By mediating glucose-induced activation of thioredoxin-interacting protein (TXNIP), MondoA:Mlx complexes directly repress glucose uptake. We show here that glutamine inhibits transcriptional activation of TXNIP by triggering the recruitment of a histone deacetylase-dependent corepressor to the amino terminus of MondoA. Therefore, in the presence of both glucose and glutamine, TXNIP expression is low, which favors glucose uptake and aerobic glycolysis; the Warburg effect. Consistent with MondoA functioning upstream of TXNIP, MondoA knockdown reduces TXNIP expression, elevates glucose uptake and stimulates cell proliferation. Although glutamine has many intracellular fates, a cell permeable analog of a tricarboxylic acid cycle (TCA) intermediate, -ketoglutarate, also blocks the transcriptional activity of MondoA at the TXNIP promoter and stimulates glucose uptake. Together our data suggest that glutamine-dependent mitochondrial anapleurosis dictates glucose uptake and aerobic glycolysis by blocking MondoA:Mlx-dependent transcriptional activation of TXNIP. We propose that this previously unappreciated coordination between glutamine and glucose utilization defines a metabolic checkpoint that restricts cell growth when subthreshold levels of these essential nutrients are available. 相关研究报道： Glutamine -dependent anapleurosis dictates glucose uptake and cell growth by regulating MondoA transcriptional activity. PMID: 19706488 Related Articles Authors: Kaadige, M R , Looper, R E , Kamalanaadhan, S , Ayer, D E Journal: Proc Natl Acad Sci U S A , 2009 Abstract: Glucose and glutamine are abundant nutrients required for cell growth, yet how cells sense and adapt to changes in their levels is not well understood. The MondoA transcription factor forms a heterocomplex with its obligate partner Mlx to regulate approximately 75% of glucose -dependent transcription. By mediating glucose -induced activation of thioredoxin-interacting protein ( TXNIP ), MondoA: Mlx complexes directly repress glucose uptake. We show here that glutamine inhibits transcriptional activation of TXNIP by triggering the recruitment of a histone deacetylase -dependent corepressor to the amino terminus of MondoA. Therefore, in the presence of both glucose and glutamine , TXNIP expression is low, which favors glucose uptake and aerobic glycolysis; the Warburg effect. Consistent with MondoA functioning upstream of TXNIP , MondoA knockdown reduces TXNIP expression, elevates glucose uptake and stimulates cell proliferation. Although glutamine has many intracellular fates, a cell permeable analog of a tricarboxylic acid cycle (TCA) intermediate, alpha-ketoglutarate, also blocks the transcriptional activity of MondoA at the TXNIP promoter and stimulates glucose uptake. Together our data suggest that glutamine -dependent mitochondrial anapleurosis dictates glucose uptake and aerobic glycolysis by blocking MondoA: Mlx -dependent transcriptional activation of TXNIP . We propose that this previously unappreciated coordination between glutamine and glucose utilization defines a metabolic checkpoint that restricts cell growth when subthreshold levels of these essential nutrients are available. Affiliation: Huntsman Cancer Institute, Department of Oncological Sciences and Department of Chemistry, University of Utah, 2000 Circle of Hope, Room 4365, Salt Lake City , UT 84112-5550. Wikipedia: Anabolism , Catabolism , Cell proliferation , Citric Acid Cycle , D-glucose , Dextrose , Embden-Meyerhof pathway , Food , Glucose , Glucose catabolism , Glucose metabolism , Glutamine , Glycolysis , Histone , Histone H1 , Histone H3 , Histone H4 , Histone H5 , Krebs Cycle , L-Glutamine , Metabolism , Metabolomic , Metabonomics , Nutrients , Permeability , Proteins , Transactivation , Transcription factor , Tricarboxylic acid cycle , Tricarboxylic acids Title: An analysis of high glucose and glucosamine-induced gene expression and oxidative stress in renal mesangial cells. PMID: 17178593 Related Articles Authors: Cheng, D W , Jiang, Y , Shalev, A , Kowluru, R , Crook, E D , Singh, L P Journal: Arch Physiol Biochem , Vol. 112 (4-5): 189-218 , 2006 Oct-Dec Abstract: Renal mesangial cells play an important role in the development of diabetic kidney disease. We have previously demonstrated that some of the effects of high glucose on mesangial extracellular matrix (ECM) protein expression are mediated by the hexosamine biosynthesis pathway (HBP) in which fructose-6-phosphate is converted to glucosamine-6-phosphate by the rate-limiting enzyme glutamine :fructose-6-phosphate amidotransferase (GFAT). Using Affymetrix murine expression U430 2.0 oligochips, we examined the global effects of high glucose (HG) and glucosamine (GlcN) on mRNA expression of a mouse mesangial cell line (MES-13). We sought to determine the portion of mRNA expression in MES -13 cells, which is mediated both by high glucose and glucosamine, i.e., via the HBP. Of the 34,000 genes on the chip, approximately 55.7 - 60.8% genes are detected in MES-13 cells. Culturing MES-13 cells for 48 h with HG alters the expression of approximately 389 genes at our preset threshold levels (at least 2-fold change) where 263 genes are up-regulated and 126 genes are down-regulated. GlcN also increases the expression of 106 genes and decreases 94 genes during the same period of incubation. Seventy-two genes in the chip are commonly regulated by HG and GlcN, in which 33 genes are up and 39 genes are down. The mRNA level of thioredoxin interacting protein ( TXNIP ), an inhibitor of thioredoxin activity, is maximally increased approximately 18.8 and 9.9-fold respectively by HG and GlcN. The differential expression of several genes found in the microarray analysis is further validated by real-time quantitative PCR. Significant biological processes commonly targeted by HG and GlcN are the TXNIP -thioredoxin system, oxidative stress, endoplasmic reticulum ( ER ) stress, extracellular matrix genes, and interferon-inducible genes. Stable overexpression of TXNIP in MES -13 cells increases glucose and glucosamine-mediated ECM gene expression and oxidative stress. We conclude from these results that the HBP mediates several effects of high glucose on mesangial cell metabolism, which promotes reactive oxygen species generation to cause cellular oxidative stress, ECM gene expression and apoptosis. Affiliation: Department of Anatomy, Wayne State University School of Medicine, MI 48201, USA . Pubmed MeSH: Animals , Carrier Proteins , Gene Expression Regulation , Glucose-6-Phosphate , Oligonucleotide Array Sequence Analysis , Signal Transduction , Transcription, Genetic Wikipedia: Active oxygen , Anabolism , Apoptosis , Catabolism , Cell line , Cells, cultured , Cistron , D-glucose , Dextrose , Diabetic nephropathies , Diabetic nephropathy , Dioxygen , Dona , Down-regulation , Downregulation , Endoplasmic Reticulum , Enzymes , Ergastoplasm , Extracellular matrices , Extracellular matrix , Extracellular matrix proteins , Extraglomerular mesangial cell , Gene , Gene Expression , Genetic material , Glomerular mesangium , Glucosamine , Glucosamine sulfate , Glucose , Glucose catabolism , Glucose metabolism , Hexosamines , House Mouse , House mice , Incubator , Kidney , Kidney disease , Kimmelstiel-Wilson disease , Kimmelstiel-Wilson syndrome , Laboratory mice , Laboratory mouse , Mesangial cell , Messenger RNA , Metabolism , Metabolomic , Metabonomics , Mice , Microarray analysis , Mouse , Mus , Mus domesticus , Mus musculus , Mus musculus domesticus , Nodular glomerulosclerosis , Oxidative stress , Oxides , Oxygen , Oxygen metabolism , Oxygen radicals , Oxygenator , Poly(A) tail , Pro-oxidants , Proteins , Reactive Oxygen Species , Receptor down-regulation , Thioredoxin , Up-regulation , Upregulation
http://www.bioon.com/biology/cancer/409960.shtml 来源 生物通 2009-9-24 9:38:06 JCO：新方法提高癌症预测准确率 生物谷 来自中山大学肿瘤防治中心戎铁华教授等通过肿瘤分子信息和数据挖掘方法可以预测早期非小细胞肺癌5年内是否死亡，这一预测的总正确率达到87.2%，研究成果在杂志 Journal of Clinical Oncology 上发表，该杂志影响因子达到15.484。 肺癌主要分为小细胞肺癌及非小细胞肺癌，在两种主要的肺癌类型中，非小细胞肺癌约占75%，是造成肺癌相关死亡的主要原因。目前即使是外科手术疗效较好的早期非小细胞肺癌病人，其5年生存率也仅在40%～70%之间，意味着30%～60%的病人会在5年内局部复发或远处转移。现今医学界广泛应用的pTNM分期系统难以准确地预测非小细胞肺癌患者的预后，对于个体化的预后预测更是束手无策。 戎铁华教授带领的学术团队从1996年开始探索新方法。他们利用组织芯片和免疫组织化学技术对大样本量的早期肺癌中可能和预后相关的30多种分子标记物进行了检测，结合病人的临床病理特征及预后资料，并且和中国科技大学数据挖掘专家合作，用支持向量机方法筛选构建三种早期肺癌个体化预后预测模型，并且对三种模型进行了验证。免疫组织化学方法具有较强的稳定性和可重复性，对标本处理的要求比较低，而且实验的费用相对比较低廉。目前这一研究成果已经得到国际同行的初步肯定。 据悉，该研究成果之所以得到国内外同行的认可，主要是因为类似的用基因预测癌症的检测方法非常昂贵，如美国临床应用的 乳腺癌 70个基因检测收费就达到4200美元，而且基因特征与中国人有区别；戎铁华教授课题组用来预测早期非小细胞肺癌预后的诊断手段，成本只需几百元人民币，有利于该技术的推广和应用。 该技术一旦成熟，今后每个肺癌病人开刀做完手术后，可借此预测其5年存活情况。预后情况好的就不必再做放疗化疗，减少痛苦和负担；预后差的病人则要研究及时辅做化疗、放疗或者生物治疗。而且检测费用远比国外的基因检测便宜。（ 生物谷 Bioon.com） 生物谷推荐原始出处： Journal of Clinical Oncology , 10.1200/JCO.2009.24.0929 Reply to F.C. Detterbeck Tie-Hua Rong and Zhi-Hua Zhu Cancer Center of Sun Yat-Sen University, Guangzhou, People's Republic of China
肿瘤是一种慢性病，是细胞学明显改变的结果，也是人的一种整体性疾病。因而比较复杂，虽然经过长期的研究和实践，对肿瘤的认识取得了很大的进步，但是我们仍然面临着巨大的挑战。对于肿瘤预防的基础认识不够，早期诊断仍很困难，还存在放化疗的敏感性和毒副作用及个体化治疗的不理想，更多因为肿瘤的复发和转移导致治疗的失败等，种种原因使肿瘤的发病率和死亡率没有明显下降。而现有的临床检测手段还不能很好的解决这些问题，因而急需技术的革新。近年来分子诊断学的发展为肿瘤研究和临床应用提供了有利的工具，为肿瘤预防，早期诊断和个体化治疗提供了新的思路和途径。并从不同的分子层次（如DNA，RNA，Pr等）来寻找肿瘤标志物，其中，MALDI-TOF质谱扮演了重要的角色。本文就MALDI-TOF质谱技术平台在肿瘤领域的应用及存在的问题及将来的应用前景作一探讨。 1 基于MALDI-TOF质谱的技术平台 基因序列的变化，基因表达的改变，蛋白结构和功能的变化等与肿瘤的发生发展有密切关系。在后基因组时代，MALDI-TOF质谱对于分析这些分子的变化是非常适合的，能同时在DNA，蛋白，组织等不同层次发挥作用。因而，MALDI-TOF技术在肿瘤临床具有广泛的应用价值，该技术的主要几个技术平台简单介绍如下： 1.1 MALDI-TOF技术在DNA分析领域的应用 MALDI-TOF技术在DNA分析领域的应用平台主要包括SNP，单体图，甲基化，基因表达和突变检测等方面 。与其它DNA分析技术相比，质谱技术通过直接检测分子量，而不需要荧光或放射性物质。另外，它容易实现高通量，多指标的检测，因而在时间和费用方面都具有很强的竞争力。近年来，质谱技术广泛的应用于DNA分析领域 。 1.1.1 MALDI-TOF技术在SNP研究领域的应用 在基因分型方面曾经发明了很多方法 ，而高通量的MALDI-TOF技术体系被认为是最强大和可靠的 。经过十多年的发展，通过单碱基或多碱基扩增终止技术（multiple-base extension with specific termination），实现了多个SNP的同时检测 。Sequenom公司（ www.sequenom.com ) 利用此技术在SNP分析领域做了大量的工作，他们对10个全基因组进行大规模的SNP扫描，每个基因组检测28000到91000个SNPs不等，此目的是为了发现一些疾病相关的易感基因 。目前，MALDI-TOF技术在SNP分析方面扮演着越来越重要的角色。已经商业化的技术有MassARRAY系统（Sequenom）和GENOLINKTM（Bruker）等。通过质谱技术研究者发现了SEZ6L基因的一个位点多态性(SNP rs663048)与肺癌的发生风险有密切关系 。 1.1.2 MALDI-TOF技术在甲基化研究领域的应用 随着人类基因组测序的完成，人们开始关注基因功能和调控的研究。DNA甲基化是基因转录调控的主要机制之一 。遗传和表观遗传改变的累积导致了肿瘤的发生，在这系列事件中，表观遗传是比较早期的变化，甲基化往往导致了抑癌基因的失活 。另外，甲基化具有肿瘤特异性的模式，其程度往往跟肿瘤的恶性程度有关 。因而，DNA甲基化有可能在肿瘤的分子诊断中发挥作用。 由于在PCR的扩增中，甲基化会丢失，所以在扩增需要固定甲基化状态，使用最广泛的方法是用重亚硫酸盐处理 。经过处理后，甲基化了的胞嘧啶在PCR反应中保持不变，而没有甲基化的胞嘧啶就会变成胸腺嘧啶，这样甲基化的分析就变成了C/T SNPs的分析。通过质谱可以准确的对DNA甲基化水平进行定量，Tost J等先用亚硫酸氢盐对基因组DNA进行处理，随后用GOOD方法能有效的分析单个甲基化情况 。也可以实现多个甲基化的平行分析 。Ehrich M 等用碱基特异性剪切扩增产物联合MALDI-TOF质谱技术，针对47个基因，对48人份的肺癌和正常组织进行定量的甲基化分析，甲基化的结果与组织病理的结果较为一致 。进一步的研究发现其中6个基因的甲基化模式能够区分出非小细胞肺癌，其敏感性和特异性均超过95%，可以作为非细胞肺癌的分子标志 。 1.2 MALDI-TOF技术在临床蛋白组学领域的应用 蛋白质作为功能分子，对细胞功能的影响更加直接，将是一种比较理想的肿瘤标志物的分子体现。MADLI-TOF技术在临床蛋白组学的研究也是近10年来的事情，比较明显的进展是Ciphergen的蛋白芯片，Bruker的液体芯片和Intrinsic Bioprobes免疫质谱的发展。 1.2.1 蛋白差异表达检测 在临床蛋白组学领域主要发展了蛋白芯片和磁性微球两项新的分离技术，与MALDI-TOF质谱的联合推出了两个商业化的系统: Ciphergen的蛋白芯片检测系统和Bruker的液体芯片系统，即蛋白质指纹图谱技术。由于其检测材料来源广泛，检测前被测材料不需特别处理，标本加样量少（数微升），且具有技术操作较简单，可多样本测定，检测快速，灵敏性和特异性高等优点，可用于实验诊断，生物科技，医学等领域 。通过标本收集及实验的标准化，蛋白质指纹图谱技术是目前最有希望用于肿瘤早期检测的检测方法之一 。根据国内外对12种肿瘤血清及尿液检测结果统计，蛋白质指纹图谱技术检测敏感性和特异性均为80%-90%，明显高于传统肿瘤标志物的检测，所以蛋白指纹图谱技术特别对评估传统肿瘤标记物阴性的恶性肿瘤有意义 。 1.2.2 免疫质谱 质谱与抗体分离技术联合应用即为免疫组质谱（Immunomic mass spectrometry, IMS），蛋白质功能的改变可能来自以下几方面的原因：编码该蛋白基因的突变，该基因表达量的改变，蛋白后修饰等。而利用免疫组质谱能一次分析实现遗传学，蛋白表达和修饰的统一。也可以同时检测多个生物标志群，是应用于临床检测的理想平台。Ciphergen公司和Bruker公司在这方面都有所发展，而Intrinsic Bioprobes公司自上世纪90年代中以来就专注于免疫质谱的发展 。 Niederkofler 等人通过免疫质谱实现对血浆中脂蛋白A-I (apoA-I), apoA-II, and apoE的检测，能够快速，准确，灵敏的反映各种脂蛋白的变异情况，从而更加精确的反应分子信息与疾病的关系 。 Nedelkov等人用五种多抗（2-microglobulin，cystatin C，retinol-binding protein，transferring，transthyretin）对1000个健康人群的血浆进行研究，发现总共存在27种蛋白形式，大多数因为氧化或单个N端氨基酸丢失，点突变和多碱基缺失只在小部分人群中检测到，其中有两个蛋白修饰与性别有关 。 1.3 MALDI-TOF在组织成像领域的研究进展 MALDI-TOF技术直接分析组织能够一次显示500到1000个蛋白信号，它们分子量在2KDa到20KDa上下。近年来该技术也被广泛的应用于组织成像研究 。虽然是一项新技术，但是已经用于研究肿瘤临床问题，包括非小细胞肺癌，脑肿瘤等 。通过研究前列腺癌，发现了PCa-24在肿瘤组织中高表达，其将有可能成为前列腺癌的标志物 。 一些研究者很好的总结了其实验过程和数据分析及注意事项，包括样本准备，基质选择和使用，MALDI分析前的组织染色，质谱成像和数据分析等 。与免疫组化方法相比，质谱成像技术能一次分析很多个分子，且不依赖于抗体，同时能够发现和证明与疾病相关的蛋白。通过与显微切割技术联合应用，研究者可以分析少到10到50个纯化细胞的分子变化情况 。 2 MALDI-TOF质谱在不同体液中的研究情况 在DNA，蛋白质水平研究肿瘤的发生发展规律，并在病人外周血、尿、痰、唾液、乳头分泌液、脑脊髓液等无创或微创样品中寻找肿瘤特异分子标志已经成为研究热点,以下主要介绍在外周血，痰液等的研究情况。 2.1 外周血 外周血中蕴涵着丰富的疾病分子信息，用来分析的样品主要是血浆或血清。由于血液中蛋白质成分复杂，几个高丰度的蛋白占据了大部分，给分析带来了一定的困难，近年来发展的Ciphergen的蛋白芯片，Bruker的液体芯片技术等是我们大规模分析外周血蛋白的有力工具。但是血液中蛋白容易受各种因素影响 。 因而特别强调标准化问题。Banks等 用SELDI-TOFMS技术评价了血液处理过程中对小分子量蛋白组的影响因素，结果发现血液的收集和处理过程（凝集管，冻融次数，存放时间和温度等），芯片类型（H50, CM10, IMAC30-Cu），抗凝剂种类（EDTA, citrate, heparin）等是主要的影响因素。基于质谱的蛋白质组分析，对于用血清还是血浆的问题有一定的争论。对于小分子量蛋白分析，Tammen等 推荐用EDTA或柠檬酸盐抗凝，且去除了血小板后的血浆。也有研究表示用血清优于血浆，认为血清含有很多的信息 。至今，这方面的研究已经有很多。大部分的研究通过比较肿瘤患者和健康人群的血清或血浆的蛋白组差异。一些综述很好总结了这个领域的进展 。 2.2 痰液 通过研究痰液可以发现肺癌相关的肿瘤标志物，特别是鳞癌 。有研究报道肺癌的痰检测的敏感性达到65% 。Palmisano等 发现肺鳞癌患者在临床检出前3年就可以在痰液中发现p16 和 O6-MGMT启动子区的异常甲基化现象。另外，在所有的肺癌类型患者的痰中发现ASC/TMS1蛋白表达降低，痰液中ASC/TMS1基因的超甲基化现象在晚期肺癌患者中普遍存在 。这些研究提示通过在痰中检测基因的甲基化情况对于早期发现肺癌有重要意义。 3 基于MALDI-TOF质谱技术的肿瘤标志物的研究思路 生物标志物是指细胞水平，生化水平或分子水平（蛋白，遗传，表观遗传）的改变，能够识别和监测正常，异常细胞或生物学过程。这些标志物可以基于DNA，RNA，蛋白或抗体等。而肿瘤标志物指示肿瘤存在的物质或过程，可以是肿瘤自身分泌的分子或机体对肿瘤的反应。标志物分析可以通过组织，细胞或体液等介质来检测 。如何发现有效的肿瘤标志物，如何把它应用到临床，如何缩短从研究到临床的研发时间等，这些都需要我们在一开始研究时就要仔细考虑。而如何保证标本中的分子信息就是人体内的分子信息，如何保证技术检测到的分子信息就是样本的分子信息，如何保证从技术检测的分子信息中得到有用的信息，如何保证数据分析后得到的信息能应用到临床等，这些都需要考虑标本的收集和处理，实验的标准化和质量控制等。 从基础到临床的转化研究中急需一系列的标准或指南来指导研究，目的是发现真正有用的标志物。研究人员能够完全的报道他们的研究结果，包括阴性结果。要建立统一的指南来发表用于筛查，风险评价，预测和疾病监测的标志物。5条基本原则如下：1；标志物研究和应用必须以病人为中心。2；标志物研究的目标是提高患者的疗效，通过证明那些病人得益于特殊治疗，而另外一些却没有。3；标志物研究要有责任心，资源要共享。4；鼓励研究交流，革新的思路和方法来提高病人生活质量。5；遵守一定的标准和指南来实施研究，报道结果和临床应用 。然而，很多标志物在进行严格的评价之前，不适宜在临床的应用。Pepe等 建议通过5个步骤来系统的指导肿瘤标志物的研究，这些步骤包括: (1)发现阶段(discovery phase), 如通过比较肿瘤组织和正常组织来发现有差异的分子。 (2) 验证阶段 (validation phase) ，进行临床分析，包括标本的无创收集。(3) 回顾性研究, 评价标志物对于发现临床前疾病的能力，要大样本的收集健康人群并跟踪直到疾病发生。(4)对无症状或高危人群的筛查与跟踪,评价所选标志物在早期发现肿瘤的能力。 (5)通过大规模的人群筛查能否降低发病率和死亡率。对于有用的标志物，分析方法要有统一标准，这样的检测结果能够被医务人员准确的利用。高质量的临床标本和详细的准确的临床信息要相配套，标志物通过验证后，继续收集临床数据以提高我们对长期效果的了解和后续的研究。一开始就要有效的设计和系统来保证有效的发现标志物。 4 展望 很难通过单一的标志物达到理想的目的，因为人的年龄，性别，饮食，遗传等因素都不相同，还有肿瘤的异质性问题。因而需要多个标志物的联合检测。而如何找到有联系的多个标志物组合是我们努力的目标。总得来讲是技术平台（MALDI-TOF质谱技术），标本类型（外周血，痰液等），要解决的问题（风险预测，早期诊断，疗效预测，监测，预后等），目标分子和层次（SNP，甲基化，基因表达，蛋白，组织成像等）和数据处理的有机统一。通过结合标本库和信息库，来理解各分子间与肿瘤的有机联系。对于健康人群，高危人群和肿瘤患者要建立各自的分子信息库，对于个人要动态监控，建立个人的分子信息库。 由于MALDI-TOF质谱技术可以应用于DNA，蛋白，组织等不同平台分析，而且具有多指标平衡检测能力。另外，MALDI-TOF质谱技术也是一种无标记的检测技术，从而可以降低检测成本，又具有高灵敏度和高通量的检测能力等，因而该技术是肿瘤标志物应用于临床的理想平台。必将在肿瘤筛查，早期诊断，个体化治疗等领域发挥重要的作用。 参考文献： Gut IG. 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摘要 人类基因组计划的启动与实施，大规模研究技术的发明与应用和生物信息学的发展深刻影响了当代生物学的研究模式。系统生物学已逐渐受到关注，它在肿瘤学领域的应用所形成的肿瘤系统生物学将对进一步理解肿瘤的发生、发展机制和对肿瘤的诊断、治疗产生深远的影响。 关键词 肿瘤；系统分析；生物信息学 当代生物学的发展，使人们有能力重新考虑用控制论、一般系统论、信息论等方法去理解生命现象，使系统生物学的研究成为可能。它在肿瘤学领域的应用所产生的肿瘤系统生物学使人们对于解决目前临床上面临的种种问题充满信心。 1 人类基因组计划完成的历史意义 自从人类基因组计划启动到2001年2月草图完成 ，2004年10月人类基因组完成图公布以来 ，对当代的生物医学产生了巨大的影响 , 直接导致了系统生物学和预测、预防及个体化医学的产生与发展。同时也改变了生物学家的思维与实践，首先使人们认识到生物学也是一门信息学，如DNA序列、蛋白质序列、蛋白质的三维结构等。其次高通量的定量技术得到了发展，如DNA测序、基因芯片、蛋白质组学技术等。再次，计算机技术、数学、统计等在生物信息领域中的应用得到了迅速的发展。还有对模式生物研究的深入使人类对于理解像人这样复杂的生物系统有了很大的帮助。总之，人类基因组计划的启动和实施使过去几十年来，主宰了生物学发展的，以克隆或发现生物反应中单个分子(如某一基因或蛋白质)为主导的分子生物学研究,将逐渐让位于以研究生物反应过程本身及揭示生物现象赖以存在和发展的基本原理的理论与实验相结合的系统生物学 。 2 系统生物学 2.1 系统生物学的概念和意义 系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成，以及在特定条件下，这些组分间相互关系的学科。由生物体内各种分子的鉴别及其相互作用的研究到途径、网络、模块、最终完成整个生命活动的路线图。这需要一个世纪或更长时间，因而常把系统生物学称为21世纪的生物学。 整合效应是系统生物学的灵魂，它包括对系统各种构成要素，如基因、mRNA、蛋白质、生物小分子等和研究思路及方法的整合。作为系统生物学的创始人之一，Hood 曾指出系统生物学将是21世纪医学和生物学的核心驱动力。Kitano 等人也提倡系统生物学的发展，认为可以从系统水平的四个方面来理解生物系统，如系统结构，系统动态变化，控制方法和设计方法。2002年3月，美国《科学》刊登了系统生物学专集，该专集导论中的一句话写道：如果对当前流行的，时髦的关键词进行一番分析，那么人们会发现系统高居在排行榜上。美国、日本等国都很重视这一领域的发展，都认为系统生物学的发展将在理论生物学、医学、药物开发等方面产生深刻影响 。国内也引起了对系统生物学的关注，如2003年12月在中科院成立了第一个系统生物学研究所。 2.2 系统生物学的研究内容、技术平台和应用 系统生物学主要研究如何使现有的数据一体化，如何获得准确定量、动态的数据，及对数据的管理、分析与模型构建，模型的验证与应用等, 需要实验技术的创新和实验方法的改进。获取定量、动态的数据尤其重要 。如系统生物学杂志声称将刊登那些应用计算机和数学模型去分析、模拟细胞内的网络、相互作用和途径的优秀文章。Hood于2000年1月创建了世界上第一所系统生物学研究所，其目标有两个：用系统的方法研究生物和预测、预防及个体化的医学。它的主要技术平台为基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、相互作用组学和表型组学等，其中生物信息学将起着重要作用。目前系统生物学已成功的应用于几种生物系统如细菌 ，酵母 等研究。 3 肿瘤系统生物学 3.1 肿瘤的危害和当前面临的问题 肿瘤已成为当代人类最主要的杀手。除身体病痛外，肿瘤对患者造成的巨大心里和精神创伤是其它慢性疾病所不能比拟的。肿瘤的医疗费用和资源消耗亦已成为社会沉重的负担。因此，攻克肿瘤不仅是医学界的重大课题，而且也被各国政府所关注，为此投入了大量人财物力。随着细胞分子生物学等理论技术在肿瘤生物学领域的应用，对肿瘤的认识和研究及肿瘤的诊断和治疗产生了巨大的影响。但是还有很多问题需要解决，如肿瘤的形成与发展机制尚不明确，肿瘤的早期诊断困难重重，还有耐药性、副作用等问题。 3.2 肿瘤系统生物学的概念、意义及应用 随着人类基因组计划的启动与进展，基因芯片、蛋白质组学等技术的兴起与应用及生物信息学的发展，重新燃起了人们整体理解生命的希望，把我们带入了系统生物学时代。肿瘤系统生物学就是应用系统生物学的研究方法和手段将肿瘤研究与临床实际密切结合。目前肿瘤系统生物学还处于起步阶段，它将是人们今后普遍关注的焦点，这一领域的深入研究将对进一步理解肿瘤的发生、发展机制及对肿瘤的早期诊断、预防和个体化治疗等方面产生积极的影响。所以人们对肿瘤系统生物学寄予很大希望，想在今后几十年里通过各国科学家在这一领域的共同努力使我们不至于谈癌色变。在美国系统生物学研究所，其中重要的研究内容之一就是肿瘤系统生物学，他们希望通过研究能准确的确定肿瘤类别和发展阶段，不同肿瘤的遗传和环境相互作用关系，以达到早期诊断和个体化治疗的目标, 已经在前列腺癌等方面作了研究 ，为了构建系统生物学网络模型，他们首先用并联平行的标记测序技术（multiple parallel signature sequencing）建立了mRNA表达差异数据库，通过与正常组织比较找到了300个前列腺癌特异基因，其中60%带有信号肽，从中选出一些候选蛋白成功的用于区别早期和晚期的前列腺癌 。为了达到对乳腺癌的早期诊断和有效治疗，丹麦启动了一项长期的计划，希望整合来自基因组、蛋白质组和功能基因组等方面的知识并通过系统生物学的方法来完成使命 。在过去的几年里，蛋白相互作用和蛋白质表达定量等研究促进了机器动态模拟和数据挖掘的研究，如机器模拟表皮生长因子受体（EGFR）途径使人们对表达EGFR的癌认识又进了一步 。Oh 等人用亚蛋白质组学和生物信息学等方法发现了与癌组织内皮细胞特异性的蛋白，如氨基肽酶（aminopeptidase-P）和膜联蛋白（annexin A1）可以分别作为肺癌和实体肿瘤的特异抗体并有望用于治疗。 3.3 对我国肿瘤系统生物学研究的建议 我国在肿瘤研究领域有较好的基础，关于今后肿瘤系统生物学的研究策略，愿在此抛砖引玉，提出我们初浅的建议，以便于相关的科学家加强合作，共同努力，使我国肿瘤系统生物学研究能够走在世界前列： 3.3 .1. 建立肿瘤系统生物学数据库：随着基因组学的发展及后基因组时代的到来，各种生物数据爆炸式增长，这需要我们创造性的发展生物信息学建立一体化数据库 。并努力应用于临床，使这个数据库真正成为临床医生的得力助手，成为研究人员的交流平台。 3.3 .2. 建立相关实验技术平台：肿瘤系统生物学是一个新的领域，研究方法需要创新，新的技术急需开发。另外，现代生物学对仪器有很大的依赖性，肿瘤系统生物学需要立体了解相关情况，更需要实验技术平台的建立与创新，如遗传背景的检测技术、基因组分析技术、基因芯片技术、蛋白质组分析技术、分子成像技术、动态检测技术等。 3.3 .3 加强对数据的解析和模型构建：重视相关模式生物的研究，加强对不同技术平台中得到的数据的解析和模型构建，充分发挥生物信息学的作用。系统生物学的理想就是要得到一个尽可能接近真正生物系统的理论模型，建模过程贯穿在系统生物学研究的每一个阶段，需要实验研究和计算机模拟及理论分析的完美整合。目前这方面还面临着很大的挑战性 ，也取得了一定的进展，如系统生物学标记语言(systems biology markup language)的开发 ，系统生物学软件和数据库的开发 ，新的数学方法的应用等 。 3.3 .4加强科研人员与临床医生的紧密合作：科学家希望通过肿瘤系统生物学的研究来解决目前临床上面临的问题，这需要科研人员与临床医生的紧密合作，更应结合循证医学，问题来自于临床并与临床资料紧密结合，再把研究成果应用于临床，以推进目前对肿瘤的诊断和治疗水平。最近,麻省理工学院（MIT）、哈佛（Harvard）与博大（Broad）基金合作建立一个耗资一亿美元的有临床医生参加的研究中心博大研究院（The Broad Institute），其目的是推动系统生物学的研究并与临床应用相结合。 3.3 .5肿瘤资源库建立与分析：肿瘤资源库是研究的基础，为研究及时提供材料，应有目的、系统地收集和保存常见肿瘤的组织标本和血液标本等。一方面研究标本的保存技术，另一方面结合完整的临床资料加强对资源库的整理分析，实现资源的有效利用。 3.3 .6加强交流与合作，搞好教育与培训：系统生物学还是典型的多学科交叉研究,他需要生命科学、信息科学、数学、计算机科学、化学、工程学、物理学等各种学科的共同参与。还需要患者、护士、医生、政府、保险公司等合作，为了更好的合作需要开发大家都可理解的语言。 3.3 .7加大科研投入: 肿瘤系统生物学研究是一项长期的计划，因而需要大量的资金投入来保证。美国在肿瘤系统生物学方面投入了大量资金，如美国癌症研究所（NCI）提供2350万美元支持华盛顿大学，西雅图佛瑞德.赫钦森（Fred Hutchinson）癌症研究中心（FHcrc）和系统生物学研究所去研究前列腺癌。呼吁国家和地方投入急需的研究资金。 ４结语 系统论、控制论早已成功的应用于工程学，在生物学领域也早有尝试。生物学发展到今天将使系统生物学的研究成为可能，而肿瘤是一个非常复杂的生物系统，因而肿瘤系统生物学呼之欲出。世界各国都非常重视对这一领域的研究，预计将很快成为热点领域，将在攻克癌症的征途上产生深刻的影响。 参考文献 1 Lander ES, Linton LM, Birren B, et al. 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