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α１肾上腺素能受体激动剂围术期应用专家共识
CZC 2017-5-22 07:29
α １ 肾上腺素 能 受 体（ α １－ＡＲ） 激 动 剂（ 以 下 简 称 α １ 激 动剂） 是临床常用的血 管 活 性 药 物 之 一， 但 在 围 术 期 的 应 用 缺乏规范。近年来， 随着围 术 期 容 量 治 疗 研 究 的 深 入， 围 术 期容量管理由开放性或 限 制 性 补 液 策 略 转 变 为 目 标 导 向 液 体治疗（ＧＤＦＴ） 策略［ １～３］。与 此 同时， 仍有部分患者需要 给 予 α １ 激 动 剂 以 维 持 适 当 的 血 管 张力， 达到维持血压和器官 灌 注 的 目 的， 并 且 在 ＧＤＦＴ 基 础 上限制性液体管理， 改善患者的术后转归。中华医学会麻醉学分会α １ 激动剂围术期应用专家组在仔细评价相关证据的基础上， 提出关于α １ 激动剂围术期规范化应用专家共识。 α １ 激动剂的药理学特点 人体不同部 位 血 管 表 面 α １－ＡＲ 分 布 不 同， 缩 血 管 药 物反应也不同。如冠状动脉α １－ＡＲ 密 度 较 低， 肺 动 脉、 肾 动 脉和肝动脉α １－ＡＲ 密 度 较 高。α １－ＡＲ 亚 型 分 为 α １Ａ、 α １Ｂ 和 α １Ｄ三种［ ４， ５］。α １Ａ、 α １Ｂ主要分布 在 外 周 血 管， 而 冠 状 动 脉 则 主 要为α １Ｄ［ ６］。临床常 用 的 α １ 激 动 剂 有 甲 氧 明、 去 氧 肾 上 腺 素（ 苯肾上腺素）、 麻黄碱、 多巴胺、 去甲肾上腺素、 肾上腺素等，其中甲氧明和去 氧 肾 上 腺 素 仅 作 用 于 α １－ＡＲ。由 于 多 巴 胺不同剂量时的作用复 杂， 而 肾 上 腺 素 以β受 体 作 用 为 主， 大剂量时才体现 缩 血 管 作 用， 本 文 不 予 讨 论。α １ 激 动 剂 药 理作用特点见表１。 甲氧明主要作用于α １Ａ－ＡＲ 和α １Ｂ－ＡＲ， 对外周血 管 有 明显收缩作用， 但对冠状动脉几乎没有作用。甲氧明使外周阻 力增加、 升高血压、 反射 性 降 低 心 率、 减 少 心 肌 氧 耗， 同 时 增加心肌灌注压及冠脉血流量、 增加心肌氧供［ ５］。由于甲氧明升压作用温和， 与去氧 肾 上 腺 素 和 去 甲 肾 上 腺 素 相 比， 较 少出现迷走神经反射引起的心率显著减慢［ ７］。 去氧肾上腺素是 非 选 择 性 α １ 激 动 剂， 在 收 缩 外 周 血 管的同时， 对冠状动脉产 生 收 缩 作 用， 对 冠 心 病 患 者 使 用 需 谨慎［ ８］。去甲肾上腺素同时激动α １－ＡＲ 和β １－ＡＲ， 显著增加外周血管阻力、 提高平均动脉压、 增加心肌收缩力、 增加回心血量， 被推荐作为休克治疗的一线升压药物［ ９］。麻黄碱为间接α及β激动剂， 促进儿茶酚胺类神经递质释放。升高血压的同时增加心率和心室收缩力， 显著增加心肌耗氧。麻黄碱作用时间长， 不适用于内源性儿茶酚胺耗竭的患者， 并且反复使用易出现快速耐受［ １０］。 α １ 激动剂的临床适用情况 麻醉药物多有负性肌力作用并可引起血管扩张， 降低心输出量。椎管内麻醉引起交感神经阻滞， 麻醉药物又引起器官内自动调节反应钝化， 血流分布也受到影响。麻醉相关的微循环障碍和手术所致炎症反应， 会导致局部组织氧供和氧需平衡失调。如果不能 有 效 维 持 脏 器 的 灌 注 压 会 增 加 围 术期急性脏器损伤风险 及 远 期 死 亡 率。围 术 期 低 血 压 原 因 较多， 在排除容量绝对不 足 或 者 低 心 输 出 量 的 情 况 下， 应 酌 情使用α １ 激动剂及时纠正低血压［ ８， １１， １２］。α １ 激 动 剂 为 缩 血 管 药 物， 可 对 抗 麻 醉 药 物 所 致 的 扩 血管副作用。当配合适当容量治疗后， 可补充因麻醉药扩张血管引起的相对循环容 量 不 足， 从 而 维 持 重 要 器 官 血 流 灌 注，调控支持器官 组 织 微 循 环， 减 少 对 输 液 的 过 度 依 赖［ １３］。目前加速康复外科（ ｅｎｈａｎｃｅｄｒｅｃｏｖｅｒ ｙａｆｔｅｒｓｕｒ ｇ ｅｒ ｙ， ＥＲＡＳ） 在外科手术中开展较广， 主要集中于轻症、 中小手术患者， 强调整个围术期阶段容量管理， 极力避免容量过负荷导致的组织器官水肿［ １４］。而 在 危 重 症 患 者 中， ＧＤＦＴ 也 强 调 要 维 持 适当的有效血管内血量。通 过 降 低 并 发 症 等 综 合 作 用 达 到 加速患者术后康复的目 的。事 实 上 无 论 是 哪 种 类 型 的 患 者 和手术， α １ 激动剂 联 合 适 当 的 容 量 管 理（ ＧＤＦＴ）， 均 可 在 避 免过度补液造成的危害同时， 很好地维持组织器官灌注并改善预后［ １５， １６］。α １ 激动剂围术期使用原则和注意事项［ ７， ８， １０， １２， １５， １７～１９］围术期循环管理重在维持足够的器官灌注， 最重要的是维持足够脏器灌注压。麻 醉 过 程 中 在 心 输 出 量 已 达 到 最 优化的前提 下， 为 保 证 足 够 脏 器 灌 注 压， 应 及 时 使 用 α １ 激动剂。 使用α １ 激动剂前 必 须 充 分 评 估 有 效 循 环 血 量， 尽 量 配合 ＧＤＦＴ 达到合适容量状态。当使用超过推荐剂量的α １ 激动剂仍不能达到目标 血 压 时， 应 当 积 极 寻 找 循 环 障 碍 原 因，避免使用过度带来的危害。 有证据显示在适当的容量状态和心功能时， 使用推荐剂量的α １ 激动剂所引起的缩血管作用不会对肾脏灌注及微循 环血流产生显著不良 影 响。对 肾 功 能 不 全 患 者 更 应 当 避 免 过度补液， 可使用α １ 激动剂维持肾脏灌注压。 α １－ＡＲ 的分布和密度决定了不同部位血管对α １ 激 动 剂 收缩反应不同。对于冠状动脉严重狭窄的患者， 甲氧明有潜 在的维持冠脉血流量， 避免冠脉过度收缩的作用。 全麻诱导时， 预防 性 酌 情 使 用 α １ 激 动 剂 并 联 合 ＧＤＦＴ 更易维持血流动力学 稳 定。避 免 高 危 患 者 诱 导 后 的 低 血 压 状态， 又可以避免容量不足或容量超负荷。麻醉同时可持续 给予α １ 激动剂， 同时结合容量管理。 对于左心或右心后负荷升高后， 可能会引起严重后果的 循环障碍患者， 单独使用α １ 激动剂需谨慎。 除麻黄碱外， α １ 激动剂 多 为 超 短 效 药 物， 常 需 连 续 输 注 维持血药浓度。持续输注时应遵循小剂量开始， 逐渐滴定原 则。给药时应密 切 注 意 血 压 变 化， 最 好 在 连 续 血 压 监 测 下 进行。 α １ 激动剂常用方法和推荐剂量 １．预防性给药避免麻醉后低血压可在全麻诱导前 或 者 诱 导 同 时 给 予 α １ 激 动 剂， 也 可 以在椎管内麻醉的同时 给 予 α １ 激 动 剂， 预 防 诱 导 后 或 椎 管 内麻 醉 后 出 现 低 血 压。 非 心 脏 手 术 临 床 推 荐 剂 量 见表２ ［ ４～６， ２０］。 α １ 激动剂在老年手术患者的围术期应用 １．老年患者围术期循环管理特点 老年患者由于脏器功能衰退以及并存的心脑血管疾病，导致麻醉状态下全身 血 管 的 调 节 能 力 明 显 减 退。特 别 是 静脉容量血管系统调节 能 力 显 著 下 降， 回 心 血 量 降 低， 导 致 心脏每搏量以及心输出量降低［ １８］。如果通过过度补液 维 持 心脏前负荷， 将导致苏醒后因血管张力恢复而回心血量急剧增加， 显著增加术后心 肺 并 发 症 的 风 险。另 外， 动 脉 血 管 系 统的阻力下降， 老年患者 由 于 血 管 硬 化， 重 要 脏 器 的 血 流 灌 注对灌注压力的依赖性明显增强， 维护血压对确保重要脏器的血流供应及氧供需平 衡 维 持 至 关 重 要。确 保 血 管 内 容 量 的平衡， 甚至轻度 负 平 衡 有 益 于 患 者 的 术 后 转 归［ １４］。为 达 到上述要求， 在确保血管内容量合适的前提下， 给予α １ 激动剂具有其临床适应证， ＧＤＦＴ 联合α １ 激动剂， 更易达到限制性液体管理目标， 改善患者的术后转归［ ２２～２４］。 ２． α １ 激动剂在老年患者围术期应用的推荐［ １５， １８， ２０， ２２～２４］ （ １） 全 麻 老 年 患 者， 麻 醉 诱 导 开 始 前 可 预 防 性 给［ ２５～２７］药， 剂量见表２。 （ ２） 全麻术中出现 低 血 压 时， 可 经 静 脉 单 次 或 者 持 续 给予α １ 激动剂， 单次用量 为 去 氧 肾 上 腺 素２５～５０μ ｇ， 或 去 甲肾上腺素２．５～５．０μ ｇ， 或 甲 氧 明１～２ｍｇ。可 重 复 给 予 单次剂量， 必要时持续输注上述药物。选择上述药物时要顾及老年患 者 术 前 并 存 的 心 血 管 疾 病 类 型， 以 及 患 者 的 具 体状态。 （ ３） 椎管内麻醉的老年患者， 为预防发生低血压， 可遵循以下原则： ① 麻醉前适当补充容量， 原则上不超过５ｍｌ ／ ｋ ｇ；② 控 制 局 麻 药 总 容 量；③ 局 麻 药 液 中 加 入 麻 黄 碱 １ｍｇ ／ｍｌ ［ ２０］； ④ 上述措施预防无效， 可经静脉单次或持续给予α １ 激动剂。 ３． α １ 激动剂在老年患者围术期应用的注意事项［ １８］ （ １） 给予α １ 激动 剂 前， 首 先 需 确 保 血 管 内 容 量， 即 心 脏的前负荷适当， 或者达到 ＧＤＦＴ 的要求。 （ ２） 给予α １ 激动剂后， 维持血压的水平取决于重要脏器 对灌注压力的要求， 合 并 脆 弱 脏 器 功 能 的 老 年 患 者， 最 好 将围术期血压维持在术前基线血压水平以上。 （ ３） 老年患者常并存心 肺 疾 病， α １ 激 动 剂 药 物 和 剂 量 的选择应依据患者的病理生理学改变和代偿状态， 目的旨在改善和增加心脏每搏量指数（ ＳＶＩ）、 心 输 出 量 指 数（ ＣＩ） 以 及 周围重要脏器（ 大脑、 肾脏） 氧供需平衡维持［ １８， ２８～３０］。 α １ 激动剂在心血管病患者手术的围术期应用 １．心血管病患者围术期循环管理特点 心血管手术围术期， 尤其在麻醉诱导期和体外循环脱机后早期， 可能因血管 扩 张 引 起 循 环 波 动， 导 致 低 血 压。合 理 使用α １ 激动剂， 是纠正循环障碍的理想药物［ ９， ３１， ３２］。 （ １） 冠状动脉粥 样 硬 化 性 心 脏 病。 冠 状 动 脉 狭 窄 致 心肌供血不足， 合 并 长 期 高 血 压 又 使 左 室 肥 厚 和 心 肌 缺 血。 （ ２） 静脉泵注α １ 激 动 剂 期 间， 尤 其 剂 量 较 大 时， 应 严 密动态观察尿量、 血乳酸 含 量 和 中 心 静 脉 血 气 变 化， 避 免 过 度缩血管引起并发症。 （ ３） 心血管手术中 出 现 过 敏 反 应 引 起 呼 吸 系 统 受 累（ 支气管痉挛、 气道压增高） 时， 首选肾上腺素。由于冠状动脉狭窄患者易出现室颤， 应从小剂量开始给药。如单纯表现为肺动脉压增高导致血压下降的过敏反应（ 如鱼精蛋白反应）， 不应补充液体， 而应给予 降 低 肺 动 脉 压 药 物（ 如 硝 酸 甘 油 等），如果给药后低血压仍 不 能 逆 转， 应 给 予 α １ 激 动 剂 维 持 心 脏灌注压［ ３８］。 α １ 激动剂在孕产妇患者围术期应用 １．产妇围术期麻醉管理特点［ １０， １１， ３９～４１］ （ １） 妊娠期生理和围术期特点。① 心血管系统： 孕妇 循 环总量增多， 妊娠３３周达 峰 值， 增 加４０％～５０％， 至 晚 孕 期维持不变， 每 搏 量 增 加２５％～３０％， 心 率 增 加１５％～２５％。产后子宫收缩， 回心 血 量 明 显 增 加。妊 娠 期 子 宫 血 管 增 粗，足月时子宫血流量为６００～８００ｍｌ ／ｍｉｎ， 其中８０％～８５％ 供应胎盘。② 椎 管 内 麻 醉 后， 交 感 神 经 被 阻 滞， 外 周 血 管 扩张， 低血压风险增加。应给予α １ 激动剂处理低血压， 维持循环稳定。 （ ２） 妊娠合并心脏病接受剖宫产产妇围术期循环管理特点。① 产妇合并心 脏 病 以 先 心 病 和 瓣 膜 病 为 主， 先 心 病 又以左向右分流的心脏病合并肺动脉高压居多， 获得性心脏病以风湿性心脏病二尖 瓣 狭 窄 最 为 常 见。由 于 麻 醉 因 素 可 造成的 外 周 血 管 阻 力 降 低 和／或 心 肌 抑 制 导 致 严 重 低 血压［ ４２， ４３］。② 胎儿、 胎盘娩出后、 产后数小时至数天回心血量的增加， 对重度肺动脉 高 压 及 心 脏 瓣 膜 狭 窄 产 妇， 可 能 诱 发心衰及肺动脉高压危象。③ 妊娠合并上述心脏疾患接受剖宫产的产妇， 围术期管 理 的 核 心 为 维 持 体 循 环 阻 力， 合 理 预防性地应用α １ 激动剂， 避免心脏前负荷过多， 必要时辅以适当正性肌力药物维护心功能。 ２． α １ 激动剂在产科围术期应用的推荐 （ １） 正常产 妇。① 剖 宫 产 手 术。术 前 或 术 中 补 液 减 少低血压发生率的证据不足（ Ａ ２－Ｅ）。２０１１年英国国家卫生与临床优化研究院（ ＮＩＣＥ） 产 科 指 南 和２０１５美 国 ＡＳＡ ／ ＳＯＡＰ产科麻醉实践指 南 指 出， α １ 激 动 剂 去 氧 肾 上 腺 素 防 止 剖 宫 产术中低血压优于 麻 黄 碱， 更 有 利 于 胎 儿（ 表４） ［ ７， １１， ４２］。椎 管内麻醉后出现循环波动血压降低时， 可经静脉单次或连续 泵注α １ 激 动 剂。ａ． 单 次 静 脉 给 药： 如 产 妇 心 率 慢 于 ６０ 次／分， 给予麻黄碱５～１０ｍｇ； 如心率快于６０次／分， 给 予 去 氧肾上腺素５０～１００μ ｇ或甲氧 明２～３ｍｇ。给 药 速 度 不 宜 过快， 可重复给药。ｂ． 持 续 静 脉 输 注： 可 在 麻 醉 操 作 时 预 防 性泵注去氧肾上腺素０．５～１．０μ ｇ·ｋ ｇ －１·ｍｉｎ －１或 甲 氧 明 １．５～４．０μ ｇ·ｋ ｇ －１·ｍｉｎ －１， 在连续监测血压调整给药。② 妊娠期非剖宫产手术胎盘血管无自主舒缩功能， 依靠母体血 压维持血液供应， 母体收缩压应维持在１００ｍｍ Ｈｇ以上， 胎 盘血管对血管活 性 药 物 敏 感， α １ 激 动 剂 可 引 起 胎 盘 血 管 强 烈收缩。此类手术出现 低 血 压 时， 建 议 首 先 考 虑 液 体 治 疗， 使用升压药物应慎重［ ３９］。 （ ２） 妊娠合并心脏病产妇［ ４１～４３］。① 妊 娠 合 并 肺 动 脉 高压。目前尚无特异性提升体循环压力的药物， 去氧肾上腺素较去甲肾上腺素更易导致体肺循环压力倒置， 诱发肺高压危象。椎管内 麻 醉 给 药 前， 静 脉 泵 注 去 甲 肾 上 腺 素： ０．０～０．１５μ ｇ·ｋ ｇ －１·ｍｉｎ －１， 尽可能避免单次静脉推注。术中去甲肾上腺素 用 量 达 到 ０．１５μ ｇ·ｋ ｇ －１·ｍｉｎ －１ 血 压 仍 不 理想， 应考虑 加 用 血 管 加 压 素 （ 或 垂 体 后 叶 素）。 根 据 Ｓｗａｎ －Ｇａｎｚ导管数据， 辅 以 降 低 肺 血 管 阻 力 的 药 物（ 静 脉 和／或 吸入） 及强心药物多巴酚丁胺等， 同时控制液体输注。② 妊娠合并心脏二尖瓣狭窄 或 紫 绀 型 先 天 性 心 脏 病。心 脏 二 尖 瓣狭窄患者可能存在左室发育较差、 肺动脉高压、 房颤， 出现低血压时， 宜选α １ 激动剂维持后负荷， 根据心率选择去甲肾上腺素、 去氧肾上腺素 或 甲 氧 明。椎 管 内 麻 醉 给 药 前， 泵 注 去甲肾上腺素： ０．０２～０．１５μ ｇ·ｋ ｇ －１·ｍｉｎ －１， 或甲氧明１．５～４．０ μ ｇ · ｋ ｇ －１ · ｍｉｎ －１，或 去 氧 肾 上 腺 素 ０．５ ～ ５μ ｇ·ｋ ｇ －１·ｍｉｎ －１。单次静脉给药剂量为去甲肾上腺 素２．５～５．０μ ｇ， 或去氧肾上腺素２５～５０μ ｇ，或 甲 氧 明１～２ｍｇ，注意维持合适的心脏前负荷。③ 使用缩宫素患者。缩宫素导致外周循环阻力降低及心率增快， 慎用于合并心脏病的孕产妇， 必须采用小剂量缓慢静脉滴注的方式， 必要时用α １ 激动剂以维持体循环阻力。 ３． α １ 激动剂在产科围术期应用的注意事项［ １０， ４１］ （ １） 妊娠期非剖宫产手术使用α １ 激动剂需谨慎， 建议首先考虑液体治疗。 （ ２） 对妊娠期剖宫 产 手 术 患 者， 单 纯 液 体 治 疗 预 防 低 血压证据不足， 无需为了 扩 容 而 推 迟 麻 醉， 推 荐 麻 醉 同 时 根 据理想体重补充液体１０ｍｌ ／ ｋ ｇ， 之 后 选 择 ＧＤＦＴ 联 合α １ 激 动剂维持循环稳定。如明确发生仰卧位低血压综合征， 应将产妇右臀部垫起或使子宫左倾位２０～３０。 （ ３） 对合并心功能 不 全 的 孕 产 妇， 单 纯 缩 血 管 提 高 后 负荷有加重心功能不全 风 险。大 剂 量 去 氧 肾 上 腺 素 可 能 导 致冠状动脉 收 缩， 长 时 间 大 量 使 用 应 谨 慎， 或 配 合 强 心 药 物使用。 α １ 激动剂在骨科手术患者的围术期应用 １．骨科患者围术期循环管理特点 骨科手术术式及体 位 多 变、 病 情 多 样。其 中 严 重 创 伤、脊柱手术和骨肿瘤等患者术前常伴低血容量或贫血， 手术创伤大、 失血量多， 单独应用液体治疗效果欠佳， 且过度补液易出现肺水肿。使用骨水泥可导致低血压、 心律失常等骨水泥反应综合征［ １４， ２５， ４４， ４５］。四 肢 手 术 应 用 止 血 带 也 伴 随 程 度 不同的止血带反应和释 放 后 引 起 的 循 环 改 变。老 年 人 下 肢 骨折手术较多， 自身调节 和 应 激 能 力 差， 围 术 期 低 血 压 与 术 后谵妄、 卒中、 心 脏 事 件 和 急 性 肾 功 能 不 全 相 关［ １５， ２６， ２７， ４６］。因此， 围术期 常 将 α １ 激 动 剂 和 ＧＤＦＴ 联 合 应 用 来 维 持 循 环稳定。 ２． α １ 激动剂在骨科患者围术期应用的推荐［ ２５， ３２］ （ １） 区域麻醉： 满足 手 术 前 提 下 控 制 局 麻 药 剂 量 和 阻 滞范围； 应用每搏量变异度（ ＳＶＶ） 等监测有助于动态监测液体容量状态； 可单次或持续给予α １ 激动剂联合容量治疗， 尽可能缩短低血压持续时间。 （ ２） 全麻： 诱导时血 压 下 降 多 与 静 脉 容 量 不 足 及 血 管 张力快速丧失有关［ ４７］， 预防性给予α １ 激动剂联合 ＧＤＦＴ 更容易实现严格的容量控制和维持循环稳定。术前合并脑卒中、短暂性脑缺血发作（ ＴＩＡ） 病史、 中重度颅脑血管狭窄等状 况老年患者， 可静脉泵注α １ 激动剂， 维持术中血压在术前血压的基线水平±２０％范围内。 ３． α １ 激动剂在骨科患者围术期应用的注意事项 （ １） 急诊骨科手术特别是创伤手术患者多存在容量不足和血管高张力 状 态， 部 分 患 者 处 于 内 源 性 儿 茶 酚 胺 耗 竭 状态， 麻醉诱导极易出现 低 血 压， 可 以 在 诱 导 前 或 诱 导 时 给 予容量治疗的同时， 预防性给予α １ 激动剂。 （ ２） 脊柱手术患者术中出现严重低血压应首先区分是失血性 还 是 脊 髓 性［ ４８］， 前 者 以 补 充 血 容 量 为 主， 后 者 采 用 α １。 指南目录 “腰椎间盘突出症的康复治疗”中国专家共识 2017急性深静脉血栓形成诊断和治疗指南 2017年GOLD慢性阻塞性肺疾病定义和诊断的全球策略解读 2017年最新克罗恩病治疗指南 2017年最新溃疡性结肠炎治疗指南 2017 ADA糖尿病视神经病变最新指南推荐 儿童及成人惊厥性癫痫持续状态(CSE)的治疗 中国急/慢性非特异性腰背痛诊疗专家共识 中国帕金森病的诊断标准(2016版) 中国血管性认知障碍诊疗指导规范 2016年中国偏头痛防治指南 阿尔茨海默病诊疗指南 关于肥厚型心肌病诊断和猝死防治建议 心房颤动诊疗指南 2016 ESC 和 AHA/AHA/HFSA慢性心力衰竭新指南解读
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受体之百年解密
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寻正 早在19 世纪的七八十 年代，学者们就陆续发现了肾上腺的水解物对动物的严重毒性作用，在1894年，伦敦大学学院的G Oliver与E.A. Schafer首次发布了针对肾上腺提取物的系统研究，在研究中他们发现了肾上腺提取物含有维持血管与肌肉张力的物质，肾上腺提取物的作用类似于刺激交感神经，但切除交感神经并不影响它的作用。Oliver与Schafer掀开了解密激素受体的帷幕，这一科学史剧本要唱近一百二十年，在2012年，诺贝尔化学奖授予列夫科维茨（R.J. Lefkowitz）与科比尔卡（B. Kobilka），才将这一帷幕降下来。 在1899年J.J. Abel将肾上腺提取物纯化，并将之命名为肾上腺素（Epinephrine），这一命名来源于希腊文，其字根Epi代表上或旁，Nephr指肾，而ine指因子、物质。随后日本学者高峰让吉在1901年也得到了更纯的肾上腺素，他称之为Adrenalin，采用的是拉丁文对应的字根，后来演化为Adrenaline，这三个术语在字面上的意思完全一样。纯化的肾上腺素作用不如肾上腺提取物强，因此，相当长时间内，文献中相关研究依然是以肾上腺提取物（Suprarenal Extract）为主。 继Oliver与Schafer之后，J.N. Langley在1905年明确提出了“接受物质”（Receptive Substance）这一概念，来描述肾上腺素等物质要起作用所对应的化学结构。Langlay的实验室还确定许多跟肾上腺素相近的胺类物质具有拟交感样作用（Sympathomimetic），在1921年W.B. Cannon与J.E. Uridill一道，发现刺激交感神经产生类似于肾上腺素的物质，他们将之命名为Sympathin（交感素）。 25年后，冯*欧拉（U.S. von Euler）发表了他的系统研究，证明交感素是去甲肾上腺素（Noradrenaline or Norepinephrine），随后广泛的研究发现去甲肾上腺素存在于几乎所有组织器官中，是生命活动中最重要的物质之一。冯*欧拉因为这一发现获得了1970年的诺贝尔医学奖。冯*欧拉是大数学家欧拉的后代，他的父亲是瑞典化学家冯*欧拉-切尔平，获得了1929的诺贝尔化学奖。 后来Langley的“接受物质”演化为“受体”（Receptor）一词。在冯*欧拉做出划时代贡献之时，美国化学家R.P. Ahlquist极为敏锐地猜想了肾上腺素存在起码两类受体，并将之命名为阿尔法与贝塔受体，即希腊文的甲乙型受体。Ahlquist的实验依据是肾上腺素类物质的广泛生理作用，他用六种肾上腺素类物质进行实验，发现这些物质虽然起着相类似的作用，但其作用强度却在不同的器官有着明显差异，因此，他猜测，不同器官与不同药物的作用强度的巨大差异是因为受体的不一样，起码存在着两类肾上腺素受体。现在我们知道存在两大类肾上腺素受体，甲型受体又分成 2种亚型，而乙型受体还分成三种亚型。 Ahlquist的论文命运要为许多投稿被拒的文提供巨大的安慰，这篇论文发表在1948年的《美国生理学杂志》上，被上千篇的其它论文引用，但Ahlquist提起它就满腹牢骚，最先投稿《药学与实验治疗药物》杂志被拒，参加一项评奖也名落孙山，Ahlquist走后门找到熟人才投稿成功的，发表后五年内无人问津。 Ahlquist理论的影响却是巨大的，苏格兰医生与化学家布莱克（J. Black）在1950年代决心寻找一种专门抑制贝塔（即乙）受体而不影响阿尔法（即甲）受体的药物，从而治疗冠心病。在1958年他加入帝国化学工业药业部从事相关研究，在1962年，他合成了Pronethalol（普隆赛洛尔），一种贝塔受体抑制剂，基本上实现了他的梦想，不过，此药有致癌性，无法用于临床。通过进一步的修改结构，在1964年，他合成了代码为ICI 45520的药物，即普萘洛尔（Propranolol），取得了巨大的成功。在1988年，布莱克因为发明普萘洛尔 与 开创合成药物先河而获得诺贝尔医学奖。 在科学家寻找受体相关药物时，化学家，现在应该叫生物化学家也在启动探索受体作用机理的研究。通过结合受体而起作用的物质叫配体（Ligand），配体中能跟受体结合并发挥生理作用的称为激动剂（Agonist），如果不产生作用，就叫抑制剂（Antagonist），因为抑制剂的存在会竞争性抑制激动剂的作用。这些概念对于现在的我们来说非常的明确，但对于1950年代的人来说却是雾里看花，没有机会看到事物的全貌，只能凭有限的化学反应信息进行推断。生物化学之所以引人入胜便 在于此。 当萨瑟兰（E.W. Sutherland）开始从事激素及受体研究时，学界针对激素仅仅知道其生理作用，动物模型往往是整个动物。很快，萨瑟兰过度到用单个器官，更进一步到器官切片，再到细胞提取物，自然界的奥秘就这么一层一层地揭开了。萨瑟兰在1957年发现环单磷酸腺苷（Cyclic adenosine monophosphate），简称为环腺苷酸（cAMP）。环腺苷酸对于生化学生来说极为易记，它无非是三磷酸腺苷（ATP）脱掉两个磷酸分子，再与邻近羟基脱水生成一个磷酸环而成。ATP是细胞内的能量储存基本单位，只要学过理科课程就人尽皆知。环腺苷酸的意义在于它是细胞内第二信使。 激素与受体结合，要产生生理作用，必定要把信息传导到细胞内，细胞膜把细胞内外环境隔离开来，激素要起作用，就必须要通过第二信使把信息传递到特定细胞内结构功能单位。激素本身是一种信号传递，把生物体外环境的信号传递给体内的细胞，所以激素是第一信使。第一信使不能进入细胞内，就象戒备森严的军工厂，给厂内的人送信，是不允许自由进出厂围墙（细胞膜）的，邮递员只能把信送到大门口或者军工厂指点的信件集散点，然后由厂内有安全通行许可的投递工传达信件，第二信使就是厂内的投递工。萨瑟兰的贡献就在于发现环腺苷酸是厂内投递工，这项工作得到了诺贝尔评奖委员会的高度评价，他独享了1971年的诺贝尔医学奖。 知道了第一信使，也知道了第二信使，科学家开始寻找二者之间的功能与结构。美国科学家罗德贝尔（M. Rodbell）与吉尔曼（A.G. Gilman）闪亮登场。罗德贝尔是一个睿智的学者，以理论见长，而吉尔曼则是实验研究高手，他们合力之下，找到了军工厂传达室的分发员——G蛋白。在罗德贝尔的理论中，外来的信使要与传达室的接收员（即受体）接洽，接收员把信息传递给分发员，分发员的作用不仅仅是传递信息给第二信使，它还需要把信号强化扩大再往下传，才能诱使细胞执行所需要的生理功能。 在罗德贝尔与吉尔曼的实验研究中，他们发现了细胞膜系统激活第二信使需要三磷酸鸟苷（Guanosine Triphosphate，GTP）的参与，随后进一步的研究发现了G蛋白。G蛋白在中文中要念成鸡蛋白，鸡者，鸟之一种也，鸡（G）蛋白其实就是鸟蛋白之意。GTP所结合的是G蛋白的甲（阿尔法）亚基，甲亚基一旦跟GTP结合，鸟蛋白就鸟散，它就不能跟另外两个亚基（乙与丙）的结合体紧密粘在一起了，鸟散的鸟蛋白就处于激动态，甲亚基就一个劲儿地激活后续的第二信使，产生相应的生理作用。在正常情况下，激活态的甲亚基不久就脱去一个磷酸分子，GTP变回GDP，二磷酸鸟苷，跟GDP结合的甲亚基恢复跟G蛋白的乙丙亚基结合体粘在一起的能力，鸟蛋白又鸟聚，终止了信息放大传递。 由第二信使找到传达室的分发员，罗德贝尔与吉尔曼在生物化学与细胞机制上做出了重大贡献。他们因为这些1960年代的工作而获得了1994年的诺贝尔医学奖。 时间推进到1970年代，列夫科维茨走上了历史舞台。1970年代是分子生物学的爆炸时代，比如基因克隆技术的发展以及诸多分子研究技术都起源于这个时代，列夫科维茨充分利用了这个时代的技术优势，从多方位地定性定量研究了军工厂的传达室及其接收员。迟至1970年代，“受体”仍然是一个抽象概念，许多人并不把它跟具体结构相连，比如提出肾上腺素受体分两类的Ahlquist在1973年仍然相信受体并非单一的结构，而可能是多个相关结构形成的概念性组合。列夫科维茨通过放射性配体研究证明受体结构的单一性并完成了对受体分离、重组、克隆、以及鉴定了受体的结合区。在1970年代，这些受体因为跟鸟蛋白的紧密关系而获得了鸟蛋白 结合 受体（G-protein-coupled receptors, GPCR）这一总揽性名称。 1980与1990年代是基因研究时代，GPCR成为生物化学与医学的常用名词，因为它被发现广泛存在于细胞信号机制中。据估计，现有药物研究的超过半数都与GPCR相关。在1980年代中期，科比尔卡成为了列夫科维茨的博士后研究生，他在针对GPCR的基因研究中起到过重要作用。不过，他之所以获得了诺贝尔奖，却是因为他在2011年针对GPCR之一，肾上腺素贝塔2受体的形态学研究获得最后成功。科比尔卡通过微观结晶研究把百年前开始困惑并吸引无数代科学家的肾上腺素受体完完全全地摆在我们面前，透细胞膜激素信号传导机制致此差不多全弄明白了。 GPCR是一种透膜蛋白，它有一个别名，有的人认为其别名更准确，因为GPCR也不是就一定完全依赖于鸟蛋白的，这个别名叫七次透膜受体（7 transmembrane receptors）。它的蛋白链有七次穿过细胞膜，在膜外形成特征性识别结构，特征性识别结构与配体结合后，导致七次透膜受体发生结构性改变，这种改变导致了细胞内一端结合的G蛋白甲亚基与GDP脱离结合GTP，从而启动细胞信号传递。 除了激素外，还有大量的生理机制依赖于鸟蛋白依赖性受体，比如我们的嗅觉，就依赖于大量的结构相似的嗅觉受体，这些受体全是GPCR。我们能够区分不同的气味，就在于气味物质中含有的配体激动了这些受体，再启动相应的第二信使，使我们获得了关于气味的信息。在2004年，美国科学家阿克塞尔（R. Axel）与巴克（L. Buck）就因为1990年代针对嗅觉受体的研究而获得了诺贝尔医学奖。 在百年解密受体的进程中，在1967年获得了诺贝尔医学奖的沃尔德（G. Wald）也值得一提。他发现了动物针对光线的感觉的分子学机制。在视觉细胞膜上，分布着一种感光蛋白（Opsin），它的表面则结合有感光色素，比如视黄醛（Retinal），视黄醛在吸收光照后，会从11顺式变为全反式视黄醛，全反式视黄醛会导致感光蛋白发生结构变化，产生光信号。视黄醛就是维生素A，它所结合的感光蛋白叫视紫红质（Rhodopsin），是视杆细胞的主要视蛋白，是我们夜视的基础，如果缺乏维生素A，就会造成夜盲。感光蛋白，或视蛋白，就是GPCR之一种。 在百年解密过程中，这些获得诺贝尔奖的科学家们代表着相关领域研究所获得的巨大进步，但他们的成功还跟为数众多的学者的努力是分不开的，这些学者渐进式地促进了我们对于激素、受体、以及神经介质的科学认识。比如1970年代受体与基因研究爆发的年代里，众多的学者还发现了位于神经突触的神经细胞上的自受体（Autoceptors），自受体为神经细胞在突触释放神经介质提供负反馈，调节神经介质（即激素）的释放量。自受体也是GPCR，往往借助于G蛋白与第二信使实现相关调节功能。为揭示自受体在1970-1980年代做出杰出贡献的科学家就足以装满一本厚厚的科学史著作，超出一篇短小的科普介绍所能表述的内容，请每位读者在心里默默地向他们以及本文无法提及其他众多贡献者致敬。
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癌症抗体疗法研究进展与文献分析
xupeiyang 2012-4-16 09:33
在过去的15年里，癌症抗体治疗已逐渐建立起来，现在成为了治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤最成功及最重要的策略之一。癌症抗体治疗的基础可追溯至20世纪60年代最初通过血清学技术检测到肿瘤细胞的抗原表达。辨别细胞表面抗原揭示了相比于正常组织，人类癌症广泛过表达、突变或选择性表达的靶标。鉴别适用于抗体治疗的抗原是科学家们所面临的一个关键性挑战。这种疗法可通过改变抗原或受体的功能（例如采用激动剂或拮抗剂）或将特异性药物偶联到靶向特定抗原的抗体上来发挥功能。 Nature reviews：癌症抗体疗法 http://www.ebiotrade.com/newsf/2012-4/2012410100720184.htm 找到的结果数: 8584 被引频次总计: 262353 去除自引的被引频次总计: 231187 施引文献: 132956 去除自引的施引文献: 126589 每项平均引用次数: 30.56 h-index: 187 http://apps.webofknowledge.com/CitationReport.do?product=WOSsearch_mode=CitationReportSID=W21jpME13OA138368dMpage=1cr_pqid=6viewType=summary 字段: 作者 记录 计数 %，共 8584 柱状图 表格中显示的数据行 所有数据行 GOLDENBERG DM 95 1.107 % DENARDO SJ 53 0.617 % BASELGA J 52 0.606 % BUCHSBAUM DJ 52 0.606 % DENARDO GL 49 0.571 % SHARKEY RM 46 0.536 % HICKLIN DJ 44 0.513 % PASTAN I 42 0.489 % CIARDIELLO F 41 0.478 % SCHLOM J 40 0.466 % 字段: 国家/地区 记录 计数 %，共 8584 柱状图 表格中显示的数据行 所有数据行 USA 4235 49.336 % GERMANY 976 11.370 % JAPAN 723 8.423 % ENGLAND 643 7.491 % ITALY 624 7.269 % FRANCE 449 5.231 % CANADA 327 3.809 % NETHERLANDS 315 3.670 % PEOPLES R CHINA 291 3.390 % SWITZERLAND 231 2.691 % 字段: 基金资助机构 记录 计数 %，共 8584 柱状图 表格中显示的数据行 所有数据行 NIH 194 2.260 % NATIONAL CANCER INSTITUTE 107 1.247 % NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH 55 0.641 % NATIONAL NATURAL SCIENCE FOUNDATION OF CHINA 44 0.513 % PFIZER 37 0.431 % GENENTECH 33 0.384 % ROCHE 32 0.373 % BRISTOL MYERS SQUIBB 29 0.338 % GLAXOSMITHKLINE 29 0.338 % NOVARTIS 29 0.338 % AMERICAN CANCER SOCIETY 28 0.326 % DEPARTMENT OF DEFENSE 26 0.303 % GENENTECH INC 25 0.291 % NCI 24 0.280 % PFIZER INC 24 0.280 % SANOFI AVENTIS 23 0.268 % AMGEN 21 0.245 % ASTRAZENECA 20 0.233 % CANCER RESEARCH UK 20 0.233 % EUROPEAN UNION 20 0.233 % NIH NCI 20 0.233 % BREAST CANCER RESEARCH FOUNDATION 19 0.221 % DEUTSCHE FORSCHUNGSGEMEINSCHAFT 18 0.210 % MERCK 17 0.198 % EU 16 0.186 % 字段: 机构 记录 计数 %，共 8584 柱状图 表格中显示的数据行 所有数据行 UNIV TEXAS 347 4.042 % NCI 314 3.658 % MEM SLOAN KETTERING CANC CTR 261 3.041 % HARVARD UNIV 180 2.097 % UNIV CALIF LOS ANGELES 157 1.829 % UNIV ALABAMA 150 1.747 % UNIV TEXAS MD ANDERSON CANC CTR 150 1.747 % UNIV CALIF SAN FRANCISCO 123 1.433 % UNIV PITTSBURGH 112 1.305 % DUKE UNIV 110 1.281 % UNIV MUNICH 97 1.130 % GENENTECH INC 93 1.083 % DANA FARBER CANC INST 89 1.037 % MAYO CLIN 86 1.002 % UNIV WISCONSIN 86 1.002 % UNIV CALIF DAVIS 85 0.990 % FOX CHASE CANC CTR 84 0.979 % MASSACHUSETTS GEN HOSP 81 0.944 % UNIV SO CALIF 79 0.920 % UNIV TORONTO 78 0.909 % VANDERBILT UNIV 77 0.897 % UNIV MICHIGAN 76 0.885 % STANFORD UNIV 75 0.874 % CORNELL UNIV 72 0.839 % ROSWELL PK CANC INST 71 0.827 % 字段: 出版年 记录 计数 %，共 8584 柱状图 表格中显示的数据行 所有数据行 2010 808 9.413 % 2009 729 8.493 % 2008 713 8.306 % 2011 712 8.295 % 2007 681 7.933 % 2006 571 6.652 % 2005 500 5.825 % 2004 479 5.580 % 2003 399 4.648 % 2001 358 4.171 % 2002 351 4.089 % 2000 308 3.588 % 1999 299 3.483 % 1997 237 2.761 % 1996 230 2.679 % 1998 230 2.679 % 1994 201 2.342 % 1995 182 2.120 % 1993 162 1.887 % 2012 161 1.876 % 1991 134 1.561 % 1992 115 1.340 % 1990 13 0.151 % 1985 3 0.035 % 1986 2 0.023 % 字段: 来源出版物 记录 计数 %，共 8584 柱状图 表格中显示的数据行 所有数据行 CLINICAL CANCER RESEARCH 795 9.261 % CANCER RESEARCH 667 7.770 % CANCER 356 4.147 % JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 345 4.019 % INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER 343 3.996 % BRITISH JOURNAL OF CANCER 323 3.763 % ANTICANCER RESEARCH 275 3.204 % CANCER IMMUNOLOGY IMMUNOTHERAPY 269 3.134 % INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY 167 1.945 % MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS 163 1.899 % ANNALS OF ONCOLOGY 161 1.876 % EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 158 1.841 % BREAST CANCER RESEARCH AND TREATMENT 137 1.596 % JOURNAL OF IMMUNOTHERAPY 133 1.549 % CANCER BIOTHERAPY AND RADIOPHARMACEUTICALS 126 1.468 % CANCER GENE THERAPY 118 1.375 % ONCOLOGIST 115 1.340 % ONCOLOGY REPORTS 115 1.340 % ONCOGENE 112 1.305 % INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION ONCOLOGY BIOLOGY PHYSICS 111 1.293 % GYNECOLOGIC ONCOLOGY 108 1.258 % CANCER BIOLOGY THERAPY 99 1.153 % JOURNAL OF THE NATIONAL CANCER INSTITUTE 87 1.014 % CANCER LETTERS 79 0.920 % CANCER SCIENCE 79 0.920 % 字段: 学科类别 记录 计数 %，共 8584 柱状图 表格中显示的数据行 所有数据行 ONCOLOGY 8584 100.000 % IMMUNOLOGY 462 5.382 % RESEARCH EXPERIMENTAL MEDICINE 404 4.706 % PHARMACOLOGY PHARMACY 380 4.427 % RADIOLOGY NUCLEAR MEDICINE MEDICAL IMAGING 296 3.448 % HEMATOLOGY 295 3.437 % GENETICS HEREDITY 242 2.819 % OBSTETRICS GYNECOLOGY 215 2.505 % CELL BIOLOGY 203 2.365 % BIOCHEMISTRY MOLECULAR BIOLOGY 172 2.004 % BIOTECHNOLOGY APPLIED MICROBIOLOGY 167 1.945 % SURGERY 137 1.596 % PATHOLOGY 78 0.909 % RESPIRATORY SYSTEM 74 0.862 % PEDIATRICS 66 0.769 % NEUROSCIENCES NEUROLOGY 53 0.617 % BIOPHYSICS 38 0.443 % ENDOCRINOLOGY METABOLISM 32 0.373 % UROLOGY NEPHROLOGY 27 0.315 % DENTISTRY ORAL SURGERY MEDICINE 23 0.268 % DERMATOLOGY 23 0.268 % TRANSPLANTATION 16 0.186 % NURSING 14 0.163 % HEALTH CARE SCIENCES SERVICES 13 0.151 % REHABILITATION 13 0.151 %
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