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niuneat 2020-10-27 15:13

越来越多的证据表明，肠道微生物组会影响大脑的发育和功能。肠脑连接可能是由胃肠道中产生的各种微生物分子介导的，这些微生物分子随后会渗透到许多器官，包括大脑。动物模型研究确定了从肠道细菌传播到大脑的分子线索，这些线索可能影响神经功能和/或神经发育和神经退行性疾病。本文描述了已知或疑似神经调节活性的细菌代谢产物，定义了从肠道菌群到大脑的信号传导机制，并讨论了肠道细菌分子可能对特定脑细胞发挥的直接作用。许多发现是最近才发现的，本“观点”中描述的发现在很大程度上是新颖的，尚待广泛验证。 01 肠道微生物组-脑相互作用肠道微生物群（肠道菌群）包含细菌或其他微生物，包括病毒，真菌，原生生物和古细菌，它们永久或短暂地栖息在下胃肠道，特别是小肠和结肠。尤其是结肠，数量最多并且拥有高度动态的代谢活动，微生物与宿主之间的分子不断双向流动，其范围从肠道延伸到整个体内。这好比一个化学“工厂”，它会影响孕产妇的环境，并在产前使胎儿受到微生物信号的影响。出生后，肠道菌群迅速建立并在在生命的头两年趋于稳定，从而使宿主与共生微生物之间形成终生且非常密切的关系。个体之间的多样性水平和微生物群的特定成员之间可能存在很大差异，并且可以根据年龄，遗传，健康状况，饮食和生活方式在个体内发生变化。胃肠道包含许多不同类型的细胞紧密相邻，并且在管腔侧暴露于包含饮食成分和肠道微生物群的外部环境中。肠道组织内含有约 70 ％的人体免疫细胞，不断地采集微生物成分保持体内平衡。此外还有完全位于肠道组织内的丰富的神经元(108个内在神经元)以及连接肠道与脊髓和大脑的神经元沿着肠道进行密集的神经支配。迷走神经是肠道与大脑之间的主要神经元连接，包括一束神经元，它们直接在肠道组织（和其他器官）与脑干之间发送和接收信号。这些信息进一步传递到整个大脑。通过研究比较了传统定植小鼠（也称为特定的无病原体小鼠）与完全没有微生物接触（无菌小鼠）的小鼠，肠道微生物群影响大脑发育和功能的证据开始出现。未经抗生素治疗的动物表现出神经营养因子水平的改变，例如脑源性神经营养因子（BDNF）以及异常的神经肽和神经递质水平，所有这些反过来可以影响关键的神经发育过程，如神经发生，突触发生，突触成熟和修剪，以及神经活动。在特定的无病原体和无菌小鼠之间，大脑的总体形态和体积也有所不同，尤其是在杏仁核，海马和丘脑区域，在各种细胞类型的细胞水平上都观察到了形态变化，包括神经元，少突胶质细胞和在无菌和抗生素条件下的小胶质细胞。微生物暴露还会改变宿主的神经系统状况，并导致信号传导途径发生变化。例如，在无菌和经抗生素处理的小鼠中，下丘脑-垂体-肾上腺轴失调，这会导致糖皮质激素反应过度。这些下丘脑-垂体-肾上腺轴的变化与一些测试模式中的行为模式有关，这些测试模式对社交活动，焦虑，认知功能和抑郁行为进行了建模。具有某些健康问题和健康对照的个体之间的肠道微生物群不同。肠道微生物群落的失衡与各种神经系统疾病和心理疾病有关，尽管还需要确定其中哪些因果关系是相关的。在自闭症，多发性硬化症，焦虑和抑郁症，认知缺陷的小鼠模型中，更成熟的细菌操作（例如用特定细菌治疗或用抗生素消灭细菌）已显示出改善疾病症状的作用。同样，在帕金森病，自闭症，多发性硬化，焦虑和抑郁的人类模型中，细菌治疗对人脑活动的某些影响已可以通过在功能磁共振成像中观察到变化。因此，越来越多的证据表明神经系统状态可能会受到肠道微生物及其副产物的影响。已经描述了改变的微生物组谱与大脑疾病之间的各种关联，并且微生物群或特定细菌物种对行为，认知和神经变性的贡献不断建立。此外，肠道微生物组具有惊人的遗传多样性，从人类肠道微生物种群中测序出超过2200万个基因，并且拥有庞大的独特酶库，能够产生和修饰多种化学结构基团。我们基于这些基础发现来描述和概念化化学信息的解码，这些化学信息如何介导肠道-脑轴的观察效应，从而为理解和治疗多种神经系统疾病提供希望。以下各节将按肠道细菌和微生物代谢产生的生物活性分子（图2）转化的前体来源（从新细菌，宿主或饮食中获取的来源）来描述类别。还提供了对特定分子作用的简要描述。肠道菌群代谢物 02 细菌分子的产物微生物会产生许多蛋白质，维生素和结构成分，这些物质或有益于宿主或对宿主产生负面影响。其中许多是通过多步生物合成途径产生的，而哺乳动物则没有这种途径。这些分子维持细菌功能，例如信号传导，结构成分和能源，尽管有些分子，如蛋白质毒素，主要以其影响宿主系统的作用而为人所知。微生物相关分子模式（MAMP）微生物相关的分子模式（MAMP）是微生物细胞保存完好的成分，它们在整个身体中会被宿主（包括脑部）敏锐地发现。MAMPs对所有种类的微生物的结构完整性和基本功能都起着至关重要的作用，是由核苷酸、脂类、碳水化合物和肽等不同化学基团组成的复杂分子。无菌小鼠中缺乏 MAMPs会导致免疫和神经发育不完全，但是如果宿主对MAMPs的反应仍然升高或不受控制，它们的存在会诱发与各种神经系统疾病有关的急性或慢性炎症。两个主要的细胞表面成分MAMP似乎足以改变大脑发育和功能的是肽聚糖和脂多糖（LPS）。肽聚糖是几乎所有细菌细胞壁的结构成分，最近被证明可转移到发育中的大脑中，影响基因表达和社会行为。 LPS是革兰氏阴性细菌的另一种普遍存在的表面分子，已在大鼠大脑中与其受体共定位。 LPS注射会诱发小鼠疾病行为，认知障碍和急性抑郁样行为，并影响胎儿大脑发育。此外，在自闭症，抑郁症，帕金森氏病和突触核病模型中，慢性或急性暴露于MAMPs可促进疾病相关症状的发生。这些保守的微生物分子可能通过免疫介导的途径来调节哺乳动物的行为，它们通过大脑中表达的受体直接感知，或者激活全身炎症和细胞因子的产生，从而导致神经功能的改变、神经元应激或细胞死亡。 MAMPs的存在，结构和免疫调节活性随细菌种类的不同而变化，因此肠道菌群的变化可能会影响宿主对特定MAMPs的暴露水平和反应水平，进而影响后续的健康状况和行为。毒素一些细菌产生的蛋白质毒素会对宿主神经系统产生负面影响。这些毒素在一般结构上通常是相似的，有多个亚基可以激活细胞表面或细胞内受体，并且可以由条件致病菌产生，它们可能在共生菌群中存在很长一段时间而不会在肠道或大脑中引起明显的疾病。已知几种梭状芽胞杆菌会产生多种毒素，例如致命毒素，毒素B，ε毒素和肠毒素，它们可以通过全身循环到达大脑，破坏并穿过血脑屏障（BBB），抑制神经递质的释放和 /或降低从肠道到海马的目标神经元活力。 Staphylococcus spp.和Bacillus spp.产生毒素，葡萄球菌肠毒素和蜡样芽孢杆菌毒素Cereulide，刺激迷走神经，向大脑发送信号并诱发呕吐和疾病行为。其他种类，如沙门氏菌和大肠杆菌产生一类称为淀粉样蛋白的蛋白质，这些蛋白质在肠内聚集，并可能以朊病毒样疾病模式扩散到大脑，并可能导致神经退行性变，例如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。 03 宿主代谢物的转化随着营养物质的吸收和废物的分泌，持续的代谢流量通过肠上皮屏障得以维持。微生物群暴露于许多宿主分子并与其发生化学相互作用。肠道-大脑相互作用证据最多的两类宿主衍生代谢物是胆汁酸和类固醇激素。胆汁酸初级胆汁酸是宿主胆固醇代谢的产物，在脂肪代谢和能量代谢中（甚至在大脑中）也起着主要作用。循环中的胆汁酸可以穿过血脑屏障，并可能直接作用于大脑中的受体，或者通过激活肠受体而具有更间接的作用，导致成纤维细胞生长因子和胰高血糖素样肽1等信号的释放，从而影响多个脑区或迷走神经的神经元活性。许多肠道细菌物种通过脱水酶的脱羟基作用、氨基酸基团与胆盐水解酶的解偶联作用以及其他酶机制的进一步降解作用，将初级胆汁酸修饰成次级胆汁酸，从而帮助维持胆固醇稳态。细菌修饰改变了胆汁酸在膜和核受体上的信号传导，并改变了它们的溶解度和循环。胆汁酸的存在和清除的调节与大脑的正常功能有关，因为这些途径中的缺陷会导致小鼠和人类出现许多神经表型，例如脱髓鞘，运动功能障碍，神经炎症，癫痫发作和学习障碍。细菌对胆汁酸结合和水平的影响可能正在影响这些脑表型。例如，在帕金森病，阿尔茨海默病，多发性硬化症，酒精依赖和自闭症的人和小鼠模型研究中已观察到细菌相关胆汁酸水平的改变，已知胆汁酸会影响下丘脑—垂体—肾上腺轴。实际上，在阿尔茨海默氏病患者的大脑中检测到了细菌产生的所有次级胆汁酸，并且次级胆汁酸比例的增加与它们的认知障碍和大脑影像学改变有关。一些胆汁酸甚至被用作神经系统疾病的潜在药物，如肌萎缩性侧索硬化症和中风。肠道中细菌的存在会改变整个宿主的胆汁酸水平，肠道菌群中的群落变化会影响胆汁酸的水平和性质。这些变化可能是有利的，也可能是有害的。胆汁酸的微生物代谢与潜在神经功能之间已知的最机械的联系可能是微生物群直接增加的脱氧胆酸水平足以诱导肠道肠嗜铬细胞中主要神经递质血清素的产生。肠道5-羟色胺水平可能以未知的方式影响大脑功能，因为海马体中5-羟色胺的水平受小鼠微生物群的影响，但尚不清楚肠道与大脑5-羟色胺水平之间的任何进一步联系。生物对胆汁酸的操作与脑功能之间的因果关系仍有待明确定义。类固醇激素类固醇激素信号对于正确的大脑结构发育，认知，记忆，决策和性行为至关重要，并且在防止社交孤立和抑郁样表型中起着重要作用。每天产生的这些激素中，有多达15％在肠道中可以检测到，因为它们在体内循环，使它们与微生物群接触。肠道菌群可以通过不同的降解和活化途径改变活性和非活性类固醇水平的比例来影响某些激素的水平。两个研究最好的类别是雄激素和雌激素。在许多情况下，可以结合激素排泄，细菌可以通过水解酶（例如β-葡萄糖醛酸糖苷酶（GUSs）和β-葡萄糖苷酶）去除结合基团，水解酶可重新激活该分子，从而持续循环并具有活性。微生物群还可以将胆固醇转化为雄激素，激活前雄激素，并将睾丸激素代谢为其他有效的雄激素。人体粪便样品中的雌激素在氧化和还原反应中被分解。实际上，“雌激素组”一词的产生是为了描述能够代谢雌激素的大量肠细菌基因。绝经后妇女肠道微生物群和类固醇激素水平的变化相互关联，但是，尽管宿主激素的微生物代谢潜力很大，但对脑功能的直接影响仍未经测试。如果受微生物影响的雌激素确实具有直接的神经学作用，则它们可能具有神经保护作用，因为雌激素对小胶质细胞具有抗炎作用，并且由于微生物群落改变而引起的雌激素水平降低似乎会增加认知障碍和慢性炎症。微生物可能足以满足这些表型的需要，因为某些类固醇激素水平可以通过微生物粪便移植在小鼠之间转移，但是需要进一步的工作将肠道微生物群产生的激素代谢物直接与神经系统疾病联系起来。 04 饮食代谢物的转化肠道菌群的组成在很大程度上取决于寄主的饮食投入。进餐的频率和食物的类型会影响被细菌代谢的底物的数量，这些细菌会大量吸收和减少，最终影响所产生的下游细菌代谢物的类型和数量。此外，大量证据表明氨基酸，复杂植物多糖和多酚等微生物代谢产物对大脑产生影响。氨基酸微生物编码遗传机制以产生许多氨基酸，其中一些可以促进循环宿主水平。但是，很可能微生物通过氨基酸水平对中枢神经系统的任何影响都是通过脱氨和脱羧途径对膳食氨基酸的修饰而发生的。细菌氨基酸代谢的副产物包括氨，短链脂肪酸（SCFA），单酚，吲哚衍生物，神经递质，有机酸，气态化合物和胺。那些最有可能影响脑功能的物质如下所述。肠道细菌编码多种基因途径，这些途径将芳香族氨基酸酪氨酸，苯丙氨酸和色氨酸代谢成一大串下游产物，其中许多是神经递质。酪氨酸代谢为酪胺，然后代谢为两种儿茶酚胺，多巴胺和去甲肾上腺素。无菌小鼠肠中的酪胺也诱导5-羟色胺的产生。去甲肾上腺素是由肠道细菌产生的，但人们对此尚不清楚。然而，已显示多种细菌在体外合成去甲肾上腺素至毫摩尔范围。由微生物群产生的儿茶酚胺可能足以改变行为，因为用抗生素治疗的小鼠对可卡因的多巴胺信号传导和行为影响更为敏感。这些神经活性分子是否影响局部肠道神经系统，甚至间接影响大脑，是研究的一个活跃领域。色氨酸被微生物群分解为吲哚衍生物以及色胺和犬尿氨酸代谢产物，所有这些都具有神经活性属性。其中一些似乎仅是由微生物群产生的，因为直到细菌定殖之前在无菌小鼠中都无法检测到它们。其中许多可穿过血脑屏障，因此源自肠道的循环色氨酸代谢产物可有助于大脑中的水平。吲哚衍生物（如吲哚丙酸）具有抗氧化性能，使其成为阿尔茨海默氏病的诱人靶标，而其他衍生物（如吲哚酚硫酸盐）在慢性肾脏疾病模型中诱发神经炎症。 Kynurenine代谢物作用于神经元谷氨酸受体，并影响记忆，焦虑样和压力样行为。实际上，在饮食色氨酸（以及所有色氨酸微生物代谢物）耗尽后，用于模拟抑郁样表型的行为测试中，无细菌小鼠与无特定病原体小鼠的反应不同。除神经递质外，酪氨酸还可以被微生物群代谢为其他简单的酚类，例如4-乙基苯酚或对甲酚。这些代谢物被宿主迅速硫酸化为4-乙基苯基硫酸盐（4EPS）或对甲酚基硫酸盐。在患有自闭症和精神分裂症的小鼠模型以及患有自闭症的儿童样本中， 4EPS升高，且注射入野生型小鼠中引起焦虑样表型。对-甲酚硫酸盐已被确定为自闭症幼儿的潜在尿液生物标志物，并且与社交和抑郁样行为小鼠模型中的少突胶质细胞标志物相关，尽管这些发现目前仍具有相关性。受肠道微生物影响的另一种氨基酸是主要的兴奋性神经递质谷氨酸，它被细菌的谷氨酸脱羧酶系统代谢，成为主要的抑制性神经递质GABA。 GABA可以被细菌进一步代谢，通过GABA氨基转移酶和琥珀酸半醛脱氢酶进行琥珀酸化。此外，还已经确定了影响宿主GABA系统的微生物群产生或受其影响的代谢产物，例如γ-谷氨酰胺基氨基酸，其降低的水平是饮食诱发的癫痫发作模型改善的介质。已证明，产生GABA的细菌可减轻小鼠模型中的抑郁样和焦虑样行为，工程产生GABA的菌株足以降低对大鼠内脏痛的敏感性。产生GABA的微生物群与患者的抑郁呈负相关，并且据推测大脑中谷氨酸/ GABA回路的异常是焦虑症，重度抑郁症，双相情感障碍，精神分裂症和自闭症的关键。精氨酸可被微生物群代谢为四种多胺，它们存在于所有哺乳动物细胞中，并在细胞生长和分化的许多一般过程中发挥作用，并通过谷氨酸受体调节突触可塑性和记忆形成。这些多胺从精氨酸到胍丁胺依次产生，然后是腐胺，然后是亚精胺，然后是精胺。胍丁胺是大脑中α2-肾上腺素能和咪唑啉受体的配体。多胺系统的失调与情绪障碍，抑郁症和阿尔茨海默氏病有关，并且多胺已被研究作为抑郁症和焦虑症行为，认知能力下降和药物依赖性的临床前治疗药物。由于大多数哺乳动物神经递质是从氨基酸前体衍生的，因此我们推测，细菌将氨基酸转化为影响行为的分子可能代表了神经科学中新的微生物内分泌学重点，值得进一步研究。复杂的植物多糖由复杂碳水化合物多糖制成的膳食纤维不会被宿主消化并到达结肠，在结肠中，肠微生物会通过肠道微生物将其与各种糖苷水解酶和多糖裂解酶一起发酵，形成毫摩尔水平的SCFAs。 SCFA主要是丁酸，丙酸和乙酸，是结肠上皮细胞的丰富能量来源，剩余的钙进入体循环，可能随后影响神经系统的功能和发育，视情况而定会变好或变坏。例如，SCFA足以加重无菌帕金森病小鼠模型中的运动症状，但它们改善了实验性中风小鼠模型的恢复能力。醋酸盐已被证明可穿越小鼠的血脑屏障，并减少进食行为。由复杂碳水化合物多糖制成的膳食纤维不会被宿主消化并到达结肠，在结肠中，肠微生物会通过肠道微生物将其与各种糖苷水解酶和多糖裂解酶一起发酵，形成毫摩尔水平的SCFAs。SCFA主要是丁酸，丙酸和乙酸盐，是结肠上皮细胞的丰富能量来源，剩余的钙进入体循环，可能随后影响神经系统的功能和发育，视情况而定会变好或变坏。例如，SCFA足以加重无菌帕金森病小鼠模型中的运动症状，但它们改善了实验性中风小鼠模型的恢复能力。醋酸盐已被证明可穿越小鼠的血脑屏障，并减少进食行为。多酚多酚包含数千种至少包含一个酚基团的植物衍生分子，目前正在广泛研究作为神经疾病的治疗剂。大多数多酚通常很难被吸收，直到被肠道菌群转化为可利用的生物活性代谢产物。细菌水解，酰化和/或酯化后，在这些代谢物重新进入胃肠道或到达其他周围组织之前，通过甲基化，硫酸化，羟基化或葡糖醛酸化来修饰宿主。口服母体多酚后，大脑中酚类代谢物的水平会发生变化。在大脑中检测到的口服多酚治疗的特定细菌代谢物，例如3-羟基苯甲酸和3-（3'-羟基苯基）丙酸，能够抑制标志性淀粉样蛋白聚集并减缓阿尔茨海默氏病的病理生理学进展。多酚还通过减少炎症并通过代谢产物（例如槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸和麦维京-3-O-葡萄糖苷）调节突触可塑性，来预防应激诱导的抑郁样行为。带有阿魏酸酯酶基因的肠道微生物将一种多酚阿魏酸释放到循环中。阿魏酸的施用刺激了皮质酮治疗的抑郁症小鼠模型的神经发生，并且在阿尔茨海默氏病和脑缺血的小鼠模型中具有保护作用。葡萄籽提取物和白藜芦醇等治疗中的多酚显示出有望治疗阿尔茨海默病，帕金森病和tauophathies小鼠模型的神经病理学和认知缺陷，但还需要进一步用纯多酚进行测试。最近，在帕金森病模型中，表明植物来源的表没食子儿茶素没食子酸酯可以预防由特定肠道细菌引起的运动症状。一些多酚是植物雌激素，被肠道细菌代谢成雌马酚和肠内酯衍生物。植物雌激素代谢物可以是雌激素受体的激动剂或拮抗物，并且可能对经典雌激素受体配体激活的神经保护途径有影响，尽管该结构类别很大且是异质的，对大脑的直接影响仍有待确定。其他代谢物肠道中的微生物GUS酶可去除标记代谢物以被宿主排泄的葡糖醛酸基团。结果，微生物群恢复了原始分子并促进了该分子重新摄取回到血液。已证明该过程直接调节本文所述的许多外源和内源化合物的水平。肠道菌群还产生维生素B和K ，以及独特的脂质代谢物，例如共轭亚油酸，羟基脂肪酸和鞘脂，其中一些在宿主健康和疾病中显示出生物学活性，并且已知由特定细菌。由于大脑发育过程中需要维生素B和K ，大脑中的高脂质含量以及脂质在信号传导途径中的重要性，未来的工作可能会阐明微生物脂质和维生素代谢产物与脑功能的联系。对细菌代谢产物的产生和功能的研究已经确定，从肠道到大脑都会发生活跃的化学信息传递。其他细菌分子可能具有尚未定义的神经活性特性，包括来自肠道微生物群的数千种最近鉴定（但仍未表征）的短肽中的任何一种。鉴于鉴定和表征微生物群产生的小分子和肽谱是一项相对较新的尝试，可能会继续发现更多的神经活性微生物代谢产物。确定作用机制可能导致各种健康应用。 05 微生物-大脑信号通路肠道菌群与大脑之间的通讯管道包括迷走神经的激活，内分泌细胞（包括肠嗜铬细胞）的刺激，免疫介导的信号传导以及肠道衍生代谢产物从循环系统向大脑的运输。认为所有由肠-脑轴组成的路径都被微生物群所影响，以影响大脑的活动和行为，并且通过它们中的任何一条发出的信号都可能与其他路径交织在一起。迷走神经激活迷走神经直接沿着胃肠道将肌肉和粘膜层连接到脑干，并且是建立良好的信号通路，影响进食，焦虑样，抑郁样和社交行为。肠道病原体和益生菌通过迷走神经元的激活影响这些行为，然后改变下游的神经活动，包括脑中BDNF，GABA和催产素信号的改变。这些反应在迷走神经切断迷走神经后被消融，但是介导这些作用的特定细菌代谢物仍不清楚。最近的一项研究确实通过迷走神经信号传导来测量特定代谢物的作用，尽管也可能涉及其他信号传导途径。在这项工作中，将大鼠转化为能转化的大肠埃希氏菌菌株饮食中将色氨酸与TnaA色氨酸酶或吲哚生产缺陷的突变大肠杆菌转化为吲哚。暴露于肠道吲哚的大鼠表现出增加的焦虑样和抑郁样行为并激活迷走神经元。肠嗜铬细胞刺激肠嗜铬细胞是肠壁中的内分泌细胞，可响应持续的肠道信号而产生并分泌人体90％的血清素。血清色素的肠嗜铬细胞产生会影响其循环水平，并具有直接或间接影响大脑活动的潜力。通过双歧杆菌属菌的益生菌治疗，已显示出在抑郁症小鼠模型中性能的提高。在一项研究中，该研究同时观察到大脑中5-羟色胺水平的增加以及体外肠嗜铬细胞中5-羟色胺前体的分泌增加。然而，细菌处理，潜在的5-羟色胺调节与抑郁样表型之间没有机械联系。结肠肠嗜铬细胞确实表达各种微生物代谢物的受体并对其作出反应，包括MAMP，SCFA，芳香族氨基酸代谢物和次级胆汁酸。最近鉴定出的一种细菌亚群可以极大地促进肠嗜铬细胞合成5-羟色胺生物合成的细菌，是孢子形成细菌，如梭状芽胞杆菌。已证明这些细菌在体内产生的代谢产物足以在体外产生5-羟色胺诱导活性，包括α-生育酚，丁酸酯，胆酸盐，脱氧胆酸盐，对氨基苯甲酸酯，丙酸酯和酪胺。还通过暂时的肠内给药单独测试了一个子集，并且脱氧胆酸盐，α-生育酚，对氨基苯甲酸酯和酪胺都足以诱导肠嗜铬细胞分泌5-羟色胺。有趣的是，最近的研究表明，口服选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可提高肠道5-羟色胺的生物利用度并用于治疗抑郁症，可能依赖迷走神经的激活来改善小鼠的抑郁样行为。这支持了5-羟色胺的肠嗜铬细胞产生的潜力，可能通过在发育和急性环境中与其他已知的肠脑信号传导途径相交，将信号传递到肠外并到达大脑。免疫介导的信号传导肠道菌群为神经免疫系统的成熟提供了线索，而在发育过程中这些线索的丢失导致该系统终身功能失调。但是，由于肠道菌群变化和肠道通透性增加而导致的慢性暴露于炎症也可能会导致各种神经系统疾病。用作MAMP的细菌代谢物（例如LPS）已被用于在ASD和精神分裂症模型中激活免疫系统，并在小鼠中诱发抑郁样症状。其他肠道代谢物可能会减轻慢性炎症。例如，SCFA通过激活GPCR和抑制HDAC活性而与免疫系统密切相互作用。高纤维饮食会导致较高水平的SCFA，从而导致较低水平的循环促炎细胞因子。 SCFA激活GPCR（FFA2和GPR109a）可以抑制炎症信号通路，SCFA（尤其是丁酸盐）对HDAC的抑制作用可以降低体内炎症。这些例子可能代表了微生物分子对神经免疫信号的潜在影响的初步发现。代谢物直接转移到大脑肠道中产生的许多微生物代谢产物可以不同水平和速率进入全身循环。一个例子是多酚代谢物组，最近的研究表明，在血液或尿液中几乎检测不到母体多酚，但由多酚前体产生的细菌代谢物进入循环的水平足以发挥生物学作用。实际上，大脑似乎是某些多酚类微生物代谢产物的主要目标。尽管仍然缺乏体内证据，但体外培养物显示多酚代谢物能够穿越BBB模型系统并对神经元培养物发挥保护作用，主要是通过减少炎症反应。此外，在大鼠的血液和脑中测定了口服多酚治疗的衍生物，发现它们可减少神经毒性聚集物的聚集并促进神经可塑性。尽管建立了良好的肠道与大脑的联系，但通过每个导管工作的细菌分子的清晰机械细节仍然有限。了解从肠道到大脑的微生物组信号的方式可能会提供对针对胃肠道靶标的合理药物发现平台的见解，这可能会克服当前将药物输送到大脑靶标的挑战。 06 大脑中的细胞特异性作用研究继续建立在对肠脑轴的基础上，以探索大脑中哪些细胞受到特定细菌代谢产物的直接或间接影响。需要大量工作来系统地证明源自肠道细菌的这些化学信使会影响特定脑细胞的发育或功能。在这里，我们总结了肠道微生物代谢产物可能影响大脑细胞的现有证据。神经元作为大脑控制行为的主要信号传导细胞，神经元从本质上讲可能是受此观点中描述的每种代谢物影响的最终靶标。发挥影响迷走神经的细菌群落作用的所有未知代谢物都可能激活神经元。更具体地说，神经毒素是细菌分子影响神经元的一个明显例子。一些神经毒素由微生物群落的共生成员产生，并发挥局部或中枢神经系统的作用，从而使神经元失调或杀死神经元。微生物群还产生或诱导神经递质及其前体的产生，包括5-羟色胺，肾上腺素，GABA，组胺，乙酰胆碱，谷氨酸和多巴胺，它们可显着影响肠，迷走神经，周围神经和中枢神经元中兴奋性和抑制性神经传递的平衡。神经元还表达模式识别受体，并且这些受体的激活已显示出可以调节神经元分化，增殖和轴突生成以及神经炎症。其中一些可能是由于宿主配体引起的，但是在大脑中也检测到MAMPs，例如肽聚糖，并且可能是激活受体，例如TLR2，PGLYRP2或NOD1，它们通过类似的机制在神经元中表达。神经元也受SCFA的影响，因为乙酸进入大脑并激活下丘脑中的神经元。最后，体外筛选鉴定了肠道微生物产生的神经活性分子，例如群体感应分子，这些分子会影响神经元的活力，形态，分化和炎症反应。尽管后者需要在体内验证，它们说明了神经元与微生物代谢产物之间存在大量界面的可能性。星形胶质细胞星形胶质细胞为其他细胞提供支持并修复大脑中的损伤。代谢物，包括特定的寡糖和多酚，SCFA和色氨酸代谢物，可能会影响星形胶质细胞的功能。色氨酸代谢物调节星形胶质细胞中的芳烃受体，并通过降低其炎症状态和改变它们与小胶质细胞的相互作用来影响其活性。多酚代谢产物和纯短链脂肪酸（例如丁酸）对星形胶质细胞具有体外影响，并已显示出可减少神经炎症和氧化作用。大脑中的这些细胞将SCFA乙酸盐用作能源。寡糖和多酚（例如来自植物巴戟天的多酚和多酚）已被细菌代谢成SCFA和其他脂质衍生物，已显示通过星形胶质细胞功能对阿尔茨海默氏病具有保护作用。星形胶质细胞还表达G蛋白偶联的胆汁酸受体1（TGR5），其可以被胆汁酸激活，从而导致神经炎症的减少，并且可能与肝性脑病有关。少突细胞少突胶质细胞产生隔离神经元轴突的髓鞘，，即使在整个成年期，两种细胞类型之间也会发生动态串扰。代谢产物对少突胶质细胞增殖，分化和功能的影响可能对神经系统健康产生广泛影响。在脱髓鞘疾病多发性硬化症的小鼠模型中，治疗性肠道菌群的操作已经成功，并伴随着与减轻的疾病症状相关的代谢组学谱的改变。有一些证据表明，这种改善可能是由于炎症性LPS水平降低，SCFA升高以及胆汁酸改变所致，尽管尚不清楚是否存在对少突胶质细胞的直接活性或它们是否间接受益于炎症减轻。在体外，细菌性酚类代谢物对甲酚可能直接损害少突胶质细胞的成熟和髓磷脂的产生。已知影响少突胶质细胞分化和髓鞘形成的另一类分子是雌激素分子。微生物确实修饰了许多雌激素代谢物，但尚未证明这些代谢物的体内微生物产生与少突胶质细胞之间的结论性联系。内皮细胞血管内衬有内皮细胞，内皮细胞是负责维持血脑屏障BBB 的主要细胞类型，BBB在很大程度上决定了分子进入大脑的速度。微生物代谢产物对血脑屏障通透性的调节可极大地改变药物，宿主分子和其他肠道代谢产物的吸收，但是这种机制的具体例子仍然难以捉摸。例如，细菌代谢物（例如来自某些细菌物种的LPS）以剂量依赖性和细菌应变依赖性的方式增加体内渗透性，并且无菌小鼠的BBB似乎比常规小鼠泄漏。 LPS刺激内皮细胞也会导致脑海绵状畸形，进而导致癫痫发作和中风。已经显示SCFA通过激活内皮细胞中表达的SCFA受体来降低BBB的通透性，并同时增加紧密连接蛋白的表达，紧密连接蛋白将这些细胞密封成成功的屏障。小胶质细胞大脑中的主要免疫细胞称为小胶质细胞，因此，它是许多与神经炎症相关的损伤的罪魁祸首，如帕金森病，阿尔茨海默病。因此，来自MAMP的促炎信号会诱导成熟并产生细胞因子的小胶质细胞，而通常来自多酚，SCFA和胆汁酸代谢产物的抗炎信号会通过小胶质细胞来降低大脑的氧化应激。但是，这些信号中的某些信号对小胶质细胞的影响是复杂的，因为SCFA和其他微生物信号可能会加剧帕金森氏病无菌小鼠模型中的症状。另一项最新研究发现，微生物色氨酸代谢物（如硫酸吲哚-3-）可控制小胶质细胞的活化，进而改变星形胶质细胞的行为。尽管迄今为止，微生物组对细胞的特定作用的例子都很少，而且还进行了表面描述，但这些基础研究仍是揭示肠道微生物组-脑轴的潜在神经元回路，大脑区域和系统级连接的关键步骤。 07 展望对肠道微生物群研究的日益重视可能会导致生物医学的变革性进步。识别和表征特定微生物和微生物群落的原因或贡献，应该是肠道微生物组-脑研究的主要重点。直接和间接化学信号传递的各种途径并不互相排斥，某些代谢物可能会对通向大脑的多个导管产生影响。随着微生物分子信息及其肠脑信号传导途径的特殊作用不断被发现，开发新的治疗原理和方法的潜力不断增加。随着神经疾病中肠—脑连接的机制研究深入，微生物组和神经科学研究的合并为理解肠脑轴的基本“线路”和功能的提供了可能，并且还为人类健康可采取的行动提供了潜在的机会。参考文献： Needham Brittany D,Kaddurah-Daouk Rima,Mazmanian Sarkis K,Gut microbial molecules in behavioural and neurodegenerative conditions. .Nat Rev Neurosci, 2020 相关阅读：肠道微生物（菌群）与脑神经（中枢神经）到底如何联系？微生物群和社会行为最新研究速递 | 柳叶刀：肠道微生物群在神经系统疾病中的作用抑郁症，恐惧，压力和肠道微生物群脱不开的关系

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二甲基甘氨酸脱氢酶参与甘氨酸甜菜碱代谢的第二步反应

luweidong401 2020-9-10 07:18

https://aem.asm.org/content/86/17/e01186-20 ABSTRACT Chromohalobacter salexigens DSM 3043 can grow on N , N -dimethylglycine (DMG) as the sole C, N, and energy source and utilize sarcosine as the sole N source under aerobic conditions. However, little is known about the genes and enzymes involved in the conversion of DMG to sarcosine in this strain. In the present study, gene disruption and complementation assays indicated that the csal_0990 , csal_0991 , csal_0992 , and csal_0993 genes are responsible for DMG degradation to sarcosine. The csal_0990 gene heterologously expressed in Escherichia coli was proven to encode an unusual DMG dehydrogenase (DMGDH). The enzyme, existing as a monomer of 79 kDa with a noncovalently bound flavin adenine dinucleotide, utilized both DMG and sarcosine as substrates and exhibited dual coenzyme specificity, preferring NAD + to NADP + . The optimum pH and temperature of enzyme activity were determined to be 7.0 and 60°C, respectively. Kinetic parameters of the enzyme toward its substrates were determined accordingly. Under high-salinity conditions, the presence of DMG inhibited growth of the wild type and induced the production and accumulation of trehalose and glucosylglycerate intracellularly. Moreover, exogenous addition of DMG significantly improved the growth rates of the four DMG – mutants ( Δcsal_0990 , Δcsal_0991 , Δcsal_0992 , and Δcsal_0993 ) incubated at 37°C in S-M63 synthetic medium with sarcosine as the sole N source. 13 C nuclear magnetic resonance ( 13 C-NMR) experiments revealed that not only ectoine, glutamate, and N -acetyl-2,4-diaminobutyrate but also glycine betaine (GB), DMG, sarcosine, trehalose, and glucosylglycerate are accumulated intracellularly in the four mutants. IMPORTANCE Although N , N -dimethylglycine (DMG) dehydrogenase (DMGDH) activity was detected in cell extracts of microorganisms, the genes encoding microbial DMGDHs have not been determined until now. In addition, to our knowledge, the physiological role of DMG in moderate halophiles has never been investigated. In this study, we identified the genes involved in DMG degradation to sarcosine, characterized an unusual DMGDH, and investigated the role of DMG in Chromohalobacter salexigens DSM 3043 and its mutants. Our results suggested that the conversion of DMG to sarcosine is accompanied by intramolecular delivery of electrons in DMGDH and intermolecular electron transfer between DMGDH and other electron acceptors. Moreover, an unidentified methyltransferase catalyzing the production of glycine betaine (GB) from DMG but sharing no homology with the reported sarcosine DMG methyltransferases was predicted to be present in the cells. The results of this study expand our understanding of the physiological role of DMG and its catabolism to sarcosine in C. salexigens .

个人分类: 需盐色盐杆菌|1846 次阅读|0 个评论

Nat Met | 刘兴国组报道乳酸化介导细胞命运“表观组-代谢组-表观组”跨界调控

PTMBio 2020-8-27 10:10

长久以来，乳酸都被视作无氧条件下细胞呼吸代谢产生的“废物”。然而，近些年来一些新兴的证据表明，在哺乳动物中，乳酸也可作为一种主要的可循环碳水化合物燃料，或是作为可循环的氧化还原缓冲液，用于平衡细胞和组织中NADH/NAD的比例。2019年10月，芝加哥大学赵英明教授团队在Nature发文，首次发现乳酸能够可以作为前体物质导致组蛋白赖氨酸发生乳酸化修饰，并参与细菌感染的M1巨噬细胞的稳态调控（Nature重大突破：全新组蛋白乳酸化修饰调控癌症和炎症等疾病）。这一重磅研究结果拓宽了代谢调控的边界，引发了乳酸化研究的热潮。2020年7月20日，Nature Metabolism发表观点文章，为乳酸“正名”，认为这一代谢领域的丑小鸭正在成为代谢重塑的白天鹅（Nature Metabolism | 为乳酸正名：能量代谢中的丑小鸭）。 2020年8月24日，Nature Metabolism在线发表了中科院广州生物医药与健康研究院刘兴国团队题为“Glis1 facilitates induction of pluripotency via an epigenome–metabolome–epigenome signalling cascade”的最新成果。该研究表明了母系转录因子Glis1实现衰老细胞重编程并稳定基因组的强大功能，并进一步提出由Glis1调控多能干细胞命运的“表观组-代谢组-表观组”的跨界级联反应新概念，糖酵解代谢驱动的组蛋白乙酰化和乳酸化修饰在表观遗传组连接中发挥核心作用。诱导多能干细胞（iPSC）的重编程机理在表观层次、转录层次、代谢层次、细胞器层次以及细胞层次等不同层次被广泛研究。然而，重编程中多层次是否及怎样“跨界”调控干细胞命运，依然存在诸多未知。在该研究中，研究人员着眼于新型转录因子Glis1，它由日本京都大学的山中伸弥（Shinya Yamanaka）教授于2011年首次发现的，是联系iPS诱导和细胞核转录后重编排的重要因素。研究发现Glis1不仅促进正常细胞重编程，并且能够实现衰老细胞重编程，由Glis1得到的iPSC基因组更加稳定。结果表明Glis1是一个强有力的细胞命运决定因子。随后，研究人员运用景杰生物提供的乳酸化修饰抗体，结合染色质免疫共沉淀测序和转录组测序联合分析、靶向代谢物组学等多组学技术，全面解析并归纳了 Glis1调控多能干细胞命运的“表观组-代谢组-表观组”的跨界级联反应新机制。图1 多能干细胞命运调控的 “表观组-代谢组-表观组”的跨界级联反应阶段1：随机阶段（Stochastic phase），发生在重编程早期，Glis1与体细胞基因和糖酵解基因的启动子结合，关闭体细胞基因的表达，同时开启糖酵解基因的表达。阶段2：化蛹成蝶阶段（Metamorphosis phase），在这一阶段，线粒体氧化磷酸化未受影响，而糖酵解基因的表达激活，因此促进了细胞从线粒体氧化磷酸化到糖酵解的代谢重塑。上调的糖酵解会产生更多的代谢物：乙酰辅酶A和乳酸。这两类代谢物是酰化修饰的供体，是连接代谢与表观遗传的关键分子。阶段3：决定阶段（Deterministic phase），阶段2产生的乙酰辅酶A和乳酸，分别通过组蛋白乙酰化修饰和乳酸化修饰，在染色质水平打开并促进“第二波”基因和多能性基因的转录表达，加速多能性的获得。图2 Glis1通过组蛋白H3K27Ac和H3K18la，调控多能性基因的转录表达研究结果证明了转录因子Glis1，通过独特的代谢重塑机制，来实现表观基因组信号的级联扩增。该过程并非从基因组层面完成，需要“代谢”水平跨界来连接，从而形成细胞命运调控的“表观组-代谢组-表观组”跨界级联反应。组蛋白乙酰化修饰和乳酸化修饰，连接代谢组与表观组，在该调控过程中发挥核心作用。值得一提的是，本研究发现由乳酸产生的新型组蛋白乳酸化修饰调控细胞干性，进一步拓展了我们对于乳酸化修饰的潜在生理病理功能的认识。同时，Glis1不仅在母系细胞中高表达，在病理条件例如癌细胞中同样高表达，提示我们这一跨界级联反应的重要病理意义。这一概念同样适用于众多表观因子，为细胞与发育的生理调控和病理发现提供了全新的理论基础。参考文献： 1. Di Zhang, et al., 2019. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2. Joshua D. Rabinowitz, et al., 2020. Lactate: the ugly duckling of energy metabolism. Nature Metabolism. 3. Linpeng Li, et al., 2020. Glis1 facilitates induction of pluripotency via an epigenome–metabolome–epigenome signalling cascade. Nature Metabolism. 本文由景杰学术团队报道，欢迎转发到朋友圈。如有转载、投稿、等其他合作需求，请文章下方留言，或添加微信ptm-market咨询。

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[转载]药到病除？功能性食品到底有没有用？关键还要看你的肠道微生物

niuneat 2020-6-12 11:34

人体肠道微生物群是一个复杂的生态系统，可以调节宿主与环境的相互作用。同样的功能性食品或药物在不同人身上可能存在生物利用度差异许多药物会对人产生不同的影响，举个例子，大约40%的抑郁症患者对抗抑郁药物反应不佳，其中一个重要的原因是个人肠道微生物差异造成的。之前的文章我们已经知道，用药（例如抗生素）会影响肠道菌群，从而影响健康。但肠道菌群和药物（非抗生素药物）之间的关系更多的是双向作用：肠道菌群不仅受药物影响，肠道微生物可以通过酶作用改变药物结构，改变药物的生物利用度、生物活性或毒性，从而提高药物的疗效和安全性。例如，口服抗病毒药物布里夫定可以被宿主和肠道微生物区系代谢为溴乙烯基尿嘧啶，后者具有肝脏毒性。此外，用于治疗帕金森病的左旋多巴是微生物影响药物疗效的一个典型的例子：研究表明，代谢左旋多巴药物的酶(TyrDC)是由粪肠球菌驱动的。在粪肠球菌中突变tyrDC可以阻止细菌从左旋多巴到多巴胺的代谢，从而提高药物疗效。本文综合整理研究文献综合阐述肠道微生物如何影响药物药效和功能性食品的生物利用度。首先，我们来了解下，什么是生物利用度？生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。也就是说吃的功能性食品的成分或者药物成分被生物体特定部位吸收和利用的程度和速度。口服药物的生物利用度取决于到达全身循环前肠道和肝脏酶的首次代谢程度。然而，口服药物在到达宿主组织之前可能会遇到一个重要部位——肠道微生物群。最近，肠道微生物群在研究方面取得了巨大进展，肠道微生物群对功能性食品或药物中成分利用的影响可能解释了这种差异。肠道微生物如何参与消化吸收 ◆ ◆ ◆◆ 在人类历史上，大量肠道细菌已经在人类肠道内定植。这些微生物由于其丰富的数量和重要的作用被称为人体第二基因组。肠道微生物群也被发现是能量获取的一个强有力的调节器；因此，已显示出与诸如脂代谢、糖代谢、肠道感染、脑功能、免疫和肿瘤发生等过程的显著相关性。肠道菌群受到遗传和环境因素的影响，当然环境因素更重要。肠道微生物群可以帮助宿主通过仅由细菌分泌的酶和粪便能量的排泄来消化摄入的食物或药物。研究表明，主要的代谢反应是由肠道微生物酶进行的，包括β-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖醛酸酶、氮还原酶、硫酸盐酶、硝基还原酶和硝酸盐还原酶。重要的生物转化，包括还原代谢、水解反应、去甲基化、脱氨、脱羟基化、去酰化、脱羧和氧化，被认为是由特定的肠道微生物进行的。肠道微生物对食物的消化和有益的生物活性物质的合成有重要影响，如短链脂肪酸 (SCFAs)和维生素，以及有害分子，如脂多糖(LPSs)、支链氨基酸(BCAAs)、胆汁酸和三甲胺(TMA)，TMAN-氧化物(TMAO)的前体。因此，尽管有些物质对人类健康有直接影响，但许多生物功能是由肠道微生物从食物或药物中转化而来的小生物活性分子发挥的。异源物质代谢的微生物学机制/通路肠道微生物群通过催化各种生物转化直接与外源生物相互作用。反过来，许多外来生物抑制微生物生长或造成细胞损伤。间接相互作用，包括微生物对宿主异种代谢成分的表达和活性的影响。肠道微生物是药物或食品生物利用度的有效调节者 ◆ ◆ ◆◆ 膳食纤维可直接代谢为生物活性物质，即对提高短链脂肪酸水平具有生物效应的物质，短链脂肪酸可通过富集短链脂肪酸生产者从膳食碳水化合物中获得。另一方面，基于肠道菌群的功能，膳食纤维还可以通过重塑肠道菌群结构来降低TMA、TMAO和LPS的代谢。重要的是，即使我们发现某些水提取物或功能性食品或药物的粗提取物具有生物效应，这些提取物本身也很有可能不具有生物效应，而肠道微生物群产生的小生物活性物质很可能在这些生物过程中发挥作用。有研究表明，肠道微生物群通过四种途径对生物活性小分子的形成有显著影响。接下来主要来介绍下这四种途径。肠道微生物通过四种途径提高摄入物质的生物利用度，以促进这些物质的治疗效果。这四条途径也为随后在寻找功能性食品和新药方面的突破奠定了基础。一、直接转化 ◆ ◆ ◆◆ 途径1 肠道微生物将母体化合物直接转化为有益代谢物大量证据表明，肠道微生物群可以与不可消化的膳食化合物和草药（如多糖、低聚糖、皂甙和酚类化合物）相互作用，直接将这些分子转化为更活跃的化合物，提高其口服生物利用度。注：什么是母体化合物？命名有机化合物时，常把选定为命名主体的化合物也称母体化合物。在系统命名法中，选出最长的碳链的化合物就是母体化合物。 1 难消化的碳水化合物碳水化合物包括膳食纤维、多糖和低聚糖，已被证明是许多药物和功能性食品的活性成分。然而，这些化合物在小肠内不易消化。许多研究表明，重要的代谢产物短链脂肪酸是潜在有益菌发酵多糖或低聚糖的主要最终产物。在一项随机对照临床研究中，膳食纤维能极大地富集乙酸和丁酸产生菌。因此，在干预期间，这两种SCFAs的浓度也随之升高。2型糖尿病（T2DM）的缓解与肠道微生物群的改善、SCFA生成的上调、血清胰高血糖素样肽1（GLP-1）和肽YY（PYY）水平的升高有关。值得注意的是，根据15个SCFA生产商的数学模型，提高一个指数可以预测糖化血红蛋白（HbA1c，一个重要的糖代谢参数）的减少，表明有益肠道细菌产生的SCFAs在缓解T2DM中的重要作用。药用和食用植物以及海洋生物中的多糖不仅被代谢产生高水平的SCFA，还可以减少代谢综合症或发挥免疫调节功能；此外，这些化合物通过富集产生SCFA的肠道细菌在临床应用中表现出更好的治疗效果。例如，灵芝多糖可以调节肠道菌群（改变下图中菌群相对丰度），在生物活性中发挥核心作用，提高大鼠肠道SCFAs和分泌性免疫球蛋白a的浓度。高脂肪饮食消耗与血清LPS水平升高有关，也称为代谢性内毒素血症。代谢性内毒素血症诱导肝脏和脂肪组织炎症，激活肝脏TLR4途径。高脂肪饮食消耗还伴随着胰岛素抵抗导致的肝脂肪生成增加，而灵芝水提物减少了代谢改变。玉竹多糖能使高脂饮食（HFD）大鼠受损肠道菌群组成恢复到正常对照组水平增加产生SCFA的细菌的数量，这与肥胖参数的改善相关。冬虫夏草多糖能显著提高肠道菌群产生的丁酸盐水平，不仅能改善组蛋白H3乙酰化，介导T（Treg）细胞特异性Foxp3，而且能显著逆转环磷酰胺诱导的小鼠白细胞介素17（IL-17）和IL-21水平的升高。寡糖对肠道菌群有明显的调节作用，导致各种SCFAs的产生，对代谢紊乱和结肠运动有良好的影响。例如，低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）和低聚异麦芽糖（IMO）处理增加了SCFA产生菌的水平，包括乳酸杆菌和双歧杆菌。丁酸等短链脂肪酸能纠正无菌小鼠的运动，可能是通过增加肠神经元的组蛋白H3乙酰化，从而通过增强迷走神经活动减轻便秘。此外，FOS的摄入促进了胃饥饿素、葡萄糖和胰岛素水平的降低和PYY水平的升高。低聚木糖（XOS）和菊糖型果聚糖还可以增加双歧杆菌的数量，增加丁酸和乙酸的含量，显著缓解慢性肾脏疾病和溃疡性结肠炎。因此，虽然含有多糖或寡糖的中草药和功能性食品的生物利用度较低，但有益菌从这两种复杂的碳水化合物成分代谢而来的SCFAs可能是关键的生物活性分子。检测短链脂肪酸水平可能比关注含有这两种复合碳水化合物的草药和功能性食品的生物利用度重要得多。肠道微生物群主要通过琥珀酸途径、丙烯酸酯途径和丙二醇途径从碳水化合物中生物转化出丙酸等短链脂肪酸。琥珀酸途径是许多拟杆菌合成丙酸的主要途径。琥珀酸途径也存在于黄色瘤胃球菌中，产生琥珀酸，但不是丙酸，琥珀酸是丙酸的前体。乳酸转化为丙酸的过程包括琥珀酸途径和丙烯酸酯途径，这在韦荣氏球菌属（通过琥珀酸途径）和巨球形菌属 /巨球形菌属（通过丙烯酸酯途径）中观察到。大肠杆菌、粪厌氧棒状菌和拟杆菌都可以降解通过丙二醇途径还原糖。 SCFAs可与肠上皮细胞上的G蛋白偶联受体（GPCRs）结合，主要是GPR41（称为FFAR3）和GPR43（称为FFAR2），调节炎症反应，并触发肠激素分泌，主要是GLP-1和PYY。GPR41和GPR43被发现存在于肠细胞以外的其他细胞，如脂肪细胞、内分泌细胞和免疫细胞。血流中的SCFA可以到达这些细胞并与这些SCFA敏感受体结合。皂苷已发现许多循环不良的生物可利用的草药在不产生SCFA的情况下发挥药理作用。近年来，越来越多的生物活性分子被肠道微生物群从这些功能性药物中代谢出来。皂苷是具有抗炎和抗癌活性的有价值的生物活性成分。然而，这些分子很难被人体血液吸收，导致在人体组织中的功效很低。肠道微生物群通过将这些化合物转化为有益的代谢物，为克服皂苷的生物利用度差提供了新的机会。其中甘草酸苷（glycyrrhizin，GL）是从甘草中提取的一种典型的三萜皂苷，具有抗病毒、抗氧化、抗癌、抗炎等多种药理作用，引起了人们的广泛关注。它也是少数几个经过特定肠道微生物群代谢后相对明朗的成分之一。基于这一发现，甘草次酸3-O-单-D-葡萄糖醛酸（GAMG）是一种比母体化合物GL具有更高生物利用度的代谢物，已在日本食品和制药工业中通过直接生物转化进行商业开发。当人体口服GL时，不易从肠道吸收到血液中，由于其结构由两个葡萄糖醛酸分子组成，具有强极性。然而，GL的一个末端葡萄糖醛酸可以被来自肠道细菌的β-D-葡萄糖醛酸酶（β-GUS）水解，然后转化为GAMG，GAMG表现出适度的膜通透性和适当的分子极性，可能是由于该分子中的糖结合，导致生物利用度的提高。肠道细菌，包括真杆菌属GLH、瘤胃球菌属PO1-3和无害梭菌ES24-06，在改变GL的化学结构以产生其他相关的肠道吸收代谢物（如GAMG、3-α羟基甘草次酸和3-氧代甘草次酸）方面发挥着重要作用具有较强的药理活性（下图）。图途径1应用前景良好的典型例子：通过调节肠道菌群将母体化合物(如甘草酸)代谢为增值化合物。 Timosaponin AIII（ TA ）是另一种皂甙类化合物，通过肠道微生物群对TA的糖基部分进行裂解，在肠道内代谢为活性代谢物sarssapogenin（ SG ），发挥多种药理作用。有趣的是，与母体化合物（TA）相比，SG具有更高的抗炎作用，主要通过抑制LPS刺激的巨噬细胞中NF-B活化和促炎细胞因子（肿瘤坏死因子α 、IL-1 和IL-6）的表达。人参，其药理活性主要归因于人参皂甙，通常表现出恢复作用，强直性和振兴作用。人参和人参源性三萜皂苷，人参皂苷Rb1，根据肠道细菌Rb1水解电位的不同，在个体患者中表现出不同的疗效。结果还表明，Rb1作为一种天然前药口服后，不能被天然形式的高吸收以发挥健康效益。Rb1可水解成其活性形式20-O-β-D-吡喃葡萄糖基-20(S)-原人参二醇，通过糖基部分的裂解使Rb1水解肠道细菌，使Rb1到达血浆，从而发挥其强大的抗转移活性。这些研究揭示母体皂甙被脱糖基化为相应的代谢物以发挥生物活性，主要由肠道微生物群分泌的消化酶介导。 2 酚类化合物酚类化合物，分为黄酮类和非黄酮类，在食用植物中普遍存在。这些化合物具有很强的抗氧化作用，影响人体健康。然而，这些化合物的生物利用度因其巨大的结构多样性而不同。一部分酚类化合物被宿主衍生酶转化为生物活性代谢物，而另一部分酚类化合物不被小肠吸收，可能被肠道微生物群发酵和转化。 2.1 芹黄素-7-葡萄糖苷（A7G）黄酮是主要的黄酮类化合物，芹黄素是黄酮苷元。芹黄素-7-葡萄糖苷（A7G）是芹黄素的母体化合物，具有抗突变、抗增殖和抗过敏作用。通过将A7G应用于无菌大鼠和人类微生物群相关的大鼠，Hanske等人结果表明，无菌大鼠的尿液和粪便中A7G代谢物相对较少；无菌大鼠和人类微生物群相关大鼠中A7G代谢物主要分别为芹菜素和3-（4-羟基苯基）丙酸，无菌大鼠血液中检测到的化合物为芹黄素结合物，而在人类微生物群相关大鼠血液样本中检测到的化合物是根皮素。这些结果表明，人体肠道菌群影响A7G代谢，影响黄酮类化合物的生物利用度。 2.2 花青素花青素，另一种类黄酮，在以前的研究中被误认为比其他类黄酮亚类生物利用度低得多。最近的研究表明花青素是非常有效的，这些化合物的生物利用度被低估了。大部分摄取的花青素可能到达结肠并被结肠微生物群代谢。通过给回肠造口患者喂树莓、蓝莓和葡萄，发现大约40%的摄取花青素残留在回肠排出物中。在拥有完整结肠的健康人中，花青素可以进入结肠并被去糖基化。C环的解离导致苷元的分解，这些分子转化为若干酚类成分，并产生附加效应。 2.3 姜黄素作为黄酮类化合物的另一个例子，姜黄素在治疗某些疾病，包括癌症、心血管疾病、糖尿病、肝病和神经退行性疾病方面表现出抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌和有益的作用，受到了广泛的关注。由于姜黄素结构中含有β-二酮，该化合物具有高的疏水性、低的溶解性和“生物利用度”，因此，每天大量摄入姜黄素，可以观察到对健康的促进作用。不幸的是，大量摄入姜黄素可能会产生有害影响并降低疗效，这会导致限制了姜黄素在疾病预防中的应用。由肠道细菌产生的姜黄素代谢物具有生物效应，而不是姜黄素的原始形式。据报道，姜黄素是由人肠道细菌Blautia 菌株MRG-PMF1通过甲基芳醚裂解，转化为去甲基姜黄素和双去甲基姜黄素的。有证据表明，未被吸收的姜黄素可以间接调节结肠微生物群，通过产生额外的生物可利用和生物活性分子（如二氧去甲基姜黄素和二甲氧基姜黄素）对多种疾病产生有益的影响。以下是非黄酮类化合物。 2.4 绿原酸作为常见的非黄酮类化合物，咖啡豆中含有丰富的绿原酸（没食子酸），可以防止人体低密度脂蛋白（LDL）的氧化，而LDL在动脉粥样硬化斑块的形成中起着关键作用。斯大马等人的研究结果表明，绿原酸的吸收主要发生在大肠和小肠。大多数绿原酸完好无损地到达结肠，一些细菌产生一些酯酶来水解酚-奎宁酸键。释放的绿原酸很容易被细菌转化为二氢形式，如二氢铁酸和二氢咖啡酸，然后被结肠上皮吸收。其次，二氢阿魏酸、二氢铁酸硫酸盐等可在高浓度下进入循环。此外，一些其他生物利用度较低的酚类化合物，如迷迭香酸、依地考黄和一些槲皮素衍生物，被结肠微生物群发酵成可吸收和生物活性的酚酸，如羟基苯丙酸、苯丙酸和3,4-二羟基苯乙酸。这些具有生物活性的微生物代谢物可被循环系统吸收和运输到器官和组织，或在肠腔发挥作用。上述所有实例都表明，改善肠道微生物群可能是评价母体物质生物利用度的一个良好策略。然而，大量生物利用度较低的功能性食品和药物的代谢产物尚不清楚。此外，在确定提高食品和药物生物利用度的方法时，应考虑到单个肠道微生物的特性。 2.5 硫酸软骨素（CS）制剂具体来说，口服硫酸软骨素（CS）制剂（一种高分子量的糖胺聚糖）已被用作治疗骨关节炎的药物很长一段时间。遗憾的是，临床试验中需要每天1200毫克才能观察到预期的疗效。CS在小肠的吸收率较低，口服后CS的生物利用度仅为0-13%。CS在胃和小肠中不可降解，口服后主要被结肠微生物群清除或降解。通过分析6名健康受试者远端胃肠道肠道微生物群对CS的降解情况，研究人员发现每个个体的CS降解菌（多形拟杆菌J1、多形拟杆菌82、卵形拟杆菌E3和哈氏梭菌R4）具有不同的降解效果，但所有的产物都是2-乙酰氨基-2-脱氧-3-O-（β-D-葡萄糖-4-Δ 烯基吡喃糖醛酸）-4-Osulpho-D-半乳糖（Δ-UA-GalNAc4S）。本研究表明虽然不同个体携带的细菌具有相同的功能，但该物种可能决定药物的降解率，从而导致生物利用度的差异。因此，我们认为，食品或药物的生物利用度不仅取决于物质本身，还取决于个人的肠道功能菌群。二、增加有益菌及其代谢产物 ◆ ◆ ◆◆ 途径2 非母体化合物富集的肠道细菌增加母体化合物的有益代谢产物一些药物成分，如生物碱（黄连素等）和二甲双胍，不能被肠道菌群转化为短链脂肪酸，但这些化合物可以引发肠道菌群从膳食碳水化合物中产生短链脂肪酸的增加。我们常见的药物黄连素是从黄连等中草药中提取的一种提取物，以前被认为是治疗腹泻的抗生素药物，最近在治疗2型糖尿病的过程中被发现能提高糖耐量。然而，由于黄连素口服生物利用度较低，其临床疗效难以解释。与黄连素相比，二甲双胍具有较高的口服生物利用度，二甲双胍治疗代谢性疾病的作用疾病的机制被很好地理解，即通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）抑制肝脏糖异生。最近的研究表明肠道微生物群对二甲双胍的疗效有重要影响。来自欧洲分子生物学实验室联合其他众多研究机构的研究人员的一项研究发表在《Nature》，用784个可用的人类基因组数据对抗糖尿病药物二甲双胍进行了详细分析。他们支持二甲双胍通过短链脂肪酸（SCFA）产生治疗作用的微生物介导，以及已知肠道不良反应背后潜在的微生物群介导的机制，即埃希氏杆菌属的丰度相对增加。在二甲双胍治疗的控制下，一个在T2D中肠道微生物群移动的统一特征：产生丁酸菌减少。这些反过来又会引起功能性微生物群的变化，部分缓解了二甲双胍引起的变化。二甲双胍和黄连素对HFD（高脂饮食）引起的肠道菌群组成改变有明显的对比作用。黄连素和二甲双胍富集了可能产生SCFA的细菌，包括支原体菌科的Allobaculum、拟杆菌、Blautia、Butyricicoccus和考拉杆菌属。有趣的是，某些类型的SCFAs甚至可以触发肠道微生物群产生其他类型的SCFAs或有机酸。向HFD中添加单缬氨酸（MV）和三缬氨酸（TV）不仅可以改善脑中的缬草酸水平，还可以改善脑中的乙酸水平。然而，MV和TV有降低盲肠中乙酸浓度的趋势，提示盲肠中乙酸可以转移到大脑中。此外，大脑中的乙酸水平与TM7、S24-7家族和rc4-4的丰度呈显著负相关，与盲肠微生物群中的 Anaeroplasma和Tenericutes丰度呈显著正相关。这些结果提示，脑内乙酸水平的升高可能与MV和TV引起盲肠内微生物的改变有关。总之，一些研究表明，某些药物和功能性食品的提取物生物利用度低，但对宿主健康影响大。非母体化合物可以通过调节肠道微生物群代谢母体化合物而不是对宿主产生直接影响来增强生物效应。此外，一些生物活性分子的功能有时来源于有益细菌产生的母体化合物的代谢产物，如多糖和低聚糖，而不是母体化合物本身。然而，只有在摄入有益的食物或药物后，才能经常检测到生物活性效应。迄今为止，很少能够确定有益分子是通过肠道微生物群的代谢直接或间接发挥作用。因此，不容易区分途径1和2。研究人员认为有必要通过代谢组学研究和每一种单独的代谢产物与宿主表型的相关性分析来鉴定治疗分子，并试着增加这些分子在血液中的分布。三、减少有害菌及有害代谢产物 ◆ ◆ ◆◆ 途径3 通过非母体化合物调节肠道微生物，减少母体化合物中有害代谢物除了通过调节肠道微生物群来上调有益分子外，下调微生物群对有害分子的吸收也可能有益于人类健康。有害微生物也通过许多可预测的途径与宿主相互作用。一些食物，如富含红肉的饮食，会诱发肠道微生物群产生有害分子，如TMA(三甲胺)/TMAO（TMA氮氧化物前体）和胆汁酸/胆固醇。越来越多的证据表明，生物利用度低的酚类植物化学物质可以降低有害化合物的水平，主要是通过肠道微生物群的重塑。TMA是由肠道微生物群降解胆碱和左旋肉碱而产生的，它被血液吸收，然后被肝脏的一种含黄素单加氧酶3（FMO3）迅速氧化为TMAO。白藜芦醇（一种天然酚类化合物）通过重塑肠道微生物群来减少TMA和TMAO的合成。属级分析表明，白藜芦醇增加了拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和阿克曼西亚的相对丰度。同时，白藜芦醇的使用导致普雷沃菌和瘤胃球菌科的相对丰度下降，TMA和TMAO的合成下降。除了天然药物，膳食纤维还通过改变肠道来降低TMAO水平微生物组。研究表明，饲喂膳食纤维改变了小鼠肠道微生物生态，促进了阿克曼菌、双歧杆菌等的生长，抑制了有害物种的生长，通过重塑肠道微生物群落结构降低了TMA和TMAO的代谢。此外，食物中的一些生物活性分子，如蒜素，也会影响TMA和TMAO的产生。脂多糖( LPS)是革兰氏阴性菌的膜成分，是另一类非肠道代谢产物的有害物质。2018年研究结果表明，膳食纤维的摄入抑制了T2DM患者体内潜在有害细菌的生长，降低了LPS水平，但增加了SCFA产生菌的数量。洛佩兹等人提示染料木素作为大豆中的一种膳食生物活性成分，通过增加普氏菌属和阿克曼菌属的数量，对HFD小鼠肠道微生物群有调节作用。这些增加导致循环中脂多糖水平减少和代谢性内毒素降低。另外，还有很多慢性肾脏病患者肠道微生物群的重建可以减少血液中有害的代谢产物，如由微生物群产生的硫酸吲哚和硫酸对甲酚。总之，功能成分可以通过重塑肠道微生物群来减少有害肠道代谢物的产生。为了充分了解生物利用度，必须考虑到有害生物可利用分子水平的下降。因此，降低有害分子的生物利用度也可以缓解代谢疾病。在许多情况下，一些功能性食品或药物不仅可以增加有益菌（通常是SCFA产生菌）的数量，而且减少有害菌的数量以改善各种疾病。四、抑制降解药物生物活性的肠道细菌 ◆ ◆ ◆◆ 途径4 抑制特定的肠道细菌，使母体化合物由非母体化合物转化为非活性形式在途径1中，我们描述了一组能够将非活性成分转化为高效生物活性和可吸收的化合物。相反，特定肠道细菌对药物或食品中某些功能成分的降解会降低这些化合物的生物利用度。与在途径1中富集有益菌的策略相反，抑制降解生物活性母体药物的肠道细菌的有效方法可能增加这些药物的生物利用度。口服给药后，药物在肠道和肝脏经历首次通过代谢，这主要影响药物的疗效和不良反应。许多药物进入肠道，由肠道微生物群代谢，导致疗效降低。例如，齐默尔曼等人发现在哺乳动物肠道菌群中代表5个优势门的8种细菌，多形拟杆菌和卵形拟杆菌在将BRV转化为BVU方面表现出最高的代谢活性，而BVU则能与其他药物相互作用并引发致命影响。索里夫定（SRV），在结构上类似于BRV，可以被多形拟杆菌缓慢地转化为BVU。多形拟杆菌还可以参与二硫卓的脱乙酰化反应，生成脱乙酰二硫卓。此外，舒林酸被肠道微生物群还原为硫舒林酸。地高辛在体外可以转化为二氢地高辛和二氢地高辛。这些衍生物导致心脏活动减弱。一些研究表明，某些化学键可以被特定肠道细菌携带的酶转化。例如，抗炎药物磺胺吡啶的偶氮键被结肠细菌偶氮酶还原成氨基水杨酸和磺胺吡啶。磺胺吡啶在结肠中的吸收会导致一些不良反应，如恶心、皮疹、头痛、头晕和食欲下降。硝基安定在肠道细菌酶的催化下发生了硝基还原反应，但其产物具有致畸作用。肠道微生物群主要参与一种修饰，其中佐尼酰胺主要通过还原苯并异唑环转化为2-氨磺酰乙酰基苯酚。另一个例子巧妙地证明了肠道微生物对活性母体药物降解为非活性成分的影响。氨氯地平是治疗高血压最常用的处方药之一，在胃肠道被吸收，口服后生物利用度约为60%。一些肠道微生物靶向方法已经被开发出来以提高生物利用度。结果表明，氨氯地平与抗生素合用可增加胃肠道对氨氯地平的吸收。研究人员发现氨氯地平可以被肠道微生物酶代谢，产生主要的吡啶代谢物，这表明肠道微生物与氨氯地平的代谢有关。此外，氨氯地平与抗生素的联合给药使氨氯地平人血浆浓度增加到氨氯地平单药组的近两倍。抗生素的使用可以改变肠道微生物群，导致合用抗高血压药物的代谢变化。这一发现有力地表明肠道微生物群可能影响抗高血压药物的药代动力学。然而，抗生素有引起肠道微生物群失调的相关风险，这限制了抗生素的使用提高氨氯地平生物利用度的化合物。与氨氯地平单药治疗相比，与植物乳杆菌IS-10506合用能显著提高氨氯地平的浓度。研究人员推测植物乳杆菌IS-10506可以增强红细胞和红细胞压积，导致较低的沉降率和血浆蛋白水平的增加，而血浆蛋白与氨氯地平结合。此外，益生菌大肠杆菌Nissle 1917的活菌悬液增强了抗心律失常药物胺碘酮在大鼠和嗜酸乳杆菌、乳酸双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌混合培养物中的生物利用度，增加了糖尿病大鼠对抗糖尿病药物格列齐特的生物利用度。有益菌可以限制竞争性机会病原体的扩张。因此，在我们看来，这种生物利用度的提高可能与由于有益菌的竞争压力而导致的药物降解细菌的数量减少有关。益生元也能调节肠道微生物群。据报道，益生元的使用还可以增强某些母体化合物的吸收。例如，染料木苷和FOS的合用提高了染料木苷的吸收，导致该化合物高效地到达其靶组织，如骨。然而，根本机制尚未得到解释。另外，肠道微生物可以通过相应的代谢物与肝脏和其他器官的受体相互作用。吲哚是微生物色氨酸代谢产物，已被证明能诱导一些细胞色素P450s，它们负责大多数治疗药物的代谢，并通过芳香烃受体介导的机制在生物利用度和药物相互作用中发挥重要作用肝脏。此外，抗生素还降低了肝细胞色素P450 3a的表达和酶活性，无论是直接（肠内）还是间接（肝内）影响首次通过代谢，肠道微生物群都可能在这些过程中发挥重要作用。综上所述，这些结果表明抗生素、有益细菌和益生元能够通过抑制药物降解菌的数量来增加某些口服药物的吸收。结语 ◆ ◆ ◆◆ 肠道微生物与药物之间的相互作用是复杂的和双向的：肠道微生物群的组成可以受到药物的影响，但反之亦然，肠道微生物群也可以通过酶促改变药物的结构并改变其生物利用度、生物活性或毒性(药物微生物学)来影响个人对药物的反应。同样的功能性食品或药物在不同人身上可能存在生物利用度差异，结合肠道菌群健康检测可以了解更多关于自身肠道菌群丰度，未来研究方向或以这样的形式展开：在开药方之前对一个人的微生物群进行评估，他的微生物群需要预先调整以增强药物的效果，或者可能会开出一种不同的药物，这种药物的设计对某些细菌具有更强的耐受性。另外也可以考虑靶向抑制剂疗法，通过靶向抑制剂来抑制功能性成分的细菌降解以提高药物和食品的生物利用度，当然也需要考虑这两者之间的相互作用以及是否会人体产生副作用。总而言之，肠道菌群调节将是一种新的策略，用于提高生物利用度、减轻副作用以及开发和设计新型药物。与人类基因不同，肠道微生物群是可修改的，使其成为优化治疗的有吸引力的治疗目标。在癌症治疗中，肠道微生物群也可以间接影响个体对免疫治疗的反应。了解微生物群是如何代谢药物和降低治疗效果的，将开启调节肠道微生物群以改善治疗的可能性。【附录】影响肠道菌群的常见药物质子泵抑制剂（PPI）质子泵抑制剂是世界上最常用的药物之一，用于治疗消化不良以及与胃酸相关疾病，以及预防非甾体丙氨酸炎性药物引起的胃十二指肠病和出血。来自荷兰的大规模基于人群的研究表明，PPI是与肠道微生物群多样性减少和分类变化最相关的药物。这项分析表明使用PPI的人群中有高达 20% 的人，体内菌群的相对丰度发生了改变(或减少或增加)。在一项分析1827对双胞胎粪便样本的16S数据的研究中观察到，微生物多样性较低，肠道共生菌的丰度也较低。总体而言，PPI使用者粪便样本的分类变化显示，肠道共生菌数量减少，口腔细菌数量增加。一项使用了宏基因组测序的研究表明，PPI与 24 个分类群和 133 条代谢通路显著相关。预测的功能变化包括脂肪酸和脂质生物合成的增加，发酵烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的代谢，L-精氨酸的生物合成和嘌呤脱氧核糖核苷的降解。PPI引起的胃酸降低被认为是观察到的微生物变化的原因，因为它使口腔细菌能够在肠道微生物群中定居，从而导致分类上的同源性变化。二甲双胍二甲双胍是一种口服降糖化合物，用于治疗2型糖尿病(T2D)。二甲双胍可以抑制肝脏的糖异生，它的一些有益作用是由肠道微生物群介导的。在一项对健康志愿者的干预研究中，与接受安慰剂的对照组相比，使用二甲双胍导致了超过80种物种的变化。二甲双胍治疗显著增加了大肠杆菌，降低了肠杆菌丰度。随后，将接受二甲双胍治疗或安慰剂治疗的捐赠者的粪便样本移植到无菌小鼠身上，观察到接受二甲双胍治疗志愿者粪便样本的小鼠血糖水平较低，这意味着肠道微生物群对血糖水平有直接影响。此外，在临床上，服用二甲双胍的患者中有多达三分之一的人报告了腹泻、腹胀和恶心等胃肠道副作用。二甲双胍和肠道微生物群之间的关系揭示了一种常用药物如何改变肠道微生物群，并解释该药物的部分治疗功能，以及它的一些副作用。需要注意的是，在对特定疾病或情况进行微生物组研究时，要严格控制混杂因素，如药物使用(包括二甲双胍、抗生素、PPI和其他药物)。其他常用非抗生素药物其他常用药物，包括泻药、他汀类药物、抗抑郁药和阿片类药物，也导致了肠道微生物群组成的一些差异。在服用泻药的个体中观察到拟杆菌的数量增加。在一项对暴露在聚乙二醇(PEG)中的小鼠的独立研究中，发现拟杆菌增加。PEG诱导的轻度渗透性腹泻导致肠道微生物群的长期变化，粘液屏障的短暂破坏，以及随后的先天和获得性免疫反应。在小鼠身上的发现，泻药的使用很可能对肠道微生物群组成有短期和长期影响，这些影响与粪便浓度和每个样本的细菌数量无关。【参考文献】 Zhang F, He F, Li L, Guo L, Zhang B, YuS, Zhao W. 2020. Bioavailability based on thegut microbiota: a new perspective. MicrobiolMol Biol Rev 84:e00072-19. https://doi.org/10.1128/MMBR.00072-19 The microbial pharmacists within us: a metagenomic view of xenobiotic metabolism，Nat Rev Microbiol. 2016 April ; 14(5): 273–287. doi:10.1038/nrmicro.2016.17. Haiser H J, Turnbaugh P J. Is It Time for a Metagenomic Basis of Therapeutics . Science, 2012, 336(6086): 1253-1255 Kristoffer Forslund, Falk Hildebrand et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota .Nature,2015,528:262–266 WeersmaRK,ZhernakovaA,FuJ.Interactionbetweendrugsandthegutmicrobiome .Gut.2020;gutjnl-2019-320204.doi:10.1136/gutjnl-2019-320204 ZimmermannM,Zimmermann-KogadeevaM,WegmannR,GoodmanAL.Mappinghumanmicrobiomedrugmetabolismbygutbacteriaandtheirgenes.Nature.2019;570(7762):462‐467.doi:10.1038/s41586-019-1291-3

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狼蛛肌肉中的酶活性模式

wenlelei 2020-4-15 14:07

狼蛛肌肉中的酶活性模式 Enzymes of the glycolytic pathway, of the citric acid cycle, and of related metabolic reactions have been measured in muscles of the femur and prosoma, and in the heart of Cupiennius . The data are summarized in Fig. 1 and in Table 1. The energy yielding metabolism of the muscles may be characterized as solely glycolytic, with high capacity for lactic acid production. Hexokinase activity is low in the femur and prosoma, but somewhat higher in the heart. Mitochondrial enzyme activities are extremely low. The lack of mitochondria is confirmed by electron micrographs. Since malate dehydrogcnase occurs with very high activity, Sacktor's (1965) scheme for regeneration of NAD + is considered. Of the transaminases required, GOT has high, GPT medium activity. The anabolic capacity of the spider heart (haemocyte development) is reflected by its higher activities of NADPH generating enzymes. The biological significance of these findings is discussed. Wilson and Bullock's (1973) hypothesis on the causes of locomotory collapse in spiders is rejected in the case of Cupiennius , since it is the biochemical construction of the leg muscles rather than circulatory failure which causes rapid exhaustion. 糖酵解途径的酶，柠檬酸循环的酶，以及相关的代谢反应的酶，已经在(蜘蛛)股骨和前体的肌肉中以及在狼蛛 Cupiennius 的心脏中被测量到了。数据汇总在图1和表1中。肌肉的能量代谢可以被描述为单纯的糖酵解，具有很高的乳酸产生能力。己糖激酶活性在蜘蛛股骨和前体中较低，但在心脏中略高。线粒体酶活性极低。电子显微镜证实线粒体的缺失。由于苹果酸脱氢酶具有很高的活性，因此Sacktor(1965)提出的NAD+再生方案是可以考虑的。在所需的转氨酶中，谷草转氨酶(GOT)活性较高，谷丙转氨酶GPT中等活性。蜘蛛心脏的合成代谢能力(血细胞发育)反映在其较高的NADPH生成酶活性上。讨论了这些发现的生物学意义。威尔逊和布洛克(1973)关于蜘蛛运动崩溃原因的假说在 Cupiennius 的例子中被拒绝了，因为导致快速精疲力竭的是腿部肌肉的生化结构，而不是循环衰竭。 Linzen, B., Gallowitz, P., 1975. Enzyme activity patterns in muscles of the lycosid spider, Cupiennius salei . Journal of comparative physiology 96, 101-109.

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病毒引起的线粒体生物能学变化机制可能成为一种治疗传染病的潜在方案

热度 1 jinlinzi 2020-3-2 17:15

病毒引起的线粒体生物能学变化机制可能成为一种治疗传染病的潜在方案由病毒所引起的传染性疾病致死率占全世界人口死亡的很大比例。在近期的研究中，宿主与病毒之间的相互作用包括两种机制，即宿主代谢在病毒复制中的重要作用和线粒体在此过程中的主动参与。各种病毒会应用其自身独特的生理机制用来调节线粒体的产能以便于提高病毒的自我复制能力。其作用原理：病毒可对宿主产能的代谢途径进行编辑，以提供更多的能力和生物合成资源，用来驱动病毒蛋白合同并产生感染性颗粒。因此，代谢途径的拮抗剂极有可能治疗病毒感染性传染病，而且对于了解病毒感染的发病机理也可能具有重要意义。传染病仍然占全世界死亡和残疾的很大比例。高收入国家其主要的死亡比例为非传染性疾病，而对于低收入国家，传染性疾病的死亡率将占有主要死亡比例。但是传染病的种类和特点多种多样，在全球范围内，多种传染病病毒可对非特定环境和人群进行大范围的传染，例如，革登热等病毒的感染不因环境调节而限制，它可造成大范围的流行性传播。另外，如果考虑到与传染病病原具有显著相关的慢性疾病，例如肝细胞癌（乙型肝炎或丙型肝炎病毒等），那么传染病的覆盖度和死亡率将会更高。在近期的研究中，发现了宿主与病毒相互作用的一个新观点，即宿主代谢在病毒复制和感染过程中起到了关键性作用。由于病毒没有进行能量代谢的生理机制，因此他们必须寄生生活在宿主细胞内才能完成繁殖与传播。早在 60 年前， Ackermann 及其同事发现了与病毒复制相关的宿主细胞内的酶系统和生物发生途径（ Ac kermann 和 Klernschmidt ， 1951; Ackermann 和 Johnson ， 1953 ）。他们的研究揭示了线粒体与甲型流感以及线粒体与孢疹病毒之间的理化关系。通过利用线粒体能量抑制剂和解偶联剂，他们观察到了病毒产量明显降低，并提出了病毒繁殖需要线粒体提供主要能量的观点。现阶段，关于病毒蛋白的合成和组装是由宿主细胞提供的能量和生物合成前体这一观点已经被广泛接受。病毒的繁衍循环是一个动态过程，涉及多种不同的宿主细胞器。不同的病毒已经演化出其独特的繁衍策略。实际上，线粒体除了在细胞凋亡过程中发挥作用外，似乎也积极的参与了病毒的复制过程。本文中，阐述了在病毒感染过程中线粒体生物能的调节模式，以及病毒诱导的线粒体功能障碍对细胞代谢的影响。 2. 细胞器功能：线粒体 ATP 合成的基本概述少量的 ATP 是通过真核细胞胞质中的糖酵解合成的，绝大多数细胞 ATP 是由膜结合蛋白复合物合成的，膜结合蛋白复合物主要集中在线粒体的电子传递链上（ ETS ）。电子传输通过位于线粒体内膜（ IMM ）上的蛋白复合物之间进行，这些蛋白复合物包含能够接受或提供一个或多个电子的辅基（黄素，铁硫基，血红素和铜离子），电子从底物转移到最终的电子受体——分子氧，并与氧气结合生成水。复合物 I （ NADH 泛醌氧化还原酶）从还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（ NADH ）接受电子，而复合物 II （琥珀酸脱氢酶）从还原的黄素腺嘌呤二核苷酸（ FADH2 ）接受电子，该过程氧化 NADH 和 FADH2 ，并还原质体醌。复合物 III （泛醇 - 细胞色素 c 氧化还原酶）负责把电子从质体醌转移到细胞色素 c 。复合物 IV （细胞色素氧化酶）促进细胞色素 c 的氧化并将分子氧还原为水（图 1 ）。蛋白复合物 I ， III 和 IV 使用来自电子转移的能量来使质子穿过内膜至膜间隙，并使线粒体内膜形成质子梯度。跨线粒体内膜的 pH 梯度和跨膜电势的联合作用所产生的电化学能称为质子原动力，当质子通过蛋白复合物返回线粒体基质时，它驱动 ADP 和 Pi 合成 ATP ，利用的是复合蛋白物 V （ ATP 合酶）通道。线粒体中的电子转移至此与 ADP 或 ATP 合成的氧化磷酸化偶联。耦合效率的化学计量比是通过掺入 ADP 的 Pi 与消耗的 O2 摩尔数（ P / O ）的比值来衡量的。有几个因素影响电子传递与 ATP 合成之间的耦联，从而影响氧的消耗，包括内膜通透性的改变，解偶联蛋白的活性，质子的滑移或泄漏以及转运蛋白的活性（ Brown ， 1992 ）。线粒体很容易受损，线粒体一旦受损则会对细胞功能造成严重后果。例如，线粒体膜通透性（ MMP ）的病理状况会影响氧化磷酸化和线粒体 ATP 合成。因此，由 Chance 和 Williams （ 1956 ）提出在完整细胞或通透性细胞中测得的呼吸控制比和 P / O 比可用于评估不同病理状态中的线粒体功能是否完整（ Pesta 和 Gnaiger ， 2012 ），包括病毒感染的宿主细胞线粒体功能情况。这些测量结果可用于评估磷酸化能力和电子传递能力，呼吸复合物的活性以及偶联效率等，并且是研究病毒对线粒体功能的影响以及了解病毒性疾病发病机理的重要工具。图 1. 线粒体呼吸链和氧化磷酸化：（ a ）人肝细胞的电子透射显微照片，显示线粒体（ M ）带有电子致密 cr 。（ b ）感染登革热病毒的人类肝细胞的电子传输显微照片（电子致密颗粒；箭头）。病毒颗粒（红色箭头）位于线粒体（ M ）和内质网（ ER ）附近。 3. 细胞器病理：病毒感染期间线粒体的生物能抗病毒感染后产生的先天免疫反应主要以 I 型干扰素（ IFN- α 和 IFN- β ）、其他促炎性细胞因子和趋化因子为主。感染后，宿主的种系编码模式识别受体（ PRR ）可以检测到病毒成分，如双链 RNA （ dsRNA ）和单链 RNA 和 DNA 。 dsRNA 由两类 PRR 感测：内体 Toll 样受体（ TLR ）和胞质维甲酸诱导基因 I （ RIG-1 ）样受体（ RLR ）。 RLR 的信号转导取决于线粒体抗病毒信号蛋白（ MAVS ）（也称为 IPS-1 ， CARDIF 和 VISA ）。 MAVS 与线粒体外膜（ OMM ）相关联，其定位对于抗病毒免疫反应至关重要（ West 等， 2011 ）。 MAVS 收集了几种分子来转导下游信号，这些信号最终将导致 NF_B 和干扰素调节因子（ IRF ）的激活，这对于提高适应性免疫应答至关重要。病毒已发展出独特的策略来篡夺 MAVS 信号，从而减少早期先天免疫应答，如甲型，乙型和丙型肝炎病毒。 MAVS 抗病毒信号传递的一个显着特点是它似乎依赖于线粒体的动力学。已证明：调节线粒体融合的线粒体融合蛋白与 MAVS 相互作用，这对于正确的抗病毒反应至关重要（ Koshiba 等人， 2011 ）。这表明线粒体网络的完整性和持续的呼吸能力对于早期抗病毒的先天免疫反应很重要。线粒体控制病毒感染过程中的凋亡也是先天免疫的重要方面。在这方面， MMP 的调节是通过内在途径控制细胞凋亡的中心点。 MMP 增加，破坏线粒体膜电位并影响线粒体生物能。病毒已开发出调节 MMP 并有效控制细胞死亡的策略。在这方面，抗凋亡或促凋亡的病毒蛋白共同选择宿主线粒体来调节 MMP ，从而影响线粒体生物能，进而有利于病毒复制（ Ohta 和 Nishiyama ， 2011 ）。病毒诱导的线粒体生物能学变化是驱动复制的重要机制，可能代表了对病毒感染的早期反应。人类巨细胞病毒（ HCMV ）就是这种情况，它是典型的β疱疹病毒，它感染了全球一半以上的人口。 HCMV 复制在培养的细胞中很慢，它必须有效地控制细胞能量代谢过程以进行生物合成和病毒体生产。已经显示， 2.7 kb HCMV 编码的 RNA 位于线粒体中（ Reeves et al 。， 2007 ）。该 RNA 与线粒体复合体 I 相互作用，保护细胞免于凋亡并维持细胞 ATP 含量。 RNA- 线粒体相互作用是一项重要的策略，因为它可以快速调节线粒体功能并确保病毒复制。另一个研究表明，由 HCMV 表达的抗凋亡蛋白 vMIA 与参与抗病毒作用的蛋白 viperin 相互作用，并将后者重新定位于线粒体（ Seo 等， 2011 ）。这种重定位降低了脂肪酸氧化和 ATP 含量，导致肌动蛋白细胞骨架破坏，这似乎使成纤维细胞中的 HCMV 感染宿主细胞破裂。但是，降低的脂肪酸氧化将会导致病毒复制增加，表明通过脂肪酸氧化产生线粒体 ATP 对于 HCMV 复制不是必需的。代谢组学和通量组学分析也提示了 HCMV 感染期间改变了线粒体的功能，增加了糖酵解和 TCA 循环，使代谢通量增加（ Vastag 等， 2011 ）。登革热病毒感染是最常见的虫媒病毒疾病，会引起急性感染，进而引起生物体的肝功能障碍。尽管尚未完全了解器官功能障碍的潜在机制，但似乎也与脂质代谢的改变有关。现有研究表明，自噬诱导的脂滴（ LD ）中的三酰基甘油（ TG ）的移动会增强，并确保细胞能量代谢过程中的 ATP 水平，保证了病毒复制的能量供给（ Heaton 和 Randall ， 2010 ）。 HCMV 和登革热病毒复制周期的差异可能可以解释其对脂质氧化的独特影响。 Sindbis 病毒（典型的甲型病毒）在小鼠中可引起急性脑炎，它是研究人类脑炎的分子机制的重要模型。线粒体生物能学改变可能参与了这一过程。最近，我们观察到小鼠神经母细胞瘤细胞在 Sindbis 病毒感染后，其线粒体功能的调节是驱动病毒复制的必要机制（ Silva da Costa 等， 2012 ）。线粒体功能似乎在感染开始时就发生了改变，与磷酸化耦联的呼吸能力增强以及与复合蛋白物 I 相关的呼吸能力增强共同产生的呼吸控制率（ RCR ）都表明了这一点。随着感染的进行，复合蛋白物 I 和 II 相关呼吸似乎都受到影响，并且 ATP 含量下降（ 2011 年），尽管 HCMV 是慢速复制病毒而 Sindbis 短周期复制病毒，但 HCMV 和 Sindbis 病毒都需要增加线粒体 ATP 的消耗来驱动复制。在慢性丙型肝炎病毒（ HCV ）感染中也观察到线粒体功能的严重改变，这是肝病致死的主要原因。稳定表达 HCV 多蛋白的人细胞（ Ripoli 等人， 2010 ）表现出常规呼吸减少和与 ATP 合成无关的呼吸减少，从而导致 RCR 降低。图 2. 病毒感染的代谢作用：病毒复制影响线粒体生物能，进而影响整体能量代谢。星形和粗箭头表示受病毒感染刺激的代谢步骤和治疗中潜在的代谢靶标，如文中所述。在 HCMV ， Mayaro 和 Kaposi- 肉瘤病毒感染后，已观察到通过糖酵解和戊糖磷酸途径的通量增加。单纯疱疹病毒 1 通过使草酰乙酸偏离 TCA 周期而刺激嘧啶的代谢；柠檬酸盐偏离线粒体用于脂肪酸合成是 HCMV 利用的机制；登革热病毒刺激脂质液滴储存的降解并增加 _ 氧化；另一方面， HCV 感染会导致脂质滴中三酰基甘油的利用率降低； HCMV 感染后，观察到谷氨酰胺代谢使碳进入 TCA 循环的增加；病毒感染后，线粒体电子转移系统（ ETS ）受到不同方式的影响。最后，在接受抗病毒治疗的患者中，从感染人类免疫缺陷病毒（ HIV ）的患者中分离出的 CD4 + 淋巴细胞的耗氧量显着降低， ETS 和氧化磷酸化能力均明显降低（ Einsiedel 等， 2010 ）。抗逆转录病毒治疗本身会引起这种效应，因为未接受治疗的患者的淋巴细胞线粒体呼吸与对照组相似。然而，关于 HIV 感染后 TCA 周期调节的淋巴细胞 CD4 + 的代谢组学分析尚无定论（ Hollenbaugh 等， 2011 ）。因此，线粒体生物能学的调节是病毒诱导的细胞代谢变化的重要方面，了解这些作用可能有助于选择适当的抗病毒治疗方法和后续治疗工具。 4. 细胞生理学：病毒引起的线粒体功能障碍（对细胞代谢的影响）与 ATP 的合成和利用相关的生理机制受到多重调节，因此细胞 ATP 含量保持恒定。在癌细胞中观察到线粒体和细胞质之间的交换发生变化，即使在较高氧的分压下，它们也显示出通过糖酵解增加从而保证 ATP 产生速率。在某些类型的病毒感染中会观察到类似的效果。例如，在卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒的潜伏感染中，线粒体耗氧量的减少可通过糖酵解的增加来补偿（ Delgado 等， 2010 ）。糖酵解抑制剂如草酸盐和 2- 脱氧葡萄糖可诱导感染细胞的凋亡。在长期表达 HCV 多蛋白的细胞模型中也观察到了糖酵解补偿，该蛋白表现出抑制的线粒体功能。糖酵解的增加是由 HIF-1 稳定介导的，它不仅维持而且还增加了细胞 ATP 的含量（ Ripoli 等， 2010 ）。在 HCMV （ Chambers 等， 2010 ）和单纯疱疹 1 病毒 HSV-1 感染（ Abrantes 等， 2012 ）之后，同样观察到细胞 ATP 的增加。感染后这种新的 ATP 稳态对病毒和细胞过程的意义仍有待阐明。正如我们在 Mayaro 感染中观察到的那样，即使在没有线粒体改变的情况下，糖酵解的上调也被观察到，这也是由α病毒引起的（ El-Bacha 等， 2004 ）。似乎葡萄糖代谢会随着 PFK-1 活性的增加而改变，这不仅会驱动 ATP 的合成，而且还会使戊糖磷酸途径（ PPP ）的葡萄糖碳偏向生物合成目的。在 HCMV 感染的细胞中也发现通过 PPP 的通量增加（ Vastag 等， 2011 ）（图 2 ）。 HCMV 感染后也显示了 PFK-1 的功能激活（ Munger 等， 2006 ）。病毒感染还可通过调节 TCA 周期影响脂质代谢。 HCMV 就是这种情况（ Vastag 等， 2011 ； Munger 等， 2008 ）。 HCMV 感染将柠檬酸从线粒体转移到细胞质，在那里它充当 ATP- 柠檬酸裂解酶的底物，产生草酰乙酸和乙酰辅酶 A 。后者用作脂肪酸合酶复合物的间接底物以合成脂肪酸（图 2 ）。实际上，通过抑制脂肪酸的合成，研究者观察到了较低的病毒产生，表明脂质生物合成的上调对于病毒的包膜和复制很重要。除了代谢中间体的偏离外，固醇调节元件结合蛋白 1 （ SREBP1 ）的活化似乎是脂肪生成上调和 HCMV 增殖的关键因素（ Yu 等人， 2012 ）。在不同的 HCV 感染模型中也观察到脂质代谢的惊人改变。 HCV 感染的细胞（以及感染对象的肝脏活检）显示出三酰基甘油的积累增加，并沉积在 LD 中。 LD 的积累对于病毒颗粒的成熟很重要。 PPAR_ （ Lima-Cabello 等， 2011 ）和 PPAR_ （ Wu 等， 2011 ）的表达增加和减少似乎与脂肪生成增加有关。另一方面，在 HCV 感染的情况下， SREBP1 表达与脂质代谢之间的关系尚不清楚。针对 HCMV ，针对脂质代谢的药物在 HCV 诱导的肝损伤中显示出潜在的治疗应用。在单纯疱疹病毒 1 （ HSV-1 ）感染期间也观察到 TCA 周期的调节（ Vastag 等， 2011 ）。通量组学分析表明，感染 HSV-1 的细胞偏离了 TCA 周期的草酰乙酸，并增加了其转化为天冬氨酸的嘌呤嘧啶的合成（图 2 ）。这是一个非常有趣的发现，显示了另一种依赖中间代谢的病毒复制策略，如在 HCMV 感染中观察到的。此外，由于不同的病毒能够调节抗氧化酶，病毒感染会诱导控制复制的活性氧（ ROS ）的产生。 ROS 产生的增加可能有助于线粒体生物能学的改变。反过来，功能异常的线粒体可加剧氧化应激，导致能量崩溃和细胞死亡（ Kowaltowski 等， 2009 ）。已经提出了这种作用用于辛德毕斯病毒感染和 HCV 感染（ Silva da Costa 等人， 2012 ； Piccoli 等人， 2009 ）。钙代谢似乎与 ROS 诱导的线粒体氧化应激有关，如 HCV 感染所示（ Piccoli 等， 2009 ），内质网（ ER ）积极参与这一过程。最近，由于钙调蛋白依赖性激酶激酶抑制作用降低了糖酵解通量并阻止了病毒复制，因此钙代谢也被证明参与了 HCMV 诱导的糖酵解，提示了另一种可能的治疗靶点（ McArdle 等， 2011 ）。病毒诱导的 ROS 产生也将免疫应答与线粒体联系起来。 ROS 产生增加会增强 MAVS 向 IRF-3 和 NF_B 的下游信号传导，因此限制了病毒复制。线粒体（通过巨噬自噬选择性去除线粒体）还通过去除功能异常的线粒体来减弱 ROS 的产生，并且是控制加剧的免疫反应的手段（ West 等， 2011 ）。需要确立线粒体作为控制不同病毒复制的机制的影响。就像针对癌细胞的提议一样（ Smolkova 等人， 2011 ），病毒感染会引起新陈代谢的重新编程，从而导致独特的生物能表型，这对于驱动病毒复制至关重要。因此，代谢拮抗剂可能不仅对治疗病毒感染很重要，而且对我们更好地了解宿主代谢的病毒调节（尤其是不同病毒使用的代谢策略）可能也很重要。关于线粒体超复合体的组织和感染细胞中线粒体网络的功能和结构研究是线粒体生理的重要方面。这些方面都可能阐明了病毒策略，因为它们都与钙代谢和氧化应激的调节有关。

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Journal of Diabetes和《中华内分泌代谢杂志》推进会在沪举行

热度 1 WileyChina 2016-6-6 11:57

2016 年 5 月 20 日，在第三届中国糖尿病、肥胖与高血压争论与共识大会（ CODHy ）召开期间，以“ China • World ”为主题的 Journal of Diabetes 和《中华内分泌代谢杂志》推进会在沪召开。两个内分泌领域重要学术期刊共 30 余位编委参加了本次会议。会议由 Journal of Diabetes 副主编、中华内分泌代谢杂志编辑部主任刘建民教授主持。刘建民教授首先与大家回顾了中华内分泌代谢杂志的 30 年艰苦卓绝的办刊历程，老一辈内分泌专家的兢兢业业、无私奉献，为该刊成为我国内分泌医师学习交流的重要窗口打下了坚实的基础。而在新的形势下，期刊与时俱进，做出了许多大胆的改革与创新，例如创建了瑞金病例、中青年论坛、专论等，为中青年内分泌医师的成长提供了新的平台。同时，杂志的新域名和微信平台也已经正式启用，使得杂志内容传播与分享更加便捷、更高效。随后， Journal of Diabetes 联合主编、《中华内分泌代谢杂志》总编来自瑞金医院的宁光院士向在座的编委声情并茂地介绍了两本期刊办刊中所遇到的许多挑战和面临的机遇，结合自己的成长历程说明了在各位编委专家齐心协力之下办好这两本期刊对于我国青年内分泌医师成长的重要意义。 Journal of Diabetes 作为我国糖尿病领域第一本也是唯一一本 SCI 收录的英文期刊，越来越受到国内外同行的瞩目。正如宁光院士所述：“ Journal of Diabetes 的宗旨是建立一个东西方交流的桥梁，让中国的声音全世界听懂听到，期刊担负着将国际上最新的糖尿病知识向中国介绍，更重要的是将中国的糖尿病研究向全世界介绍”的职责。因此，期刊在 2009 年创刊之初，即立足亚洲、放眼全球，邀请国际知名学者 Zachary Bloomgarden 教授担任联合主编，编委也来自全球，目前期刊全球已有近 2500 家学术机构订阅。最后，宁光院士盛情邀请中华内分泌代谢杂志顾问、 Journal of Diabetes 编委潘长玉教授做了发言，作为中华内分泌代谢杂志和 Journal of Diabetes 的见证者，潘教授衷心希望各位编委能够不孚众望，为期刊的建设和发展做出更多贡献。点击观看相关视频

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微生物代谢透视——生命在飞舞的电子流动中涌动

热度 34 Wildbull 2015-10-25 09:41

微生物的世界离纯粹的化学性最近，离复杂的生命性最远，它们的精髓就是在飞舞的电子流动中实现能量与物质的涌动。不像那怒放的百花，那裊裊的树枝，微生物既渺小又隐匿，它们变幻无常（在生理的一切方面），飞逝匆匆。它们是生命的开拓者、探险者和创造者...... 生命本质上就是其一切部分的完全流动的相互渗透，及对整体默然无关的那些部分的相互渗透 —黑格尔（ Georg Wilhelm Friedrich Hegel ， 1770 年 -1831 年）生命就是趋向，而趋向的本质就是一集束（ sheaf ）的形式发展，依靠自身的成长，创造出不同的方向，而冲动（ impetus ）就在这些方向上被分化 —柏格森（ Henri Bergson ， 1859 年— 1941 年）结构相对简单的原核生物乃生命之源头，这已是公认的事实。因此，探寻微生物世界是揭秘生命起源的必经之路。但是，人们面临着一个最大的难题：这些微米级的生命形式却没能留下可以辨识种类的化石记录，其实，即便是对活着的现代微生物种类的鉴定都是十分的困难与繁杂，就更不用说化石了。虽然面临形态上特征辨识的困难，但是，人们对现代各种各样原核微生物的生理与代谢已有了不少的认识，这些或许可为探寻生命的起源提供宝贵的线索。一切生命都处于永不停息的运动与变化之中，这也是所有物质的根本属性。正如凯恩斯 · 史密斯（ 1995 ）所说，“原子和分子总是在移动，在旋转，在振动，在推撞，而它们在做所有这些运动时却并不需要外部动力。原子具有的永恒运动的特性早就为希腊哲学家预言过 …… 分子也运动，只是分子越大，其运动速度也就越慢”。只是与非生命的物质形态相比，生命物质的运动形式出现了质的飞跃，常常被称为神秘的“活力”。我们说，生命既是物质的，也是能量的，是因为能源为物质性的生命机器之运转提供了动力。生物体内的能量流动是如何得以实现的呢？它是通过电子与质子的转移。携带着能量的电子和质子的流动是生命系统中一切生物合成的基础，它离不开氧化与还原反应的耦联以及一些十分精巧的电子传递链。本文主要介绍原核微生物（真细菌和古菌）的代谢，它们复杂的能源和碳源利用方式，以及各种微生物—化能细菌、非产氧的光能细菌等的电子传递链及 CO 2 的还原方式（关于产氧的蓝细菌相关的问题将在以后详细介绍）。对这些原核微生物的认知将是人们打开通向神秘的生命起源之门的钥匙，因为所谓的共同祖先应该就是它们的近亲。一、生命的本质 — 电子（质子）驱动的元素组合游戏现已发现的化学元素多达 110 种，也就是说虽然有这么多不同种类的原子，但构成有机物最常见的原子却仅有 C 、 H 、 O 、 N 、 P 和 S 。从结构上来说，任何一种原子都是由电子、质子和中子所构成，而原子结合在一起就形成分子。一个分子存在的时间有长有短，也有大有小，譬如，最小的分子仅由 2 个原子组成，而大的分子可包含数以千万计的原子。 1. 细胞内能量转换的基础—氧化还原反应的耦联电子是一种神奇的带电粒子，其质量很小。形象地说，电子就像是一种万能的粘合剂，正是它把不同的原子键合成各种各样的分子（它还能把不同的分子也聚合在一起）从而形成了宇宙中的万物，而它的离合也驱动了万物的变迁。电子可以共享，也可以转移，一些类型的原子容易失去（如 Na + ）或共享电子，而另一些原子则容易接受电子（如 Cl -1 ）。失去电子的原子带正电，获得电子的原子带负电。此外，还存在一个重要的原则—同种电荷相排斥，异种电荷相吸引。在包括生命在内的所有物质中，氢（ H ）是最轻的元素（原子最小），也是宇宙中含量最丰富的元素，它既能与其它元素共享电子（如 C-H ），也能失去电子变成 H + ，因为氢的原子序数是 1 ， H + 不带电子，只有由一个质子组成的原子核，是一个“赤裸的电荷”，具有极强的化学反应性。从物质中移去电子（一或多个）叫做氧化反应，而物质接受电子（一个或多个）叫做还原反应。在生化反应中，氧化还原作用既指电子传递，又指氢原子（含一个电子和一个质子）的传递。由于电子不能在溶液中存在，它们必须是原子或分子的一部分，这样，在氧化 — 还原反应中，同时需要电子供体和受体。这就是说，任何一个氧化反应的发生必须伴随一个相应的还原反应。这里，被氧化的物质就是电子供体，而被还原的物质就是电子受体。一系列的氧化与还原反应的耦合就形成电子的流动，这是生物体内一切生化反应体系存在的基础。在生命系统中，这种电子流动之所以重要，是因为它伴随着能量的变化，从而可使一种能量（如光能，通过激发电子）转化为另一种能量（如化学能）。光合生物的光合作用就是基于这样的原理，它通过一种复杂的光化学反应，能将光能转化成化学能，储存于高能化合物 ATP （三磷酸腺苷）和强还原性物质 NADPH （烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）之中，并进一步用于将 CO 2 还原为糖类（也储存了化学能）等大分子有机化合物。光合作用是地球上最重要的一种生物化学反应，其实质是包含了一系列氧化还原反应。当有机（如糖）或无机化合物被氧化时释放出的能量叫化学能。在生物体内，一些有机化合物氧化时所释放出来的化学能通常又以高能磷酸键的形式重新储存起来，进一步支撑细胞内的其它需能反应。 ATP 就是一种能量货币，是一种重要的能量载体，它在放能反应中形成，又可用于吸能反应。除此之外，在生物体内的高能化合物还有辅酶 A 衍生物（如乙酰辅酶 A ）等。生化反应的一个重要特点就是放能反应和吸能反应相耦联，因为能量是守恒的。正如考夫曼（ 2004 ）所说，“两个复杂有机分子上的电荷分布，让它们彼此靠近，并与平动、振动和转动模式相结合，那么，这种电荷分布就可精密地测量相对平衡态的偏离，再与这些偏离相结合，就可获得相互连接的被催化的放能反应和吸能反应”。 2. 细胞内能量转换的核心过程—电子传递链电子如何在不同的有机化合物之间进行传递呢？这与所谓的还原电势密切相关。物质被氧化时释放出电子的能力会不同，物质被还原时接受电子的能力也会不同。这种倾向能力可用还原电势（ E’ 0 ）来表征，当书写氧化 — 还原（ O-R ）偶极对时，将氧化态放在左侧。生物化学上一些重要的氧化还原对的还原电位如表 8-1 所示，顶端的还原电势具有较大的负值，因而具有较强的提供电子的倾向（接受电子的能力就较弱），而底部的还原电势具有较大的正值，因而具有较强的接受电子的倾向（提供电子的能力就较弱），因此，顶部右侧的物质为最强的还原剂，而底部左侧的物质为最强的氧化剂，电子自上而下进行传递。在这种电子传递过程中，能量如何变化呢？根据还原电位可预测氧化 — 还原反应的产能状况：当电子从顶部向下传递时，它可以被不同水平的电子受体所捕获；在捕获之前，电子降落得越远，电子供体和电子受体之间的还原电势差就越大，所释放出能量就越多，这就如同水从高处跌落到低处的情形一样，跌的“落差”越大，释放出的势能（转化成动能或电能）也就越大。还原电势差越大，就越能允许较长的电子传递链的存在，反之就会越短，产能效率及代谢速率也越低，而且还可能需要一些逆向的电子传递过程来完成 NAD(P)H 的生成。从表 1 不难看出，除了 N 2 O/N 2 外， O 2 /H 2 O 的氧化性最强，因此，对同样的电子供体而言，当 O 2 作为电子受体时所产生的能量比其它的电子受体多。此外，很多分子既可以作为电子供体也可以作为电子受体，这取决于它们与何种（氧化 — 还原对）物质进行耦联。有如此之多的不同还原电位的氧化 — 还原对，这就为生化反应中多种多样的电子传递链（包含多个中间电子载体）的存在提供了可能。一般来说，电子是按表 1 所示自上而下进行传递，但是，生物也有办法进行逆向电子传递，只是需要外加能量的推动。在电子传递链中，起始供体称为原电子供体，最后的电子受体称为终电子受体。有些电子载体与膜紧密结合，有些则能自由扩散，如 NAD + 和 NADP + （它们还是氢原子的载体）。当然，既使具有同样的还原电位，不同氧化 — 还原对在生化反应中的角色可能截然不同。譬如， NAD + /NADH 和 NADP + /NADPH 电极对的还原电位均为 -0.32V ，它们都是很好的电子供体，但 NAD + /NADH 直接参与产能（分解反应），而 NADP + /NADPH 则主要参与合成反应。考夫曼（ 2004 ）说，“细胞和有机体具备了精密的探测器，它能测量能源，并与耦合装置一道提取功，然后用于构建自身的大致拷贝。因此，细胞中的新陈代谢就是一个耦合了的化学反应网，简单分子、复杂分子和非常复杂的有机分子无所不包，从二氧化碳到由成千上万的氨基酸所组成的蛋白质”。然而，两种相对简单的化合物— ATP 和 NADPH 则是一切复杂生化反应网络的不可替代的核心，细胞对能量的管理和物质的重构主要是通过它们来实现的。表 1 生物化学上一些重要的氧化还原对的还原电位氧化还原对 E’ 0 (V) SO 4 2- /HSO 3 - -0.52 CO 2 / 甲酸根离子 -0.43 2H + /H 2 -0.41 S 2 O 3 2- /HS - + HSO 3 - -0.40 铁氧还蛋白（氧化 / 还原） -0.39 黄素氧还蛋白（氧化 / 还原） a -0.37 NAD + /NADH (NADP + /NADPH) -0.32 细胞色素 c 3 （氧化 / 还原） -0.29 CO 2 / 乙酸 -0.29 S 0 /HS - -0.27 CO 2 /CH 4 -0.24 FAD/FADH -0.22 SO 4 2- /HS - -0.217 乙醛 / 乙醇 -0.197 丙酮酸 / 乳酸 - -0.19 FMN/FMNH -0.19 磷酸二羟二酮 / 磷酸甘油 -0.19 HSO 3 - /S 3 O 6 2- -0.17 铁氧还蛋白（氧化 / 还原） a -0.12 HSO 3 - /HS - -0.116 甲基萘坤（氧化 / 还原） -0.075 APS/AMP+HSO 3 - -0.060 红素氧还蛋白（氧化 / 还原） -0.057 丙烯酰 -COA/ 丙酰 COA -0.015 甘氨酸 / 甘氨酸根离子 +NH 4 + -0.001 S 4 O 6 2- /S 2 O 3 2- +0.024 延胡索酸 2- / 琥珀酸 2- +0.033 细胞色素 b （氧化 / 还原） +0.035 泛醌（氧化 / 还原） +0.113 A 3 O 4 3- /ASO 3 3- +0.139 二甲基亚砜（ DMSO ） / 二甲基硫（ DMS ） +0.16 Fe(OH) 3 +HCO 3 - /FeCO 3 +0.20 S 3 O 6 2- /S 2 O 3 2- + HSO 3 - +0.225 细胞色素 c 1 （氧化 / 还原） +0.23 NO 2 - /NO +0.36 细胞色素 a 3 （氧化 / 还原） +0.385 NO 3 - /NO 2 - +0.43 SCO 4 2- /SeO 3 2- +0.475 Fe 3+ /Fe 2+ +0.77 Mn 4+ /Mn 2+ +0.798 1/2O 2 /H 2 O +0.82 NO/N 2 O +1.18 N 2 O/N 2 +1.36 a 在这个双电子传递中，给出的是每传递一个电子的分离电位（引自马迪根等 2001 ） 3. 微生物的能源和碳源 — 多样而复杂除了存在极少数无机化能细菌外，地球上生命占绝对优势的能量来源为太阳光能，而构建大分子有机化合物骨架的物质基础则是碳。对真核的自养生物（如高等植物、藻类）来说，其能量来自太阳光能，而碳源则来自大气中的 CO 2 ，但是对原核的微生物来说，情况就要复杂得多。一些微生物能够利用光作为能源（称为光能细菌），另一些能以化合物作为能源（称为化能细菌），其中以有机化合物作为能源的称为化能有机营养细菌，以无机化合物作为能源的称为化能无机营养细菌。光养细菌的碳源既可来自无机物，也可来自有机物，既可利用 H 2 O 作为电子供体，也可利用 H 2 S 或 H 2 作为电子供体（表 2 ）。自然界中的化能自养菌种类并不多，它们氧化无机物的专一性很强，譬如硝化杆菌只能氧化亚硝酸盐。此外，同样的无机化合物也能被不同类群的细菌所利用，譬如，能氧化硫化合物的既有化能细菌，也有光能细菌。光合细菌都是具有色素（细菌叶绿素、类胡萝卜素）的厌氧细菌（多栖息于含 H 2 S 的厌氧水域中），而化能细菌一般都是不含色素的好氧菌。为何原核微生物的能源和碳源是如此的多样而复杂呢？这或许反映了它们具有更广泛的适应性或更大的可塑性，或许这些机制或类型正好反映了它们起源与进化过程中的阶段性遗迹。不仅如此，同一种微生物也能呈现出惊人的代谢可塑性。如一种嗜热光合菌—光合绿丝藻（ Chloroflexus aurantiacus ）的营养方式多种多样，它不仅可在厌氧条件下进行光合异养或光合自养，还可在好氧条件下进行有机异养（ Krasilnikova et al. 1986 ）。表 2 能量代谢和碳代谢以及为微生物的营养类型碳源能源光无机物有机物无机物（ CO 2 、 HCO 3 - 、 CO 3 2- ）光养真核微生物；蓝细菌（光合自养， H 2 O 是电子供体）化能自养菌：氢细菌、硫细菌、铁细菌、硝化细菌未知紫色细菌和绿色细菌（光合自养， H 2 S 或 H 2 是电子供体）有机物紫色细菌和绿色细菌利用有机碳源（光合异养）兼养微生物化能有机营养菌（大多数原核，所有非光养真核微生物）（引自马迪根等 2001 ）二、化能细菌的电子传递链一些原核生物能从还原性物质中获取能源以固定 CO 2 ，这些生物称为化能无机营养型（ chemolithotrophs ），作为电子供体的还原性无机物包括氮化合物、硫化合物、 Fe ， H 2 和 CO ， CO 2 固定主要是通过卡尔文循环，但也存在一些特殊的途径，譬如逆向的 TCA 循环、乙酰辅酶 A 途径和 3- 羟丙酸循环等（ Kim Gadd 2008 ）。自养生物的 CO 2 的固定需要 ATP 和还原力（ NADPH 或 NADH ）的参与，因此，这是所有自养生物（无论是光能自养还是无机化能自养）为了生物合成所必须解决的关键问题。 ATP 的合成是通过膜内外 H + 浓度的梯度（电势梯度）来进行的，而 NAD(P)H 则需要依赖电子传递链，由于偶极对 NAD + /NADH （ NADP + /NADPH ）的被还原的物质具有较高的电势能（即接受电子的能力较弱，势能是指把一物质抬高所需的能量），无论光养细菌还是化养细菌，在很多情况下，逆向的电子传递对还原力的合成来说都是一个关键的特征。 1. 氨和亚硝酸盐氧化细菌能被用作电子供体的最常见的无机氮化物为氨（ NH 3 ）和亚硝酸盐（ NO 2 2- ），它们可被硝化细菌（ Nitrifyingbacteria ）氧化（好氧）。硝化细菌包括两类：亚硝酸细菌（又称氨氧化菌）将氨氧化成亚硝酸，硝酸细菌（又称亚硝酸氧化菌）将亚硝酸氧化成硝酸。因为没有一种细菌能够直接把氨转变成硝酸，因此硝化作用必须通过这两类菌的共同作用才能完成。亚硝酸细菌（如欧洲亚硝化单孢菌 Nitrosomonas europaea ）对 NH 3 的氧化是通过 NH 2 OH 和 NOH 两个步骤进行的，反应由氨单加氧酶（ AMO ）和羟胺氧化酶（ HAO ）所催化。 AMO 需消耗 2 个电子来将 NH 3 氧化为 NH 2 OH ，因 NH 2 OH/NH 3 的还原电位（ +0.899V ）高于 ½ O 2 /H 2 O （ +0.82V ），这两个电子来自还原态的 Cyt c 552 （通过细胞色素 P450 介导）。 NH 2 OH 的氧化与 Cyt c 544 相偶联，这一氧化过程释放 4 个电子，其中 2 个被 AMO 消耗用于 NH 3 的氧化，另外的 1.65 个电子经细胞色素氧化酶产生质子动力势，而剩下的 0.35 个电子通过逆向电子传递用于还原 NAD + ；因此从 Cyt c 到 NAD(P)+ 的逆向电子传递消耗的能量是正向电子传递产生能量的 5 倍（图 1 ）。图 1 亚硝酸细菌将氨氧化为亚硝酸盐（ Kim Gadd 2008 ）运动亚硝化球菌（ Nitrosococcusmobilis ）氧化亚硝酸盐获得电子以还原 Cyt a 1 ，其中一些电子被用于还原 O 2 ，形成质子动力势（正向电子传递），其余的电子逆向传递到 NAD(P) + 获得用于生物合成的还原力（图 2 ），后一过程需要消耗质子动力势，因此被称为逆向电子传递（ Kim Gadd 2008 ）。图 2 亚硝酸盐氧化菌—运动亚硝化球菌（ Nitrosococcus mobilis ）的为了还原 NAD(P) + 的逆向电子传递（仿 Kim Gadd 2008 ）硝酸细菌在亚硝酸盐氧化还原酶（ nitrite oxidoreductase ， NOR ）的催化下，将亚硝酸盐氧化为硝酸盐，并还原 Cyt a1 。 NOR 是一个铁 - 硫 - 钼蛋白，也是电子传递链（从亚硝酸盐到分子氧）的一部分。氢阴离子（ H - ）从 NOR 传递到 Cytc 时需要消耗内部的负膜电位，因此是一个上坡反应（ uphill reaction ）（图 3 ）。图 3 维氏硝化杆菌（ Nitrobacter winogradskyi ）在亚硝酸盐氧化过程中的电子传递（引自 Kim Gadd 2008 ） 2. 铁氧化菌一些细菌（如 Gallionella ferruginea 、 Thiobacillus ferrooxidans 、 Leptospirillum ）和古菌（ Sulfolobus acidocaldarius 、 Acidianus brierleyi 、 Ferroplasma ）可将亚铁离子（ Fe 2+ ）氧化为铁离子（ Fe 3+ ）而获取能量，称为铁氧化菌。有些铁氧化菌（如 Thiobacillus ferrooxidans , Sulfolobus acidocaldarius 、 Acidianus brierleyi ）也可以还原性硫化物作为电子供体自养生活（ Kim Gadd 2008 ）。氧化亚铁硫杆菌的电子传递链系统很短，仅由细胞色素 c 、 a1 及一种含铜的铁硫菌蓝蛋白组成，因为 Fe 3+ /Fe 2+ 的正电势很高（ pH=3 时， E’ 0 = +0.77V ），与氧（ 1/2O 2 /H 2 O ， E’ 0 = +0.82V ）很接近。这样， Fe 2+ 氧化产生的电子不足以还原 NAD + 、 FAD 和许多其它的电子传递链成分（图 4 ）。嗜酸的氧化亚铁硫杆菌其内部 pH 约为 6 ，而它周围环境中的 pH 接近 2 ，因此，细胞质膜两侧的 pH 值差异形成了天然的质子浓度梯度，可推动 ATP 的合成因为 Fe 2+ 到 Fe 3+ 的氧化反应消耗质子，与 ATP 酶进入的质子形成平衡，维持了细胞质膜内外的质子梯度（马迪根等 2001 ）。铁氧化细菌还需利用跨膜电位的能量逆向电子传递生成 NADH 和 NADPH ，由于 Fe 3+ /Fe 2+ 电偶的正电势很高，使得这个过程需要大量的能量，因此这类细菌的生长缓慢，倒是可以形成大量的铁离子沉积物（马迪根等 2001 ）。图 4 氧化亚铁硫杆菌（ Thiobacillus ferrooxidans ）的电子传递系统， Cyt 是细胞色素（仿马迪根等 2001 ）图 5 氧化亚铁硫杆菌（ Thiobacillus ferrooxidans ）伴随 Fe 2+ 的氧化进行的 ATP 合成。 cyt c red = cyt c 还原， cyt c oxid = cyt c 氧化，（引自 Gottschalk 1986 ） 3. 无色硫细菌能氧化硫化合物的细菌分为两类：光能营养菌和化能营养菌。前者是含色素的厌氧光合菌（在后面介绍），后者是缺乏色素的好氧菌。作为能源的硫化物有 H 2 S 、 HS 、元素态硫（ S 0 ）和 S 2 O 3 2- 等，终产物多为硫酸盐（ SO 4 2- ），绝大多数还原态硫化物（ H 2 S ）的氧化过程是逐步进行的。图 6 是典型硫氧化细菌的电子传递系统，还原态硫化物的电子从不同的位置进入链（依赖于它们的还原电势），并传递给 O 2 ，整个过程导致质子动力势的形成，通过膜结合 ATP 酶合成 ATP ，而 CO 2 还原过程的电子为逆向传递，最终得到 NADPH 图 6 典型硫氧化细菌的电子传递系统，生长在硫磺，硫化物，硫代硫酸盐，注意 ATP 合成的电子传递与反电子传递方向。 FP 指黄素蛋白； Q 为醌； Cyt 是细胞色素（仿马迪根等 2001 ） 4. 氢氧化细菌一些化能无机营养菌能将氢做为能源，通常需氧，但也能进行厌氧呼吸。大多数氢细菌营兼性化能营养。当进行自养生长时，氢化酶催化氢气最初的氧化，电子被传递给受体醌，来自还原态的醌的参与电子传递链的电子继续传递，以致产生一个质子动力，通过结合在膜上的 ATP 酶形成 ATP （马迪根等 2001 ）。真氧产碱杆菌（ Ralstonia eutropha ）有一个依赖于 NAD + 的溶解性氢化酶（除了颗粒性酶以外），该溶解氢化酶还原吡啶核苷酸用于生物合成，而颗粒氢化酶则引导电子从氢直接到电子传递链以产生质子动力势（图 7 ）。图 7 真氧产碱杆菌（ Ralstonia eutropha ）的氢能利用（引自 Gottschalk 1986 ）除专性化能的嗜热氢杆菌（ Hydrogenobacter thermophilus ）利用逆向 TCA 循环（ reductive TCA cycle ）固定 CO 2 外，所有其它氢细菌均通过卡尔文循环固定 CO 2 （ Kim Gadd 2008 ）。三、不产氧光合菌的电子传递链蓝细菌产生氧气，它们有两种光系统（ I 和 II ），有能够裂解水的锰聚集体。而光合细菌不产生氧气，只有一种光系统，也没有锰聚集体，因此，它们只能以其它无机或有机物质作为电子供体。 1. 光合细菌特性的比较依据光合色素和电子供体的不同可将光合细菌区分成若干类型（表 3 ）：紫细菌（ purple bacteria ）、绿细菌（ green bacteria ）和螺旋菌（ heliobacteria ）。紫细菌再进一步分为紫色非硫细菌（ purple non-sulfur bacteria ）和紫色硫细菌（ purple sulfur bacteria ），绿细菌再进一步分为绿硫细菌（ greensulfur bacteria ）和丝状非产氧光合细菌（ filamentous anoxygenic phototrophic bacteria ）。绝大多数光合细菌都含有细菌叶绿素 a ，有一些的电子供体既可以是无机化合物，也可以是有机化合物。光合细菌的碳源主要是 CO 2 ，但有些类群可以利用有机物作为碳源。不同的非产氧光合细菌不仅在光合色素上有所不同，在光合膜系统上也存在一定差异。紫细菌的光合膜系统为菌褶、微管或与质膜连续的小泡，绿细菌为与质膜附着但不连续的绿色体，而螺旋杆菌缺乏内膜系统，其光合色素位于质膜上。表 3 光合细菌特性的比较特性紫色非硫细菌紫色硫细菌绿硫细菌丝状非产氧光合细菌螺旋菌好氧非产氧光合细菌 BChl a, b a, b a, c, d, e a, c, d g a H 2 S 作为电子供体 ± I + + + — — S 累积 — 胞内 II 胞外 — — — H 2 作为电子供体 + + + + — — 有机物作为电子供体 + + — + + + 碳源 CO 2 CO 2 CO 2 CO 2 有机物有机物好氧呼吸 + — — + — + CO 2 固定卡尔文循环卡尔文循环还原性三羧酸循环卡尔文循环 III — — 反应中心 BPh—Q BPh—Q FeS BPh—Q FeS BPh—Q （引自 Kim Gadd 2008 ） I 依不同的株而变化 II 外硫红螺旋菌科（ Ectothiorhodospiraceae ）在胞外累积硫磺颗粒 III 绿屈挠菌属 Chloroflexus 采用 3- 羟丙酸循环（ 3-Hydroxypropionate cycle ）的方式 BPh —脱镁细菌叶绿素， Q 为醌 2. 不产氧光合菌的电子传递链与放氧的蓝细菌一样，紫细菌、绿色硫细菌和螺旋杆菌的电子传递链都起始于一个由光能驱动的光反应中心色素分子的激发态（只不过不是叶绿素分子，而是细菌叶绿素分子）。在紫细菌中，电子经质醌 Q （还原电位 E’ 0 = +0.113V ）传给 NAD + /NADH （还原电位 E’ 0 = -0.32V ），因此还必须进行一个反向（上坡）电子流动，而在绿色硫细菌和光细菌中则不需要这样（图 8 ）。在这三类光合细菌的电子传递链中，叶绿素（或细菌叶绿素）、细胞色素和质体醌（ Q ）都不可或缺，有些还需要铁—硫中心（ FeS ）。看来叶绿素或细菌叶绿素分子对几乎所有的光合生物（除了下面要讲的利用视紫红质进行光合作用的古菌外）来说具有不可替代的功能，没有它们，就无法利用光能来启动电子传递链，因为它们能被光激发产生很大的还原电势差，即在激发态具有很高的负电势而呈现出很强的提供电子能力（强还原剂），而失去电子的叶绿素或细菌叶绿素分子对又能在很高的正电势下重新获得电子（强氧化剂）。因此，可以这样说，没有叶绿素分子就不可能有光系统，而且还没有任何其它的色素分子可取代光系统中叶绿素分子扮演的重要角色。图 8 不产氧的光合菌—紫细菌、绿色硫细菌和螺旋杆菌中电子流的比较。 BChl —细菌叶绿素， BPh —脱镁细菌叶绿素， P870 和 P840 分别是紫细菌和绿细菌反应中心的特殊对细菌叶绿素（ * 表示光激发态），均由 BChl a 组成，光细菌反应中心的 P798 含 BChl g （引自马迪根 2001 ）四、一种特殊的“光合作用” 1. 视紫红质—特殊的光感受体 20 世纪 70 年代，在极端嗜盐古菌 Halobacterium salinarum 中发现了一种称为视紫红质（ rodopsin ）的物质，由视蛋白（ opsin ）和视黄醛（ retinene ）共价结合而成，这是一类色素蛋白复合体，一种特殊的光感受体。视紫红质分为 I 型和 II 型， I 型视紫红质最早发现于 H. salinarum 中，在这种细菌中含有四种视紫红质— Bacteiorrhodosin （ Br ，质子泵）、 Halorhodopsin （ Hr ，氯离子泵）及两种 Sensoryrhodopsin （ SR I 和 II ）， II 型视紫红质主要分布于高等真核生物，包括动物眼睛中的视紫红质、人类的杆细胞和锥细胞的视觉色素、低等脊椎动物的松果体和丘脑等中。编码与 Bacteiorrhodosin 有同源性的蛋白（命名为 Proteorhodopsin ，简称 PR ）的基因广泛存在于淡水水域与海水水域的细菌中，这些细菌大多属于 α 型变形杆菌（ α -Proteobacteria ）、 γ 型变形杆菌（ γ-Proteobacteria ）和拟杆菌属等（王宁等 2010 ）。 2. 感光分子—视黄醛的工作原理通过光诱导的结构变化推动质子的跨膜传送：感光分子— 视黄醛通常以全 — 反式结构存在于膜内侧，它可被光激发转换成顺式状态，其结果使 H + 转移到膜外，随着视黄醛分子的松弛和质子的吸收，又转变回较稳定的全 — 反式状态，又再次被光激发，转移 H + ，如此循环（图 9 ）。正是这种跨膜的 H + 梯度可在 ATP 酶的催化下完成 ATP 的合成。图 9 在光的驱动下，视黄醛在反式与顺式异构体之间的切换（来源： http://www.meta-synthesis.com/webbook/17_photo/photo.html ）对光养或无机化养微生物来说，跨膜质子梯度和 ATP 合成酶是 ATP 生成的必要条件。而放氧光合生物通过水的裂解（类囊体膜内）既提供了电子，也释放出 H + 从而形成了跨膜 H + 梯度，使 ATP 合成酶利用跨膜的质子动力势将 ADP 转化成 ATP ，在这一过程中释放到类囊体膜外的 H + 又可与高能的电子一道用于形成还原力— NADPH ，这就解决了 H + 在细胞中的堆积问题。显然，光合放氧生物的 ATP 生产模式得到了自然界更大的青睐。为何这种与视紫质偶联的相对简单的 ATP 的生成方式与蓝细菌通过与复杂的光系统 I 和 II 偶联而生成 ATP 的方式相比不那么普遍呢？ 3. 同样的感光物质服务于完全不同的生存目的迄今为止，已发现了数千种不同的 PR 基因，视紫红质广泛存在于各种古菌和真细菌之中。但是，令人惊讶的是，它也存在于动物的视觉细胞中。为何动物视觉借用了这种古菌和细菌中的感光物质（视黄醛）而不是其它的感光物质（如叶绿素、类胡萝卜素等）？视黄醛从何而来呢？ β —胡萝卜素和视黄醇（醛）之间在结构上存在同源性，β—胡萝卜素在氧化酶催化下可裂解为 2 分子视黄醇（醛），视黄醇在醇脱氢酶作用下转化为视黄醛。显然，在结构上同源的感光物质在进化的过程中被不同的生物类群用于了完全不同的生存目的：在放氧光合生物中，类胡萝卜素参与光能的吸收和传递，并可淬灭激发态的叶绿素而保护后者；在一些古菌中，其氧化产物—视黄醛与视蛋白结合成视紫质，利用光能形成跨膜的 H + 梯度为 ATP 的合成创造条件，推动光能向化学能的转变；而在动物的视觉细胞中，视紫质通过复杂的生化反应可将光能转化成为神经信号。这纯粹是一种偶然还是偶然中的必然呢？五、细菌特殊的 CO 2 固定方式对自养生物来说，必须利用高能化合物（ ATP ）和还原力（如 NADH 或 NADPH ）固定 CO 2 。大多数细菌（蓝细菌、绝大多数光合细菌、全部好氧的化能自养菌）通过卡尔文循环固定 CO 2 ，但也有一些细菌使用其它的途径，如逆向 TCA 循环、厌氧的乙酰辅酶 A 途径和 3- 羟基丙酸循环等。 1. 逆向 TCA 循环（ reductive TCA cycle ）少数光合紫色细菌和绿硫细菌通过逆向 TCA 循环（也称为还原性 TCA 循环）固定 CO 2 。譬如，热变形菌属（ Thermoproteus ）和硫化叶菌属（ Sulfolobus ）能通过逆向的 TCA 循环将 CO 2 还原为乙酰辅酶 A 。另外，一种专性化能营养菌—嗜热氢杆菌（ Hydrogenobacter thermophilus ）不含有卡尔文循环的酶，但通过逆向 TCA 还原 CO 2 。逆向 TCA 反应的第一步是将乙酰 CoA 还原羧化为丙酮酸（固定 1 份子 CO 2 ），后者在丙酮酸羧化酶的催化下生成磷酸烯醇式丙酮酸（消耗一个 ATP 分子），随后被羧化为草酰乙酸（固定 1 份子 CO 2 ）而进入循环。草酰乙酸经一系列反应转化为琥珀酰辅酶 A ，再被还原羧化为 α －酮戊二酸。 α －酮戊二酸转化为柠檬酸后，裂解成乙酸和草酰乙酸。乙酸经乙酰辅酶 A 合成酶催化生成乙酰辅酶 A （消耗 1 分子 ATP ），从而完成循环反应（图 10 ）。这样，每循环一次，固定 4 分子 CO 2 ，合成一分子草酰乙酸，消耗掉 3 分子 ATP 、 2 分子 NAD （ P ） H 和 1 分子 FADH 2 。这几乎就是 TCA 循环的逆反应，在那里的产物是这里的消耗物，在那里的消耗物是这里的产物。 TCA 循环的本质是氧化与获能，而逆向 TCA 循环的本质是还原与耗能。令人惊叹不已的是， TCA 循环是有氧呼吸的核心过程，它将丙酮酸氧化为 CO 2 和 H 2 O ，而在这里，其逆过程则被用于还原 CO 2 ，而不是用卡尔文循环。到底 TCA 循环来自逆向 TCA 循环，还是恰好相反？既然几乎是一种可逆过程，为何这两者不能在同一种细菌中存在？图 10 逆向 TCA 循环（引自 Kim Gadd 2008 ） 1, malate dehydrogenase; 2,fumarase; 3, fumarate reductase;4,succinyl-CoA synthetase; 5, 2-ketoglutarate synthase; 6,isocitratedehydrogenase; 7, aconitase;8, ATP:citrate lyase; 9,pyruvatesynthase; 10, PEP synthetase;11, PEP carboxylase. 2. 厌氧的乙酰辅酶 A 途径（ anaerobic acetyl-CoA pathway ）厌氧的乙酰辅酶 A 途径是厌氧的化能菌固定 CO 2 的一种途径（图 11 ），包括硫酸盐还原菌、产甲烷菌和产乙酸菌等。该途径有几个不同的名字，称为乙酰辅酶 A 途径是因这是最终产物，称为 CODH 途径是因为该酶的关键作用，也称为 Wood–Ljungdahl 途径是因为纪念阐明了该途径的学者。甲酸脱氢酶（ formate dehydrogenase ）将 CO 2 还原为甲酸，而甲酸结合到四氢叶酸（ H 4 F ）的一碳基团载体上而被还原为甲基— H 4 F ，该甲基被转移到辅酶 B12 （类咕啉）上。第二个 CO 2 分子在一氧化碳脱氢酶（ Carbon Monoxide Dehydrogenase, CODH ）的催化下还原为与酶结合的，结合有的 CODH 从甲基类咕啉接受甲基而合成乙酰辅酶 A 。 CODH 是一个双功能酶，既催化 CO 氧化 /CO 2 还原，又催化乙酰辅酶 A 合成 / 裂解，该酶也可被称为乙酰辅酶 A 合成酶。 2CO 2 + 2NADH + 2H + + 2Fd • H 2 + CoASH +ATP → CH 3 CO-CoA + 2NAD + + 3H 2 O + 2Fd + ADP + P i 图 11 乙酰辅酶 A 途径—一种厌氧的 CO 2 固定机制（引自 Kim Gadd 2008 ）叶酸（ Folic acid ）是由喋啶（由吡嗪和嘧啶并联而成的二杂环化合物）、对氨基苯甲酸和谷氨酸残基组成的一种水溶性化合物，还原型衍生物称为四氢叶酸（ Tetrahydrofolic acid ）（图 12 ）。叶酸作为重要的一碳载体，在核苷酸合成中扮演了重要角色，是 DNA 复制过程必需的一种辅酶，没有它， DNA 复制就不能进行。虽然不像 ATP 和 NADH 之间在结构上的关联性那么强，也不排除叶酸与这两类重要物质在起源上的某种关联性。前两者都含有高能的磷酸键，分别是能量和氢的重要载体，而叶酸作为碳的载体，对早期生命过程中 CO 2 的还原可能具有重要意义。看似同一类物质的 3 种不同的分化以通过承担不同的功能又整合性地完成同一个目的— CO 2 的还原。图 12 叶酸和四氢叶酸（引自 http://jpkc.scezju.com ） 3. 其它途径细菌固定 CO 2 的方式除了卡尔文循环、逆向 TCA 循环和厌氧乙酰辅酶 A 途径外，还有几种其它途径。一种称为 3- 羟基丙酸循环，存在于嗜热光合细菌（如 Chloroflexus aurantiacus ），此循环的特征代谢中间物为 3- 羟基丙酸。在嗜热嗜酸古菌 Metallosphaera sedula 中还发现了 3- 羟基丙酸 /4- 羟基丁酸途径（ 3-hydroxypropionate/4-hydroxybutyrate pathway ）（ Berget al. 2007 ）。在嗜热古菌 Ignicoccus hospitalis 中发现了二羧酸 /4- 羟基丁酸途径（ dicarboxylate/4-hydroxybutyrate pathway ）（ Huberet al. 2008 ）。结语在一切原核微生物的代谢中， ATP 和 NADPH （或 NADH ）的生产不可或缺，但实现途径的选择在不同类群中可以完全不同， ATP 和 NAD(P)H 是后续合成代谢的最重要的基础。在原核生物中， CO 2 的还原方式也是十分多样，真可谓殊途同归啊！此外，还存在不依赖叶绿素的简洁的光合作用方式。电子传递链就是通过一系列的氧化还原反应来实现的，它是生命化学性的灵魂，在一切生命形式中都不可或缺。在电子传递链中，一个令人惊讶的现象就是细胞色素 Cyt 的普遍性，而 Cyt 与叶绿素在结构上的相似性暗示它们之间的同源关系，但叶绿素正是光系统的核心构建，而化能细菌为何要用如此复杂的电子载体呢？莫非这说明光能生物是最原始的祖先？微生物在代谢上十分多样，这既反映了这类简单生物在生理与生态上的超强的可塑性，也反映了模式形成的偶然或随机性。同时，这也折射出原核微生物对多样的生存环境（尤其是一些极端）的极为灵活的适应性。即便如此，这种基于模式的对比性研究却很难判断时序性的演化过程，譬如，是利用叶绿素的光合作用古老，还是利用视紫红质的光合作用古老呢？还有，是化能自养菌古老，还是光能自养菌古老？主要参考：《生命的起源 — 进化理论之扬弃与革新》（谢平著，科学出版社，2014）（电子版免费下载地址： http://wetland.ihb.cas.cn/lwycbw/qt/ ）关联博文：揭开遗传密码子的起源之谜一个新理论：生命在光系统的演化中扬帆启程！

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【脚得有多臭】小儿日记

热度 1 ncepuztf 2015-10-21 08:55

儿子的身高眼看着就超过了我，净高已经175厘米。相应地脚丫子穿44码的鞋，去年从网上买了一批鞋准备和他共享着穿，都归我了，估计这辈子我不用再买鞋了。用朋友的话说，儿子就是长势喜人的庄稼地。不好的事情是儿子的脚太臭了，回家一脱鞋，满屋子的味道，熏得我头晕。让儿子洗脚，儿子不干，说洗过几次不顶用，还是臭。几次后就随他了，自己不嫌弃，一个屋子全归他。一次，我看他爬在桌上写作业，我说你抬起头，挺起腰，要不罗锅了。儿子说，我也想啊，可是当我直起腰，我就（被熏得）无法思考。这得有多臭啊！朋友们，我有两个问题：（1）怎样治脚臭？感觉多半是代谢快的原因，印象我小时候长个子期间脚也挺臭。（2）有没有臭度的度量？相关的仪器？那位大神研究这玩意儿？

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肥肉是怎么炼成的（2）碳水化合物的代谢

热度 11 irisamor 2015-9-29 15:23

【良心提示】吃进肚子的碳水化合物是会变成肥肉的吃碳水化合物最重要的作用不是变成肥肉，而是给细胞提供能量葡萄糖可以通过两种不同的方式给细胞提供能量，取决于氧气的供给我们的身体里也有淀粉一样储存葡萄糖的仓库，叫做糖原肝糖原里的葡萄糖可以调节血糖水平，肌糖原里的葡萄糖只能给肌肉提供能量吃进肚子里的碳水化合物最终是用来提供能量，还是储存在糖原里，还是变成肥肉，取决于身体对能量的需求所以，简单说，吃进肚子的碳水化合物变成了肥肉的原因就是 —— 吃多了网上说，“八戒走了十万八千里照样是个胖子，他还是吃素的”。吃素也长肉，这肥肉是哪来的？那些个成功穿越小肠肠壁进入我们身体的葡萄糖和它的兄弟们怎么就变成肥肉了呢？这还得从我们为什么要吃那些能让人长胖的碳水化合物说起。基本上，我们吃掉碳水化合物就是为了获取能量。小到一个细胞，大到整个地球，想要维持日常生活和工作都需要消耗能量，都需要有稳定的途径来获取这些能量。植物们能够通过光合作用直接收割太阳能，然后把这些能量 “ 封装 ” 在葡萄糖里，就像一个一个的 “ 能量块 ” 码放在淀粉仓库里应付日常生活，养儿育女，备战备荒。人类呢，咱们没法直接利用太阳能，所以，为了生存，只好吃掉植物，直接拿走它们储存在葡萄糖里的能量【注 1 】。葡萄糖天生就是咱们能够获取的最重要的 “ 燃料 ” ，没有之一。你看，食物当中最重要的三种二糖里全部都有葡萄糖，植物的淀粉能源库里储存的干脆就全都是葡萄糖。大概也正是因为这个原因，咱们的身体在进化的过程中就只保留了从葡萄糖里提取能量这一条工艺流水线。遇到果糖和半乳糖的时候呢，就先预处理一下，把它们加工成类似于葡萄糖的半成品，再通过同一条流水线送进线粒体去提取能量。所以，成功穿越小肠肠壁进入身体的葡萄糖和它的兄弟们并不会迫不及待的就奔向肥肉化身小肚腩努力把咱们变成个胖子，而是统统进入肝脏，经过预处理，把不是葡萄糖的单糖变成类似于葡萄糖的半成品，再交给血液循环系统。进入血液的葡萄糖还有个我们更熟悉的名字—— 血糖。全身上下所有的细胞差不多都需要血液中的葡萄糖来提供日常生活和工作需要的能量。咱们的大脑和中枢神经系统更是几乎只能依靠葡萄糖来维持正常的运转。那细胞是怎么拿走葡萄糖里的能量的呢？这个过程有点像灶台烧柴，或者炉子烧煤。 “ 烧 ” 掉它！连燃料都一样，碳。灶台烧的是木柴里的碳，炉子烧的是煤里的碳，咱们的细胞呢，烧的是碳水化合物里的碳【注 2 】。通常情况下，细胞在拿到葡萄糖之后，会得把这些原料加工成适合燃烧的精细燃料【注 3 】，然后和血液中的氧气一起送进一个专门的炉子里充分燃烧，再经过一系列复杂的工序，把燃烧当中产生的 “ 热量 ” 打包收好，供给细胞使用【注 4 】。还有一些时候，细胞拿到了葡萄糖，却拿不到足够的氧气。怎么办呢？当然不能守着粮食把自己饿死。氧气供给不足的时候，细胞里有另外一套设备来发酵处理好的葡萄糖燃料。发酵的过程中也会产生一点点 “ 热量 ” 可以打包收集起来，供给细胞使用【注 5 】。什么时候会出现氧气不足的情况呢？可以是我们真的待在一个氧气不足的环境里，比如憋着气待在水里。也可以是剧烈运动的时候【注 6 】。肌肉细胞只能通过发酵葡萄糖获得能量来完成的运动，就是咱们平常所说的无氧运动。那么联系一下实际生活，想想看，怎么就知道咱们是在做有氧运动还是在做无氧运动呢？（小提示：氧气是通过呼吸从肺里融入血液的。心脏就像是一个水泵，通过强而有力的收缩，源源不断的把血液输送到身体的每个角落。）简而言之，咱们吃掉碳水化合物是为了给细胞提供能量的，不是为了长胖。那怎么就变成肥肉了呢？呵呵，植物都有自己的能量储备系统，咱们当然也有。不仅有，而且更高级！还记不记得咱们身体里也有“淀粉”？咱们的“淀粉”有个专门的名字，叫做糖原。糖原就是咱们的前线能源储备库，储存着葡萄糖随时满足细胞的燃料供给。身体里有两个重要的糖原仓库。一个在肝脏里，叫做肝糖原【注 7 】。一个在肌肉里，叫做肌糖原【注 8 】。糖原之所以比淀粉高级，是因为它可以在短时间内给细胞提供更多的葡萄糖燃料。有点像吃糖葫芦。葡萄糖就好像一颗一颗的山楂。淀粉就像是长长的一串糖葫芦，或者扎在一起的几串糖葫芦。糖原呢，就像是卖糖葫芦的那个架子，密密麻麻地插满了糖葫芦。当有一大帮细胞小朋友都要吃山楂的时候，淀粉那边一次只能取下一颗或者不多的几颗山楂轮番满足一部分需求。糖原呢，架子上插着多少根糖葫芦一次就能取下多少颗山楂来，可以在更短的时间里满足所有的需求。为什么会这样呢？因为和植物相比，我们实在是有着无与伦比的运动能力嘛，当然也就需要能在短时间内获得更多的能量来应付蹦蹦跳跳的需求。身体中有专门的调度员负责指挥糖原把血液中的葡萄糖储存进仓库，或者把储存好的葡萄糖释放回血液当中【注 8 】。这两个仓库能放得下多少富裕的葡萄糖呢？在完全绝食的情况下，身体里所有的糖原库存大约也就只够消耗一两天的。然而绝大多数人日常生活中的实际情况是，除非你刚刚做完剧烈地运动，否则肌糖原仓库几乎时时刻刻都处在饱和的状态，堆满了糖原。肝糖原仓库里的库存量呢，取决于两顿饭之间的时间间隔。间隔越长，仓库越空。如果间隔不久，比如你不停地在吃碳水化合物，肝糖原仓库也会时刻处在饱和状态，再存不进更多富裕的葡萄糖了。那么问题来了。如果这两个仓库都塞满了但还是有富裕的葡萄糖怎么办？把剩饭倒掉？别美了。大脑和身体可不会浪费一粒粮食。别忘了，他们是在进化过程中经历过无数次饥荒生死考验的。为了把已经吃进肚子又暂时无法利用的能量统统储存起来，最终找到的究极解决方案就是——肥肉！如果血液中的葡萄糖实在富裕，没有细胞再需要更多地能量，也没法再塞进糖原仓库的时候，调度员就会给脂肪组织，也就是咱们身上的肥肉们下达终极调度指令，把这些葡萄糖拿去做成脂肪储存起来【注 10 】！与糖原仓库相比，脂肪组织可以储存几乎无限的富裕能量，只需要让咱们更胖一点就是了。对大脑和身体来说，这简直就是万无一失的完美方案。更不幸的消息是，有调度员可以让肥肉把葡萄糖拿去做成脂肪贴在肥肉上，可没有人能让肥肉把脂肪再拿出来变回葡萄糖。所以，八戒为什么吃素也还是个胖子呢？实在是吃得太多了嘛。以八戒的食量，别说是顿顿主食，怕是光吃菜也瘦不下来。那咱们身上的肥肉是什么时候用得呢？吃进肚子的肥肉又怎么会变成咱们自己的肥肉了呢？下次开始，咱们就来聊聊肥肉和肥肉的故事。无氧运动的问题。准确地说，没有哪一种运动是无氧运动，也没有哪一种运动是有氧运动。 “ 无氧 ” 和 “ 有氧 ” 指的是运动的时候肌肉的供能方式。不管是哪种运动，如果是通过三羧酸循环大炉子燃烧葡萄糖燃料给肌肉供能，那就是有氧运动，如果是通过发酵葡萄糖燃料给肌肉供能那就是无氧运动。所以，同一项运动既可以有氧，也可以无氧，也可以一会儿有氧一会儿无氧。在健身房里举铁也可以是有氧运动，跑步也可以跑成无氧运动。那怎么能区别自己做的是无氧运动还是有氧运动呢？比较准确地方法是测运动时的心率。二三十岁的年轻人不管是在做什么运动，如果心率达到了每分钟 150 以上，基本就算是无氧运动了。大约可以这么理解，当运动很剧烈的时候，肌肉需要大把的能量。见过餐厅食堂的炉子吗？需要大火的时候就打开鼓风机增大往炉子里输送氧气的速度。肌肉里也一样，想把三羧酸大炉子里的 “ 火 ” 烧得更旺就需要更多地氧气，只不过给肌肉提供氧气的不是鼓风机，而是肺和心脏。然而肺的容量有限，心脏也不是想跳多快就能跳多快的。当疯狂跳动的心脏终于没法满足肌肉的供能需求的时候，运动就进入了无氧模式。测不了心率怎么办？更简单的测试方法嘛，试试能不能边运动边说话就差不多了。如果你还能聊天，就说明心肺还有余力，多半也就还是有氧运动的成分居多。【注 1 】如果你对中学生物课还有印象，也许会记得咱们的细胞使用的能量并不是葡萄糖，而是叫做 ATP 的东西。或许你还会记得线粒体这个名字，记得它是每个细胞用来加工 ATP 的工厂。一点儿也没错。 ATP 确实才是咱们身体里使用最广泛的 “ 能量块 ” 。葡萄糖呢？就是线粒体加工厂生产 ATP 最重要的原料之一。有点像是把大块的原煤碾碎做成蜂窝煤，方便家用。【注 2 】发生在咱们身体里的这个 “ 烧炭 ” 的过程，是一门更加繁复的古老工艺。细胞们可能在 35 亿年以前就学会怎么 “ 烧掉 ” 葡萄糖来获取能量了。而在过去的几十年中，有好几位科学家就是因为分别搞清楚了这整个工艺当中的一小部分，先后获得了诺贝尔奖。【注 3 】每一颗葡萄糖里含有 6 个碳原子，细胞拿到葡萄糖之后会先把它拆开，做成只有 3 碳原子的“燃料小颗粒 ” 。这个过程叫做糖酵解。这些含有 3 个碳原子的 “ 燃料小颗粒 ” 叫做丙酮酸。通常情况下，细胞接下来要做的，就是把做好了丙酮酸燃料送进线粒体加工厂里。在这里，工人们会继续把丙酮酸加工成颗粒更精细的燃料—— 乙酰辅酶 A 。每一粒乙酰辅酶A里有2个碳原子可以作为最终的燃料为细胞提供封装在ATP里的能量。【注 4 】线粒体里 “ 烧炭 ” 的 “ 大炉子 ” 叫做三羧酸循环。加工好的乙酰辅酶 A 燃料和血液中的氧气一起，在这里充分燃烧，变成二氧化碳和水排出体外。燃烧过程当中产生的 “ 热量 ” 会被专门的工人收集起来，经过一些列非常复杂的工艺，最终加工成 ATP 。这个三羧酸循环 “ 大炉子 ” 可不得了，只要氧气充足，吃进肚子的三大营养素都能变成合适的燃料填进去烧出 ATP 来。【注 5 】氧气不充足的时候，丙酮酸燃料就不再被送进线粒体了，而是留在细胞质里通过发酵产生热量，再把这些热量最终加工成 ATP 。发酵葡萄糖生产 ATP 的效率可没法和三羧酸循环燃烧相比。在三羧酸循环 “ 大炉子 ” 里，一个葡萄糖可以烧出 38 个 ATP 来。发酵呢？只能得到 2 个 ATP 。所以在通常情况下，葡萄糖发酵只是为了给剧烈运动的肌肉细胞解决燃眉之急的时候才会采取的 “ 战斗 ” 状态。也有一些细胞只能通过葡萄糖发酵来获取能量，比如血液中负责运输氧气的红细胞。倒不是它们一直在战斗，而是因为红细胞的体内没有线粒体，也压根没有办法通过三羧酸循环烧掉葡萄糖。【注 6 】剧烈运动的时候，肌肉需要在短时间内获得大量的能量提供动力，然而血液循环系统的供氧能力是有限的，假如对氧气的需求已经超过了血液循环系统的供给能力，三羧酸循环就来不及烧出足够的 ATP 来保证肌肉的能量供给了。在这种情况下，如果肌肉还想完成剧烈地运动，就只能通过燃料发酵来应急了。发酵对燃料的利用效率虽然很低，但是速度很快，所以可以在很短的时间内产生大量的 ATP 满足肌肉细胞的需求。葡萄糖在肌肉细胞中发酵的产物是乳酸。很久以来，人们都认为随着发酵的不断进行，肌肉细胞和血液中大量堆积的乳酸是造成咱们剧烈运动之后肌肉酸痛和疲劳的原因。但是随着研究的深入，科学家逐渐对这个结果产生了质疑。乳酸与肌肉酸痛的瓜葛还有待研究，不过确定的好消息是，这些 “ 营养丰富 ” 的乳酸并不会被浪费掉，而是会随着血液循环系统回到肝脏，重新被做成葡萄糖，继续为细胞提供能量。【注 7 】肝糖原是身体中最重要的糖原库。整个肝脏大约 7% 的重量都是库存的糖原。肝糖原担负着调节血糖水平的重任，血液中有多余葡萄糖的时候就收进仓库里，需要的时候再放回血液中去。就像是河道上的水库，雨水丰沛的时候把多余的水存起来避免引发洪水；干旱的时候开闸放水，以免河水枯竭，影响沿岸居民的正常生活。【注 8 】肌糖原只占肌肉质量的 1% 左右，但是因为全身肌肉组织的总质量远大于肝脏的质量，身体中大约 3/4 的糖原都存储在肌糖原仓库里。肌糖原是真正的 “ 战备 ” 能源。储存在这里的葡萄糖不会再被放回到血液循环系统去调节血糖水平了，这个仓库的任务只有一个 —— 保证肌肉的供能。【注 9 】调控糖原工作的部门里有咱们比较熟悉的胰岛素和肾上腺素，也有其他的调度员，比如胰高血糖素。一顿大餐之后，血液里的葡萄糖水平升高，调度员胰岛素就会下达 “ 蓄水入库 ” 的指令。接到指令之后，血液沿岸的肌肉首先开动自己的糖原生产线，把流经的血液中的葡萄糖转化成糖原码放在自己的仓库里，这个过程叫做糖原生成。但是肌肉的生产线效率不高，经常无法完全消纳血液中富裕的葡萄糖，这时就轮到肝脏了。作为调节血糖水平的专业仓库，肝脏里的糖原生成的效率非常高，只要工作正常，很快就可以把血液中富裕的葡萄糖统统储存起来。随着时间的推移，细胞们一边工作生活一边消耗这血液里流淌着的葡萄糖，血糖水平开始降低，这时候就该胰高血糖素出场了。胰高血糖素会在血糖水平降低的时候向肝脏发出 “ 开仓 ” 的指令，把肝糖原中储存的葡萄糖释放回血液循环系统当中，保证沿岸细胞们的正常生活。肌糖原并不听从胰高血糖素的调度安排，因为这里的能量是专供肌肉使用的。但是当身体处在兴奋、恐惧、紧张这些刺激状态的时候，调度员肾上腺素就会同时给肝脏和肌肉传达应急开仓指令，让整个身体充满能量，应对可能发生的情况。不管受谁控制，这个把糖原再变回游离葡萄糖的过程就叫做糖原分解。【注 10 】促进脂肪组织吸收血液中多余的葡萄糖转化成脂肪的也是胰岛素。【参考文献】 1. Wikipedia (2015) 糖酵解 . 2.Whitney E, Rolfes SR (2015) Understanding Nutrition (14 edition): WadsworthPublishing. 3.Gropper SS, Smith JL, Groff JL (2012) Advanced Nutrition and Human Metabolism(6th Edition): Wadsworth Publishing. 4. Wikipedia (2015) Anaerobic Excercise.

个人分类: 给明天的健康日志|10216 次阅读|28 个评论

螃蟹博士的轮子

热度 33 xinyumri 2015-8-10 14:08

把克雷布斯 (Krebs) 听成是螃蟹 (Crabs) ，完全是我那吃货的天性和蹩脚的英语听力造成的，姑且将错就错吧。螃蟹博士准确的全名是汉斯· 阿道夫 · 克雷布斯 (Hans Adolf Krebs) ，德裔犹太人，生化学家。 1937 年，螃蟹博士发现了生命代谢中重要的代谢通路——三羧酸循环（ tricarboxylic acid cycle ），又称柠檬酸循环（ citric acid cycle ）或克雷布斯循环（ Krebs cycle ）。虽然他的论文不幸遭到了被《自然》拒稿的待遇，只能屈尊发表在影响因子很低的荷兰杂志《酶学》（ Enzymologia ）上。然而，这项工作是如此之重要，使他成为 1953 年诺贝尔医学奖得主。螃蟹博士的发现为什么重要？我们也许可以从饶毅最近在北大毕业典礼的讲话说起。饶毅说：“从物理学来说，无机的原子逆热力学第二定律出现生物是奇迹；从生物学来说，按进化规律产生遗传信息指导组装人类是奇迹。”他希望：“在你所含全部原子再度按热力学第二定律回归自然之前，它们——既经历过物性的神奇，也产生过人性的可爱。” 饶毅这段话，给文艺范添加了些科学韵味。但若是遇上较真儿的物理学家伙，人家不一定会买这个账。因为，从有序到无序这个熵增加的过程，只发生在孤立的封闭系统。对于一个开放的系统，是完全可以做到从无序到有序的。而我们的生命，正是这样一个开放系统。这个系统把我们每天吃进肚子里的食物和吸进肺里的氧气转化成能量，然后用这些能量组装出一个个井然有序又千差万别的生命。这个能量转化的过程，便是我们通常所说的代谢。代谢过程是在线粒体里进行的，在许多的生化教科书中，这个有着双层膜的细胞器被称作是能源工厂（ power house ）。在这个工厂里，食物中的糖和脂肪被加工成 ATP 分子。 ATP 分子有两个磷酸键具有很高的吉布斯能，因而能为其他的生化过程提供能量。若是打个金融时代的通俗比方， ATP 可算是细胞中杠杠的硬通货了。有了它，离子可以在离子通道处买入场券，去浓度高的地方凑热闹；收下了 ATP 的心肌蛋白则会卖力地收缩舒张，让顽主们潇洒地去玩心跳。如此说来，线粒体又有些像细胞中的中央银行或金融中心，把货币分配到需要它的地方去。只不过，这个银行超级经济和高效，从不搞土豪式的囤积居奇，也不玩高富帅的杠杆，更不制造伟光正的泡沫。线粒体的代谢有多经济和高效？可以以心脏为例来说明。若是按每分钟 70 跳的平均心率来算的话，我们每个人的心脏在一天 24 小时内要不停地跳十万次以上。这超过十万次的心跳，每天把总量约 7000 升的血液，通过总长逾 16 万公里、如河流一样遍布全身的血管，源源不断地输送到身体的各个部位。多少的机械功啊！这么多的机械功又需要多少 ATP 呢？据不精确的计算，我们的心脏每天要消耗掉 5 公斤的 ATP ，而心脏本身的重量，平均只有大约 300 克。正是这不到 300 克的心肌细胞里的线粒体，每天要生产 5 公斤的 ATP 来维持心脏的正常运作。若是有一秒钟所有的线粒体都罢工了，会是怎样的情形呢？那时候心肌细胞里库存的 ATP ，就只够维持 50 次的心跳了，这也正是心肌梗塞致命的原因。所以，没有了线粒体，心跳是玩不起的。螃蟹博士发现的这个三羧酸循环的轮子，就坐落在线粒体的中心位置，有点儿像中央银行的印钞机。呃，我已经把我知道的金融词汇快用完了，这书有点儿说不下去了，咱还是接着用发电厂说事儿吧。线粒体发电厂电镜下的线粒体线粒体结构图解文艺范儿的线粒体线粒体有双膜，亦有自己的基因（ mtDNA ），在所有细胞器中独此一份。 mtDNA 和细菌基因的相似度颇高，因此有理论认为有核细胞在进化的过程中吞噬了细菌，把它们改建成了发电厂。和发电厂需要煤或石油一样，线粒体生产 ATP 也有两种主要原料，这就是食物里富含的葡萄糖（淀粉）和脂肪酸（脂肪）。有些细胞比较挑食，比如我们的大脑，只用葡萄糖来生产 ATP 。而勤勤恳恳生命不息搏动不止的心脏，食谱则较广，葡萄糖和脂肪酸都行。从葡萄糖或脂肪酸到 ATP 的这个生产过程，大概由三个分厂流水作业来完成。一分厂负责预加工，由两个分车间把葡萄糖和脂肪酸分别降解成只有两个碳原子的乙酰。乙酰再由辅酶 A 这个搬运工给送到二分厂，它的两个碳原子在这里被分解成了二氧化碳。与此同时，电子被传给了尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸 ( NAD + ) 和黄素腺嘌呤二核苷酸（ FAD ），（呃，这中文的化学名词太拗口了！）变成了 NADH 和 FADH 2 ，这两个分子就是二分厂的产品。 NADH 和 FADH 2 被送到三分厂后，经过一连串的电子转移，释放出的能量便可以被用来进行 ATP 的组装了。螃蟹博士发现的三羧酸循环，正是生产 NADH 和 FADH 2 的二分厂。它就像个不停地转动着的轮子，载上乙酰分子，甩出 NADH 、 FADH 2 及二氧化碳。当我们休息的时候，这个轮子就会转的稍慢一些；当我们运动的时候，它又会以十倍于平时的速度旋转起来。这个轮子每载入一个乙酰分子，就会生产出 3 个 NADH 和一个 FADH 2 分子。这些分子被送到三分厂后，一共能生成 11 个 ATP 分子。在葡萄糖代谢所产生的 38 个 ATP 分子中，共有 24 个是通过三羧酸循环产生的。而一个 16 碳脂肪酸所产生的 131 个 ATP 分子，则有 96 个来自于三羧酸循环。环环紧扣的反应，简洁而高效，让人惟有惊叹化学之美与造化之神奇。三羧酸循环螃蟹博士于 1981 年谢世，他的学生和博士后又成了生化领域的领军人物。他们喜欢在大会小会上回忆螃蟹博士，说他临终前一个月还追着学生要实验数据。有时他们也会提起他喜欢运动，尤其是骑摩托，他把他心爱的坐骑称作是—— the Krebs cycle. 螃蟹博士和他的轮子（本文照片全部来自互联网，特此鸣谢。）

个人分类: 教学与科研|22039 次阅读|115 个评论

[转载]微生物代谢图

热度 1 kongfanming2050 2015-7-2 09:35

微生物代谢图

个人分类: 微生物|2011 次阅读|1 个评论

[转载]代谢组学：未来新方向

freeedu 2015-3-10 09:28

代谢组学：未来新方向 http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2015/3/314633.shtm 加拿大阿伯特大学生命科学与计算科学教授David Wishart说，我们自身其实就是一大组生化反应，“因此，基因组和蛋白质组不断进化来支持代谢组，而不是相反的路径。” Wishart说，有别于其他组学方法，代谢组学提供了一种更加直接的生理状态检测方式。代谢组反应营养、胁迫或者疾病状态的速度比转录组或者蛋白质组要快得多。这使得代谢组在许多领域都非常吃香，如环境毒理学、进化和发育、疾病诊断与治疗反馈、以及药物、杀虫剂和除草剂的研发等。代谢组流动检测帮助合成生物学家揭示遗传改变如何影响通路和产物。作为组学家族最年轻的成员，代谢组学发展势头正劲。2014年，国际代谢组学学会主办了他们的第10次年会，与首次会议是同一座城市：日本鹤岗市。“第一年，我们有大约150人参会。”墨尔本大学助理教授、该校的澳大利亚代谢组分站负责人Ute Roessner说，“今年我们有超过500名注册参会人。而且代谢组学已经成为了每位研究者研究工具的一部分。现在，年轻的研究者定期开展代谢组学工作，作为他们博士工作的一部分。” 代谢组学最主要的挑战根植于它的优点。代谢组数据很强大，因为生物体具有许多的代谢物，包括相关的前体、衍生物和具有一定浓度的降解产物，它们都极具多样性且变化迅速。这种复杂性需要精妙的分离和检测方法。代谢组学包括了脂类分析，这是一个极具潜力的发展领域，赛默飞世尔科技公司策略市场部经理黄盈盈（音译）说：“脂质组学与心血管疾病、癌症、糖尿病和肥胖症直接相关。然而脂质在体内的结构和浓度极具多样性，能达到10倍的变异。”许多生理脂类和其他代谢物共享一种化学组成，仅仅在排列上具有差别。因此，加州大学戴维斯分校教授、西海岸代谢组学中心主任Oliver Fiehn将代谢组学称为“异构体科学”。仪器的决策树人们对代谢组学的兴趣不断增长，促使分子分离和检测仪器的制造商研发出各种针对代谢组学的硬件、软件和技术支撑。当研究人员需要将这些技术带进实验室时，他们面临着复杂的决策树。第一个分支就是非靶向还是靶向的分析。非靶向方法在所有可能的组分上聚集数据。靶向分析则聚焦于已知的组分，经常是数量上的变化，例如在胁迫和疾病的反应过程中。核磁共振光谱学（NMR）对于靶向分析来说尤为强大，因为它可定量、可重复，适合于检测复杂样品如血液、尿液或仅需少量或不经过处理的少量组织提取物。芬兰奥卢大学分子流行病学负责人Peter Würtz最近作为共同作者发表了一篇文章，该项工作利用布鲁克公司的仪器，将NMR代谢组学应用于数千个爱沙尼亚和芬兰的生物银行样品中。研究团队找到了四种生物标记，当组合在一起时，与各种情况的猝死风险的提高显著相关。Würtz指出，这一研究是观测性的，并没有探究其机制，但却展示了NMR在生物标记分析中的能力。然而，使用NMR的代谢组学分析也存在局限，因为它的灵敏性比更加流行的代谢组学方法“质谱分析法（MS）”要低好几个数量级。质谱需要样品处理。组分通常需要离子化并经过分离，最常用的方法是气相色谱（GC）和液相色谱（LC）法。毛细管电泳（CE）能很好地分离极性代谢物，能够用到与单细胞一般大小的样品中。毛细管电泳—质谱联用是人类代谢组技术公司（HMT）的特色产品，而像安捷伦和爱博才思等企业也提供该产品。但是，毛细管电泳技术需要专业的操作者和强大的软件来分析迁移时间中的漂动，安捷伦代谢组项目经理Theodore Sana说。毛细管电泳—质谱联用技术的强大之处在于解析那些易于挥发或者能够通过衍生物挥发出来的物质，例如原初中心代谢的小分子。而液质联用技术则特别适用于大的、热不稳定的有机分子，包括许多次生代谢产物、较大的碳水化合物和脂类。一些诸如超高效液相色谱（UPLC，最初由Waters公司研发）、超临界流体色谱和离子迁移分离法的新进展，提高了速度和分离能力，囊括了非极性分子和具有多种异构体或异位体的组分（例如脂类）。分离方法与质谱分析器偶联起来，例如飞行时间（TOF）质量分析器，能够快速、高分辨率地解析大质量范围的分子。加入四级或线性离子捕获器可以选择在离子化过程中产生的特定成分或组分片段。一旦研究者完成了代谢组特性的分类，他们就可以决定是购买仪器还是将样品送往服务机构。供应和服务商的选择安捷伦提供有气质联用、液质联用、毛细管质谱联用和NMR等仪器。Sana 说：“作为单个供应商能提供所有这些技术，包括了硬件、软件和技术支持，我们具有不可替代的位置。”（岛津公司也提供被研究人员推荐为廉价的原初装置的多种系统。）用户对安捷伦提供的直观软件给予了好评，Sana证实这确实是公司优先考虑的事情。举例来说，安捷伦的GeneSpring —质模专业版软件用于多重组学数据的整合分析。Sana 说，“GeneSpring可以使你采用来源于RNA、蛋白质和代谢物完全不同的数据，并将它们动态地映射在生物通路上，就像KEGG（一种代谢通路工具）那样。” GeneSpring也支持预处理来自其他厂商平台的数据，例如作为一个电子表格。使用一个通路工具对来源于大量实验的结果进行可视化，这对于搜集生物学洞察力、计划接下来的实验来说十分有用，Sana说。爱博才思专注于液质联用质谱仪，研究人员高度评价了该仪器快速的数据获取，卓越的动态范围，以及定量化和准确的质量能力（通常定义为百万分之五或更低的精度）。该公司也提供毛细管电泳和离子迁移的选择。对于代谢组学来说，爱博才思推荐三联TOF和QTrap系统。公司高级市场经理Fadi Abdi说，“我们的三联TOF是进行定性定量分析的高分辨率、精确质谱仪，适合于代谢组学的发展。Qtrap是为要求灵敏性、靶向性和定量性的工作流程所设计的。”Abdi这样解释，为了鉴定、确认和定量产物，三联TOF系列的高获取速度可以在一个液相时间段的单次进样中同时完成质谱和串联质谱分析。Qtrap的多重反应检测器提供父本化合物的数据和由质谱随后产生的片段，简化数据处理流程并使研究者对他们的数据具有信心，爱博才思代谢组和脂质组学应用部门研究员Baljit Ubhi说。那些寻找广泛代谢物覆盖的研究者可以考虑爱博才思的组合包，融入了爱博才思的高分辨率液质联用系统和力可公司的高分辨率气质联用系统。这一合作为客户提供了“两种技术的精华”，力可市场技术部主任 Jeff Patrick说。组合包中包括了来源于Genedata公司的软件，能够将来源于两个平台的数据整合以提供可靠的代谢组学分析。另一种流行的多功能液质联用质谱选择是赛默飞世尔科技公司基于轨道阱（Orbitrap）技术的仪器。轨道阱质谱分析仪通常用于蛋白质组，但是在整合了一个高级分离系统（如UPLC）时，它的高分辨率能力尤其适用于代谢组学的分析，黄盈盈说。平行检测消除了为了加速样品分析所需的多重运行。赛默飞世尔科技公司产品线上的最新系统是具有三个质谱分析仪的轨道阱融合三杂交系统。液相分离以后，通过四极孔样品过滤，并在随后的轨道阱和线性离子捕获中进行可能的平行分析。黄盈盈说，三杂交系统的设计初衷是为研究人员提供灵活性与精确的质谱性能。赛默飞世尔科技、爱博才思和布鲁克也提供质谱成像的仪器，这也被称为MALDI成像法。Roessner解释，这种方法克服了代谢组学的一个局限：代谢物分析通常只能在均一化的样品或提取物中进行，但是那些特定的细胞和组织却具有不同的代谢物特征。质谱成像技术为一个纤薄的组织切片（例如，来源于一个器官或植物组织中）提供了代谢物空间分布的图像。这一过程是使用激光解吸将矩阵处理的样品进行组分离子化，然后再使用质谱进行分析。对组分进行二维图像的重建提供了组织间代谢物的定位。 Roessner在该项技术中使用了布鲁克系统，他说：“尽管仍在初级阶段，但这是一种令人兴奋的方法。它可以用于观察肺部样品中药物相关代谢物的分布，或者去追踪环境刺激后，组织中代谢物分布的改变。”赛默飞世尔科技的轨道阱系统在此方法上具有优势，黄盈盈说：“因为离子是来源于组织的，没有经过液相分离，你需要一种超高分辨率的仪器，就像轨道阱。” 对于不打算购买系统或者倾向于服务所带来的便捷性的研究者来说，他们也有很多选择。Biocrates公司和Metabolon公司都面向全球提供质谱代谢组学分析服务。Metabolon公司也涉猎大型、长期的合作，例如Craig Venter的人类寿命项目，Metabolon 公司销售市场高级副总裁Chris Bernard说，在代谢组学如何付诸实践、如何用于一系列项目中的问题上，合作对于Metabolon公司而言很重要。 NMR代谢组学所具备的优势在于不通过标准曲线的真正定量，样品可保留，可实现最少样品的操作，单次反应就能检测到所有带有结构信息的代谢物。但是科学家对于它的兴趣可能会受到装机成本的阻碍。研究人员可以通过服务商来获取这种方法，例如Chenomx公司。Würtz和他的同事也通过Brainshake公司提供NMR代谢组学的服务与合作。这是建立在他们使用NMR进行生物标记研究的经验，并将代谢组学数据与全基因组关联研究联系起来，该研究将遗传变异和疾病风险联系在一起。代谢组学服务机构正在通过国家和学术中心设施快速增长。在澳大利亚，Roessner属于第一批建立政府资助的国家代谢组服务平台。加拿大也资助国家代谢组的项目，其他国家也在这个领域跟进。在美国，国立卫生研究院（NIH）共同基金早在2012年就开始建立代谢组学的区域中心。负责西海岸项目的Fiehn说：“这些中心提高了代谢组学的能力，能够为学术界和产业界服务，而且他们有不同的特色，例如肯塔基中心的代谢流平台和北卡罗来纳的核磁共振平台。”国立卫生研究院的中心平台也为初次接触代谢组学的科学家提供短期课程。下一步挑战当被问到代谢组学面临的重大挑战时，研究人员和供应商一致认为有三点：对未知物的鉴定；研发出可供查询的标准数据集，就像GenBank的基因组资源；代谢组学与其他全系统数据的整合。 “质谱太过于敏感，因此我们得到了大量物质，却不知道它们是什么。”Wishart说。为了帮助研究者进行代谢物鉴定，安捷伦研发了气质和液质联用质谱的数据库，专供基于质谱技术的代谢物鉴定。力可公司提供了一个GC-TOF的数据库，据Patrick表示可用于任何气相色谱的数据，尽管该数据库是为力可公司的仪器而进行的优化。力可公司目前正在探索与高分辨率精确质谱库进行合作的机会。 Wishart意识到，最未知的是代谢物中的代谢物：“分解产物和由酶转换而来的或者具有微生物活性的分子。”这种分子的相似性是鉴定它们的关键因素。Fiehn团队研发了一些商业化的质谱文库，也在开发虚拟文库。研究人员可以从物质已知的谱图数据出发，来预测相似的或修饰变异物的谱图。LipidBlast是Fiehn团队开发的串联质谱虚拟谱库，超过20万种脂类可供免费下载。为了面对数据整合和可搜索性所带来的挑战，代谢组界采取了一些举措，推动数据存储库的建立。例如位于英国的Metabolights是由欧洲代谢组学标准协调委员会（COSMOS）联盟所支持的，该联盟制定了代谢组学的数据标准。还有代谢组学工作平台（Metabolomics Workbench），该平台旨在建立国立卫生研究院资助下的代谢组项目的数据库。赛默飞世尔科技与Fiehn合作推出了mzcloud.org网站提供免费的社区数据库，数据库包括在鉴定时有待注释的未知组分的真实和虚拟谱图。即便是在代谢组学界有了存储数据的数据库之后，Patrick仍意识到，鉴于大量数据的背景和意义，“系统生物学的首要挑战是生物学干扰”。他认为解决的方案是软件，这“驱动着代谢组学的发展方向。” Bernard也有同感，他表示Metabolon公司客户首要的需求是帮助他们理解结果的生物学意义，“质谱对于产生数据来说很不错，挑战在于从噪音中分离出信号：85%的质谱数据点都是噪音”。Metabolon公司的客户可以使用MetaboLync的门户网站，其中包含了他们样品中的一系列代谢物，对比拥有超过1.4万种组分的本地文库，用于自动认证代谢物的鉴定，Bernard补充道，另外该门户最强大的特性在于，它具有在通路水平可视化并探索数据的能力。随着该领域的不断发展，仪器供应商和服务提供商都迫切地期待与用户在他们的代谢组学研究上展开合作和讨论，不仅是买卖关系，而且可以掌握当前动态。“我们正与一些科研人员开展密切合作。”Sana 说，“在推进代谢组学领域的发展中，研究人员往往是新点子的来源。”■ （译者之一高大海系中国科学院海洋研究所助理研究员） Chris Tachibana 是美国西雅图和丹麦哥本哈根的科学作家。鸣谢：“原文由美国科学促进会（ www.aaas.org ）发布在2014 年9 月19 日《科学》杂志”。官方英文版请见 www.sciencemag.org/site/products/lst_20140919 .xhtml。《科学新闻》 (科学新闻2015年2月刊科学·生命)

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ABBS: Metabolic changes in cancer: beyond the Warburg effect

chshou 2014-12-29 08:25

Metabolic changes in cancer: beyond the Warburg effect Weihua Wu and Shimin Zhao Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) . 2013 Jan;45(1):18-26. doi: 10.1093/abbs/gms104 School of Life Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China Altered metabolism is one of the hallmarks of cancer cells. The best-known metabolic abnormality in cancer cells is the Warburg effect, which demonstrates an increased glycolysis even in the presence of oxygen. However, tumor-related metabolic abnormalities are not limited to altered balance between glucose fermentation and oxidative phosphorylation. Key tumor genes such as p53 and c-myc are found to be master regulators of metabolism. Metabolic enzymes such as succinate dehydrogenase, fumarate hydratase, pyruvate kinase, and isocitrate dehydrogenase mutations or expressing level alterations are all linked to tumorigenesis. In this review, we introduce some of the cancer-associated metabolic disorders and current understanding of their molecular tumorigenic mechanisms. 图例: PKM2和信号通路间的相互作用全文: http://abbs.oxfordjournals.org/content/45/1/18.full

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ABBS: Dual roles of PKM2 in cancer metabolism

chshou 2014-12-4 08:22

Dual roles of PKM2 in cancer metabolism Songfang Wu and Huangying Le Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2013 Jan;45(1):27-35. doi: 10.1093/abbs/gms106 Key Laboratory of Systems Biomedicine (Ministry of Education), Shanghai Center for Systems Biomedicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China Cancer cells have distinct metabolism that highly depends on glycolysis instead of mitochondrial oxidative phosphorylation alone, known as aerobic glycolysis. Pyruvate kinase (PK), which catalyzes the final step of glycolysis, has emerged as a potential regulator of this metabolic phenotype. Expression of PK type M2 ( PKM2 ) is increased and facilitates lactate production in cancer cells, which determines whether the glucose carbons are degraded to pyruvate and lactate or are channeled into synthetic processes. Modulation of PKM2 catalytic activity also regulates the synthesis of DNA and lipids that are required for cell proliferation. However, the mechanisms by which PKM2 coordinates high-energy requirements with high anabolic activities to support cancer cell proliferation are still not completely understood. This review summarizes the biological characteristics of PKM2 and discusses the dual role in cancer metabolism as well as the potential therapeutic applications. Given its pleiotropic effects on cancer biology, PKM2 represents an attractive target for cancer therapy. 图例: 细胞代谢通路全文: http://abbs.oxfordjournals.org/content/45/1/27.full 引用本文的文献: 1 Overexpression of MicroRNA-122 Re-sensitizes 5-FU-Resistant Colon Cancer Cells to 5-FU Through the Inhibition of PKM2 In Vitro and In Vivo 2 Estradiol-17 beta Upregulates Pyruvate Kinase M2 Expression to Coactivate Estrogen Receptor-alpha and to Integrate Metabolic Reprogramming With the Mitogenic Response in Endometrial Cells 3 HSP40 Interacts with Pyruvate Kinase M2 and Regulates Glycolysis and Cell Proliferation in Tumor Cells 4 Reciprocal Regulation of MicroRNA-122 and c-Myc in Hepatocellular Cancer: Role of E2F1 and Transcription Factor Dimerization Partner 2 5 Tumor glycolysis as a target for cancer therapy: progress and prospects 6 Nuclear PKM2 expression predicts poor prognosis in patients with esophageal squamous cell carcinoma

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ABBS: SIRT1 and energy metabolism

chshou 2014-11-28 08:57

SIRT1 and energy metabolism Xiaoling Li Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2013 Jan;45(1):51-60. doi: 10.1093/abbs/gms108 Laboratory of Signal Transduction, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Research Triangle Park, NC 27709, USA Sirtuin 1 (SIRT1) is the most conserved mammalian NAD+-dependent protein deacetylase that has emerged as a key metabolic sensor in various metabolic tissues. In response to different environmental stimuli, SIRT1 directly links the cellular metabolic status to the chromatin structure and the regulation of gene expression, thereby modulating a variety of cellular processes such as energy metabolism and stress response. Recent studies have shown that SIRT1 controls both glucose and lipid metabolism in the liver, promotes fat mobilization and stimulates brown remodeling of the white fat in white adipose tissue, controls insulin secretion in the pancreas, senses nutrient availability in the hypothalamus, influences obesity-induced inflammation in macrophages, and modulates the activity of circadian clock in metabolic tissues. This review focuses on the role of SIRT1 in regulating energy metabolism at different metabolic tissues. 图例: SIRT1是多种组织的重要的代谢调节因子引用此文的文献: 1 GABA protects pancreatic beta cells against apoptosis by increasing SIRT1 expression and activity 2 SIRT1-Mediated Deacetylation of CRABPII Regulates Cellular Retinoic Acid Signaling and Modulates Embryonic Stem Cell Differentiation 3 Melatonin reduces endoplasmic reticulum stress and preserves sirtuin 1 expression in neuronal cells of newborn rats after hypoxia-ischemia 4 Defective metabolism in polycystic kidney disease: potential for therapy and open questions 5 Sirtuins: guardians of mammalian healthspan 6 Tissue-specific deregulation of selected HDACs characterizes ALS progression in mouse models: pharmacological characterization of SIRT1 and SIRT2 pathways 7 Intestine-Specific Deletion of SIRT1 in Mice Impairs DCoH2-HNF-1 alpha-FXR Signaling and Alters Systemic Bile Acid Homeostasis 8 Small-Molecule Allosteric Activators of Sirtuins 9 Functional Complementation of sir2 Delta Yeast Mutation by the Human Orthologous Gene SIRT1 10 Histone deacetylases and their role in motor neuron degeneration 11 Breed difference of porcine Sirtuin 1, adipose triglyceride lipase (ATGL) and hormone sensitive lipase (HSL) 12 SIRT1 Expression Is Associated with the Chemotherapy Response and Prognosis of Patients with Advanced NSCLC 13 Scientific evidence for traditional claim of anti-obesity activity of Tecomella undulata bark 全文: http://abbs.oxfordjournals.org/content/45/1/51.full

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资源分享：每周精彩论文汇总 - 肥胖、代谢、营养等领域

maxguang 2014-7-25 22:40

http://www.obesityandenergetics.org/ 可以点击邮件订阅，每周五更新！创办者是美国UAB大学肥胖领域知名专家David Allison。汇集每周最新优秀论文！

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讲课与科研（四）-- 吃饭与喝酒

热度 33 nyouyou 2013-9-21 21:40

在清华大学读书的时候，我们讲究“双肩挑”，不过我更喜欢的是“换肩挑”这个升级版。“换肩挑”的思路也影响到现在应对讲课与科研的时间冲突。所以我把所有的课都调到了春季学期，有那么几周每星期讲7小时的课，而这几周之外，我又获得了全部的自由，过我“每天自然醒”的幸福生活。这学期不用讲课，却意外发现讲课中的许多知识运用到平时，竟然让我收获颇深。今天随口问了大家一个问题，竟然考倒一批人 -- 摄入同样质量的葡萄糖（吃饭）和乙醇（喝酒），假设二者都是进行完全的有氧代谢（最终产物二氧化碳），那么哪一种物质能够提供更多的能量？本来要接着往下写，可是科学网没有部分隐藏功能，那么我就暂停在这儿，下周六续写答案。有兴趣的童鞋们不妨留个言，但一定要说出理由。我来考考大家的生化知识怎么样看到大家的回复，我无比失落--网友水平明显高于清华博士生的水平啊！我那几个学生啊，愣没一个人能解释明白，郁闷啊郁闷。这里抄几条回复：杨宇 2013-9-22 10:37 直接估计看化学式，葡萄糖(C6H12O6), 乙醇（C2H6O=C6H18O3); 乙醇不饱和氢多，所以乙醇完全氧化能量高。对于学环境专业的，可以转换成化学需氧量系数的问题（COD/mass of molecule）。简单算一下，葡萄糖的COD转换系数是1.067 g O2/g mass,乙醇是2.087 g O2/g mass, 也是乙醇能量高.... stroller2012 2013-9-22 12:56 乙醇多，首先从分子式来看，乙醇是醇，葡萄糖是多羟基醛，生物氧化靠脱氢和电子经过呼吸链产能，乙醇含有更多的氧原子，不能充分利用它的质量不够经济。第二，乙醇还原性强一点，能量更高如果是体外氧化肯定释放能量高。第三从专业角度说，乙醇脱氢生成乙醛伴随产生一份子NADH（通过电子传递链产生2.5个ATP），乙醛再羧化成丙酮酸，丙酮酸进入柠檬酸循环生成12.5个ATP，也就是说一份子乙醇彻底氧化产生15个ATP，一分子葡萄糖通过糖酵解再通过柠檬酸循环产生32个ATP，换算一下1g乙醇彻底氧化生成 1.96*10^23个ATP，葡萄糖是1.07*10^23个ATP。 skyjusttan 2013-9-22 13:34 因为亚洲人体内乙醛脱氢酶的短缺，乙醇氧化成乙醛后很难快速再氧化为乙酸，导致乙醛堆积中毒，上脸。所以不考虑动力学的完全有氧代谢没有意义。即使同等质量的乙醇在热力学上放热更多，也没用。徐文 2013-9-23 09:22 颜老师明显已经说了是生化问题，这么多人来凑热闹，好多人完全不考虑生化，只考虑化学，说明生化教学贯彻的不到位啊，目前看来只有14楼的结果是对的。15楼的分析和我开始的想法一样，但是看看题干，完全氧化成水和CO2，那么就不用考虑别的了，就按各自的代谢途径往下走算ATP就行了。郑文江 2013-9-23 11:38 生化和化学反应结果一样，区别在催化剂，25楼为嘛分那么开，而且说放的能量，又没说生物可利用能量，明显高中时的化学方法好用（仅对取得结果）~~~ 大家已经讨论的很充分了，我就不写答案了 :)

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与癌细胞代谢相关的pyruvate kinase基因

热度 2 tianyizhang6 2013-1-2 22:16

大部分的癌基因都与动物的发育有关系，例如信号途径基因（ wnt,EGFR, TGF-beta, Jak-Stat, hedgehog, Notch, hippo ），细胞周期基因（ cyclins, CDKs,E2f1/Rb, Myc ），或者细胞凋亡基因（ caspases,hid/Bim, IAP1, P53 ）。动物的器官发育过程是分裂 - 分化 - 死亡的动态平衡，肿瘤也可以被视为一个特殊的器官，它同样有一定的形态结构，有干细胞，有血管。所以大部分癌基因与动物发育相关是合理的。而这些癌基因（例如上面列举的这些）的发育功能几乎在所有动物中都是保守的。例如， hedgehog,notch, hiippo 是最先在果蝇里发现的， wnt,TGF-beta 几乎同时在果蝇与肿瘤细胞里发现。最近非常热门的一个癌症研究分支是“癌症代谢”领域。我在以前的博文里也提到这方面的东西。“癌症代谢”的指导思想是：癌细胞的代谢途径与正常细胞有所不同，特异地抑制某些与癌细胞代谢相关的基因可以抑制或者杀死癌细胞。代谢是一个很动态的过程，也就是条条大道通罗马，所以某个与代谢有关的基因突变了以后，对动物的发育可能没有明显的影响。例如一个在癌细胞代谢领域被研究得发紫的基因是 pyruvatekinase ，它的 M2 剪切形式的 mRNA 在癌细胞里常常高表达，被认为与癌细胞的代谢和存活有密切关系。果蝇也有 pyruvatekinase 基因，但它的突变体没有明显的表型，目前还没什么研究如果在 pubmed 里搜索 pyruvatekinase AND cancer ，会得到 242 篇文章。大部分文章是认为 pyruvatekinase M2 对癌细胞很重要，但也有例外的，例如第一篇是这么写的： M2 isoformof pyruvate kinase is dispensable for tumor maintenance and growth. Cortés-Cros M, Hemmerlin C, Ferretti S, Zhang J, Gounarides JS, YinH, Muller A, Haberkorn A, Chene P, Sellers WR, Hofmann F. Proc Natl Acad Sci U S A . 2012 Dec 24. 看来这个领域还有很多东西要经受时间的考验。

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[转载]人体肠道细菌状况的不同可导致人体对药物的反应不同

hongkuan15 2012-12-23 14:20

英国一项最新研究显示，人体肠道细菌状况的不同可导致人体对药物的反应不同，因此可以通过检测尿液等人体代谢物的成分预测人体对某些药物是否具有不良反应，从而降低服药风险。英国帝国理工学院等机构研究人员日前报告说，他们以99名年龄在18岁到64岁之间的健康男性志愿者为研究对象，让他们服用常用止痛药“扑热息痛”，并在服药前检测了他们的尿液成分。结果发现，尿液中一种含硫化合物含量不同，志愿者服药后的反应也会不同。分析显示，这是因为这种含硫化合物是由肠道细菌产生的，而人体同时也需要硫元素来处理“扑热息痛”一类的药物。某些人体内的相关肠道细菌如果功能太强，就会大量消耗硫元素，结果其尿液中含硫化合物含量会较高，而同时人体对药物反应不好。研究人员说，由于人体使用硫元素来处理包括“扑热息痛”在内的许多药物，因此这一发现有较广泛的应用前景，在实际医疗中可用于降低服药风险。这一研究结果还表明，可以通过改变人体内的细菌状况来改善服药的效果。相关研究报告发表在新一期美国《国家科学院学报》上。（生物谷 Bioon.com） PNAS August 10, 2009, doi: 10.1073/pnas.0904489106 Pharmacometabonomic identification of a significant host-microbiome metabolic interaction affecting human drug metabolism T. Andrew Claytona, David Bakerb, John C. Lindona, Jeremy R. Everettc and Jeremy K. Nicholsona,1 aBiomolecular Medicine, SORA Division, Faculty of Medicine, Sir Alexander Fleming Building, Imperial College London, South Kensington, London SW7 2AZ, United Kingdom; bPfizer Inc., 50 Pequot Avenue, New London, CT 06320; and cPfizer Global Research and Development, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom We provide a demonstration in humans of the principle of pharmacometabonomics by showing a clear connection between an individual's metabolic phenotype , in the form of a predose urinary metabolite profile, and the metabolic fate of a standard dose of the widely used analgesic acetaminophen. Predose and postdose urinary metabolite profiles were determined by 1H NMR spectroscopy. The predose spectra were statistically analyzed in relation to drug metabolite excretion to detect predose biomarkers of drug fate and a human-gut microbiome cometabolite predictor was identified. Thus, we found that individuals having high predose urinary levels of p-cresol sulfate had low postdose urinary ratios of acetaminophen sulfate to acetaminophen glucuronide. We conclude that, in individuals with high bacterially mediated p-cresol generation, competitive O-sulfonation of p-cresol reduces the effective systemic capacity to sulfonate acetaminophen. Given that acetaminophen is such a widely used and seemingly well-understood drug, this finding provides a clear demonstration of the immense potential and power of the pharmacometabonomic approach. However, we expect many other sulfonation reactions to be similarly affected by competition with p-cresol and our finding also has important implications for certain diseases as well as for the variable responses induced by many different drugs and xenobiotics. We propose that assessing the effects of microbiome activity should be an integral part of pharmaceutical development and of personalized health care. Furthermore, we envisage that gut bacterial populations might be deliberately manipulated to improve drug efficacy and to reduce adverse drug reactions.

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Craig Thompson的公司

热度 2 tianyizhang6 2012-6-9 11:21

前段时间听了一个关于癌症代谢（ Cancer Metabolism ）的报告，其中一位演讲者是 Craig Thompson 。如果用他的名字加上 Cancer 进行搜索，前几条信息中会告诉你两件事：第一、他是纽约的 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 的新科主席。这个癌症研究所的综合水平最近几年稳居美国癌症研究所排名榜的第一位；第二、他被前任科研单位，附属于宾州大学的 Abramson Family Cancer Research Institute ，告上了法庭，说他把属于研究所的成果带到了他自己开的公司里。德国科学家 Otto Heinrich Warburg 因为研究线粒体呼吸链而获得诺贝尔奖，他在 1924 年还提出了一个发现：癌症细胞与正常细胞的代谢途径不一样，癌细胞主要通过糖酵解（ Glycolysis ）来代谢葡萄糖，而正常细胞则主要用线粒体呼吸链（ Oxidative Phosphorylation ）代谢葡萄糖。这个发现被称为 Warburg effect 。但在很长的时间里，这个发现没有引起癌症领域的科研工作者的注意。 Craig Thompson 是最早重拾 Warburg effect 并进行深入研究的科学家之一。这个领域目前进展很快，也给大家带来很多希望和遐想。因为癌症治疗最困难的地方是如何把癌细胞与正常细胞区分出来，如果能通过代谢途径的不同，制备出特异杀死癌细胞的药物，那对癌症患者来说，肯定是莫大的福音。现在 Craig Thompson 的公司还没有研发出可以进入临场的药物，已经得到了两亿六千万美元的资金。这样，他当然可以脱离学校，自己单干了。但学校说，你是从我们这儿起步的，现在快结果子了，你连果带树一起挪走，那也太不地道了。

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科研随想几则

热度 30 weijia2009 2012-6-7 22:34

科研随想几则贾伟有次出差，跟我们大学音乐系的一个高材生 Antonio Truyols 坐在一起，旅途中我们开始闲聊起音乐来， Antonio 说起他的一个感受－在非洲和中国的音乐中五声音阶（ Pentatonic Scale ，一种五度的顺序排列的音阶－如 1 2 3 5 6 ）使用很多，不知什么原因。我这个外行听了有点不信，便一连哼了几首中国民族音乐，他说都是属于 pentatonic scale ，其中一首广东音乐《彩云追月》尤为经典。我无语，脑子里开始胡思乱想，音乐其实是人类社会文化的最基本承载形式之一，二者的发源和发展应该是同步的，我们今天有不少搞人类或人口遗传学（ Human / Population Genetics ）的实验室，估计会用全基因组测序和数学建模方式做研究，如果用一些数学建模方式寻找地域音乐的相似度作为一种辅助手段不知能否更快捷地抽提出带有遗传共性的族群特征来。不论这个 music-based profiling 的方法管不管用，想像一下遗传学的实验室里会不断响起《信天游》的调调和非洲某个部落的歌舞声，那一定是 cool 极了！ ========================================= 几个月前我在北卡夏洛特市出席了一个关于肿瘤研究讨论的午餐会，会上本来有个搞生物信息学的，结果来的人是个冒牌的，是搞社会 / 社区网络研究的，不过歪打正着，我觉得他的一席发言是最有意思的。我在想肿瘤研究也许非常需要（事实上有些地方已经开始）让一些搞社会和城市网络的人来参与。也就是说我们可以把社会学、行为学、网络工程学的理论及概念应用到肿瘤细胞、分子之间作用的研究上。对于肿瘤生物学中的“微环境”，尤其是恶性肿瘤转移（这个目前我们知之甚少）的生物学基础的研究，我们或许可以从人类社会的“宏观环境”（如村落和社区的建立、发展、迁徙等）中得到一些认识上的启蒙。 ========================================= 最近一期（ 6 月 7 日）的 Science 和 Science – Translational Medicine 推出了关于肠道菌群的专辑。我和欧洲的几个同行应邀为这两本杂志各写了一篇综述， (Science: Host-Gut Microbiota Metabolic Interactions ; Science Translational Medicine: Therapeutic Modulation of Microbiota-Host Metabolic Interactions ）。记得早在 3 － 4 月份我们讨论这两篇文章写什么新颖性的观点时，一个同行出了个很“生猛”的主意，说我们人类肠道菌群结构和功能上的偏差与我们的个性上的差异（譬如 sanguine 乐观型 , choleric 易怒的， phlegmatic 冷淡型 , 以及 melancholic 忧郁型）相关。我第一个对这个想法泼了冷水，理由是没有足够的研究结果来支撑。但是，我内心还是很喜欢这个想法的，其实我个人更加偏向于认为中医的八纲辨证、尤其是虚、实、寒、热等主要证型的生物学基础与肠道菌群（生态）的差异是有关系的。因为肠道菌群参与了我们人体内的能量代谢、免疫调节、甚至体温调控，所以所谓的怕冷怕热这些因人而异的生理表型应该是基因－环境互作后在表观基因层面以及共生菌和宿主的共同代谢轴上进行调控和平衡的一个结果。可惜我们的中医现代化研究成果实在太少，我也无法在文章里提供出个把动听的中医科学故事来。以前我曾计划开这方面的题目进行系统的研究， 2007 年在国内工作时曾经写过一个（当时我认为是中医研究比较前沿性的提议的）本子，结果被北京的“有关部门 ” 无限期地搁置了。有点扯远了，回到这两篇 review articles ，我们在撰写的时候还是读到了一篇来自于瑞士伯尔尼大学和英国帝国理工的极有启发性的文献，作者对长期以来认为的人体内芳香酸（如苯甲酸、苯乙酸等）结合氨基酸后排出体内这一“解毒”过程进行了质疑，并在列举了详实的（前人）研究结果基础上提出了一个全新的理论。传统的认识是我们人体会在代谢过程中将一些小分子氨基酸（如甘氨酸、谷氨酸、牛磺酸等）与芳香酸内物质结合形成更容易消除的 conjugates ，如甘氨酸结合苯甲酸形成马尿酸，后者通过尿路排出体内，从而有效降低体内苯甲酸水平。这篇文章的中心思想是反过来理解，人体内的肠道菌在食物代谢中产生的芳香酸类物质其实是被用来结合那些（具有神经递质功能）的小分子氨基酸来将它们排出体外的，我们在神经调控过程中会产生过量的兴奋性的或抑制性的神经递质，人体通过日常食物（的代谢产物）与这些神经递质结合并及时清除出这些物质，从而调节体内多种神经递质的平衡。这篇文章让人眼睛一亮，从这一观点引伸出去，通过对体内多余的兴奋类或抑制类的神经递质物质的清除，我们的食物（和代谢这些食物的肠道菌群）对我们自身的精神运动甚至情绪具有十分重要的调节作用。我想，这也许是为什么我们很多人酷爱美食，许多科学网博主（也称之为“吃货”们）经常大晒其美食带来的无可言喻的精神愉悦的一个科学原因吧。

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[转载]环流带缓慢的代谢：古老细菌挑战生命极限

热度 1 crossludo 2012-5-19 12:06

深海环流带打捞出神秘生物：古老细菌挑战生命极限科学家在北太平洋环流带上打捞出神秘生物结构，分析发现是一团可追溯到恐龙时代的古老细菌。腾讯科技讯（Everett/编译）据国外媒体报道，科学家们近日在深海中发生一团年代十分古老细菌，距今大约8600万年。它们生长得非常缓慢，可能来自恐龙时代的“午餐盒”中。在上个世纪九十年代，科学家就已经发现在海洋沉积物中生存着数百万年前的古老细菌，但它们是如何进行生存的，这个问题直到现在仍然是未解之谜。转播到腾讯微博深海细菌有着极为缓慢的代谢和惊人的寿命为了找出其中的原因，科学家们在北太平洋设置了十一个监测站位，收集位于海底底部一下数十米的微生物，站位分布的位置位于北太平洋环流系统上，可收集到更多的细菌。根据位于丹麦的奥胡斯大学研究人员汉斯·罗伊（Hans Ry）介绍：“大洋上的环流系统就像一个封闭的大罐子，在环流系统的海水与海洋其他水体的交换并不十分剧烈。”因此，海洋环境周围存在大片的海区，和其下面埋藏的沉积物，这里是地球大部分“营养物质”所在。汉斯·罗伊的研究小组发现沉积物中的细菌正在以极低的速率消耗着氧气，这一方发现是通过探测大洋底泥的专用传感器实现的。更重要的是，研究团队还发现了沉积物中的生物环境还可提供有机碳的供应。当时的地球陆地上还生活着大型恐龙，这些细菌便是在此时被“保存”了起来。深海微生物事实并不“孤单”，通过最新的研究表明，微生物是地球上最普遍存在的生物，组成了地球上90%的单细胞生命。科学家对深海中生活的细菌不太了解，他们甚至没有一个完整的命名规则，因为这些细菌的DNA与任何一种已知的细菌种类都不相符合。它们就像在犯罪现场留下的一套指纹，但并没有其他细菌与数百万年前的细菌特征相匹配。从更基础的层面上看，深海细菌并不像我们日常生活接触到的细菌，这就限制了我们对深海细菌进行DNA改造的可能性，使得这项工作的有用性降低。根据位于德国的马克斯·普朗克研究所科学家约内斯库（Ionescu）介绍：“很多时候我们在培育深海细菌时试图给它们更多的食物，以观察细菌的生长情况，但是它们由于长期生活的在深海中，已经适应并演化出很慢的代谢生活，这点与我们日常生活接触到的其他细菌存在不同之处，后者甚至可在数天之内的数量达到数百万。”幸运的是，即便位于太平洋环流圈上的深海细菌有着极为缓慢的代谢，也不能算出它们的最终寿命。对于初次进行深海沉积物调查的研究人员而言，可以很容易就确定出在北太平洋环流下的泥层年龄，因为这些海底的沉积物积累地非常缓慢，速率大约在每千年一毫米。进行北太平洋深海沉积物与细菌寿命的计算较为简单，因为这儿只有氧气发挥着主导作用，相比之下没有其他代谢物质的产生。从目前的数据看，科学家们已经确定了深海细菌的繁殖速率，大约在数百年一次至数千年一次之间，但是这还不算是最长的生命寿命记录，很多生物都轻松超过这个年龄，比如海绵，它们可以活的更长。

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随笔之七十：《睡觉》“细胞活跃代谢忙”

uvard 2012-4-9 21:11

睡觉日月照耀升落有，花草生长光合碌；细胞活跃代谢忙，子午休息不可荒。 --鲍毅

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超低碳生活

热度 4 chemicalbond 2011-8-22 23:13

昨天，我买了一辆自行车，今天就骑着它上班了。乖乖，离开喧闹的都市，半个多小时才到达那片麦地。周边都在大兴土木，找了半天才找了上班的地方。还没上班，都已经臭汗淋淋了。不过，随之而来的便是饭量大增。要是细算一下，这自行车代替电动车节省下来的CO2排放，多半被我这增加的代谢给抵消了。实在是一笔糊涂帐。 PS: Aug/23,实验刚进行了两天，实在是太辛苦了，明天还是决定把自行车扔在家里，继续坐班车。再说，那班车也将因为我的加入减少人均CO2的排放：想开了就好。另外，一位已经有车的亲戚主动提出要为我志愿摇号，实在是雪中送炭-----期待着好运即将降临，以后就可以在这片麦地的四周实现行动的自由:至于减C，那不过是说说而已 :-)

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骨骼肌与代谢——“马拉松小鼠”

sportmuscle 2011-5-25 02:51

骨骼肌与代谢——“马拉松小鼠” 在一些耐力项目训练中，经常采用长时间有氧训练，如长跑及自行车项目偶尔建议运动员在空腹状态下训练，或者是选择摄取小量的食物或忽略早餐，以最大程度动员脂肪酸氧化供能。这种建议的可行性如何？以及潜在的机制是什么？我们知道骨骼肌存在无氧供能系统和有氧供能系统。不同的运动强度下，不同类型骨骼肌纤维依赖不同的能源物质供能。葡萄糖主要满足 IIa 肌纤维（快肌纤维）的能量供应，慢肌纤维（ I 型肌纤维）更多的是依靠脂肪酸代谢供能。在亚极量耐力运动主要 I 型肌纤维参与供能，表明提高脂肪酸的氧化供能是具有潜在的提高运动能力作用。肌细胞内甘油三酯，血浆脂蛋白中甘油三酯以及游离脂肪酸是 I 型肌纤维可以利用的脂肪酸来源。实际上，长期耐力训练的运动员骨骼肌积累更多的脂肪，当在空腹状态下，会动用更多的脂肪酸氧化供能。在空腹或糖原耗竭状态下，运动训练具有潜在的调节 I 型肌纤维代谢。一些研究表明，持续训练引起的肌糖原耗竭，促进骨骼肌参与脂代谢的酶活性提高，脂肪酸转运蛋白及相关基因的表达等，从而有利于线粒体氧化脂肪酸的能力。有趣的是，运动利用碳水化合物耗竭训练方案也提高了运动后再合成肌糖原的能力。这一点对运动训练是有帮助的，当碳水化合物时在比赛中消耗时，也有助于节约糖原。最有趣的一项研究，利用转基因小鼠对核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体（ PPAR ）δ的活性形式。研究发现比野生型小鼠耐力提高 2 倍之多，被称为 “马拉松老鼠“。 PPAR δ ，也称为 PPAR β，是 PPAR 受体中研究较少的一种亚型，其主要表达在肌肉组织，被认为能提高线粒体中脂肪酸的氧化供能，尤其中 I 型肌纤维中高表达。通过转基因技术针对性的使该转录因子过度表达，导致肌肉纤维更多地转换成 I 型表型，从而促进脂肪酸的氧化供能。此外，野生型小鼠通过 PPAR δ激动剂治疗与转基因小鼠达到同样的效果。同禁食的效果一样，耐力训练也提高小鼠及人体骨骼肌 PPARδ 的表达，引起脂肪酸氧化率提高，至少对于提高耐力训练及代谢综合症的患者具有潜在的作用。目前 PPARα 和 PPARγ 激动剂已经用于治疗高血脂及胰岛素抵抗患者。另外有趣的发现是，与野生型相比，“马拉松小鼠”对高脂诱导的肥胖有抵抗作用。鉴于 PPARδ 能诱导 I 型肌纤维的表型和提高脂肪酸的氧化，在药理方面具有可以作为一种“运动药丸”，达到耐力训练的作用，提高代谢效率。这项研究可能会引领“运动药丸”的研发，让许多患者无须汗流浃背，也可享受运动的益处。主要参考文献 1. De Bock K, Derave W, Eijnde BO, Hesselink MK, Koninckx E, Rose AJ, Schrauwen P, Bonen A, Richter EA, Hespel P. Effect of training in the fasted state on metabolic responses during exercise with carbohydrate intake. J Appl Physiol. 2008 Apr;104:1045-55. 2. Wang YX, Zhang CL, Yu RT, Cho HK, Nelson MC, Bayuga-Ocampo CR, Ham J, Kang H, Evans RM. Regulation of muscle fiber type and running endurance by PPARdelta. PLoS Biol. 2004 Oct;2:e294. 3. Ehrenborg E, Krook A. Regulation of skeletal muscle physiology and metabolism by peroxisome proliferator-activated receptor delta. Pharmacol Rev. 2009 Sep;61:373-93. 4.van Loon LJ, Koopman R, Manders R, van der Weegen W, van Kranenburg GP, Keizer HA. Intramyocellular lipid content in type 2 diabetes patients compared with overweight sedentary men and highly trained endurance athletes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Sep;287:E558-65. 5.Van Proeyen K, Szlufcik K, Nielens H, Ramaekers M, Hespel P. Beneficial metabolic adaptations due to endurance exercise training in the fasted state. J Appl Physiol.Jan;110:236-45.

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[转载]《科学》发表对黑熊冬眠的研究论文

李丕鹏 2011-2-18 21:52

一般而言，某种生物的体温每下降 10 摄氏度，其代谢活动会减少约 50% 。然而，美国研究人员 2 月 17 日公布的最新发现表明，尽管阿拉斯加黑熊冬眠时体温只下降 5 到 6 摄氏度，其代谢活动却急剧下降，只有正常水平的 25% 。阿拉斯加大学费尔班克斯分校及斯坦福大学研究人员监控了部分黑熊 5 个月的冬眠时间，他们观察到，这些熊的体温缓慢地以 2 到 7 天为周期在 30 至 36 摄氏度之间波动。这种现象从未在较小的冬眠动物中发现，而且研究人员此前也根本不知道在哺乳动物中存在这种情况。通过测量黑熊在模拟巢穴中冬眠时的氧气消耗量，研究人员发现，这些黑熊的代谢活动比夏天时的水平低 75% ，其心率也会从每分钟 55 跳减缓至 14 跳。此外，研究人员还发现，这些黑熊冬眠结束之初，其代谢活动仍然只有正常水平的一半， 2 到 3 周后才完全恢复正常水平。这项研究成果发表在新一期美国《科学》杂志上。研究人员表示，黑熊冬眠醒来时，其肌肉、骨质等都完好，功能都没有丧失，如果能够发现黑熊这一本领的遗传学奥秘以及降低代谢需要的机制，就有可能开发出新的治疗方法和药物，用于预防骨质疏松、废用性肌萎缩，甚至可将受伤者置放到某种活动力暂停或降低的状态，直到他们能接受先进医疗护理，即把抢救治疗的黄金小时延长为黄金日或黄金周。（来源：新华网任海军） Science 18 February 2011: Vol. 331 no. 6019 pp. 906-909 Hibernation in Black Bears: Independence of Metabolic Suppression from Body Temperature ivind Tien 1 , * , John Blake 1 , Dale M. Edgar 2 , † , Dennis A. Grahn 3 , H. Craig Heller 3 , and Brian M. Barnes 1 , * Author Affiliations 1 Institute of Arctic Biology, University of Alaska Fairbanks, Fairbanks, AK 99775, USA. 2 Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, School of Medicine, Stanford University, CA 94305, USA. 3 Department of Biological Sciences, Stanford University, CA 94305, USA. Author Notes * To whom correspondence should be addressed. E-mail: otoien@alaska.edu (O.T.); bmbarnes@alaska.edu (B.M.B.) † Present address: Lilly Research Centre, Eli Lilly, Windlesham, Surrey, GU20 6PH, UK. Abstract Black bears hibernate for 5 to 7 months a year and, during this time, do not eat, drink, urinate, or defecate. We measured metabolic rate and body temperature in hibernating black bears and found that they suppress metabolism to 25% of basal rates while regulating body temperature from 30° to 36°C, in multiday cycles. Heart rates were reduced from 55 to as few as 9 beats per minute, with profound sinus arrhythmia. After returning to normal body temperature and emerging from dens, bears maintained a reduced metabolic rate for up to 3 weeks. The pronounced reduction and delayed recovery of metabolic rate in hibernating bears suggest that the majority of metabolic suppression during hibernation is independent of lowered body temperature.

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细胞自我吞噬作用与代谢研究进展

xupeiyang 2010-12-3 16:17

http://www.39kf.com/focus/lc/genomics/2007-12-20-440143.shtml 美国马萨诸塞学医学院进行的项新研究显示，果蝇的唾液腺确实能够告诉我们与人类疾病有关的过程该项研究对一细胞的降解过程自我吞噬有了新的了解。项研究的结果发表在12月14日的《细胞》（Cell）杂志上。自从二十世纪60年代发现细胞程序性死亡以来，来自世界各地各学科的研究人员对这个过程进行了大量的研究。作发育和动态静止的一个关键机制，细胞程序性死亡能够清理已不需要或受损的细胞。尽管细胞凋亡是了解最的一种程序性细胞死亡过程，近期研究人员开始对自我吞噬作用有了进一步的了解。这个过程是一种高度调节、异化过程，能使细胞自己吃掉自己。有趣的是，自我吞噬还能为细胞提供在不能进行凋亡时的一种替代形式的自我毁灭。在这篇最新发表的文章中，来自UMMS的副教授EricBaehrecke和同事对果蝇的唾液腺进行了研究。果蝇唾液腺含有拆除和再利用自身细胞成份所需的所有细胞机器，并且为阐明自我吞噬的复杂功能提供了一个遗传模型系统。这篇文章描述了自我吞噬细胞死亡所需的细胞成份，并且确定出与果蝇发育过程中细胞清理过程相互合作的多个途径。研究人员表示，了解不同细胞死亡途径如何联系以及它们如何影响发育、压力应答和疾病变得越来越重要。尽管这项研究是对果蝇的研究，但是在这种模式生物中的发现往往是了解人类类似情况的第一步。通过了解自我吞噬细胞死亡途径，这项新研究可能有助于解释这种途径在人类疾病如癌症、阿尔茨海默症和帕金森症中的作用。自我吞噬在细胞死亡中的作用目仍然存在争议，但它对了解和治疗多种人类疾病具有重要意义。自噬作用是普遍存在于大部分真核细胞中的一种现象，是溶酶体对自身结构的吞噬降解，它是细胞内的再循环系统。自噬作用主要是清除降解细胞内受损伤的细胞结构、衰老的细胞器、以及不再需要的生物大分子等。自噬作用在消化的同时，也为细胞内细胞器的构建提供原料，即细胞结构的再循环。细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用；它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。细胞发生凋亡时，就像树叶或花的自然凋落一样，对于这种生物学观察，借用希腊Apoptosis来表示，意思是像树叶或花的自然凋落，可译为细胞凋亡。 http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/1?WEB04aizwjjzt1laIrI11I00h001000j100200010 Autophagy and Metabolism 4,505 documents semantically analyzed 1 2 3 Top Years Publications 2009 1,000 2010 842 2008 719 2007 446 2006 317 2005 201 2004 123 2003 91 2002 77 2001 76 2000 54 1999 35 1997 35 1985 33 1987 26 1998 25 1993 25 1983 25 1986 24 1981 24 1 2 3 1 2 3 Top Countries Publications USA 1,531 Japan 535 United Kingdom 234 France 211 China 184 Germany 183 Italy 161 Canada 116 Spain 96 Norway 76 Netherlands 74 South Korea 73 Sweden 58 Israel 58 Switzerland 53 Taiwan 45 Belgium 40 Austria 34 Australia 31 Hungary 31 1 2 3 1 2 3 ... 27 Top Cities Publications Tokyo 141 Ann Arbor 119 New York City 110 Boston 80 Cambridge 72 Oslo 63 Houston 63 Okazaki 59 Pittsburgh 55 Bethesda 53 London 47 Los Angeles 46 Philadelphia 45 Villejuif 44 San Diego 41 Toronto 35 Rome 35 St. Louis 35 Suita 35 Beijing, China 34 1 2 3 ... 27 1 2 3 ... 43 Top Journals Publications Autophagy 644 J Biol Chem 250 J Cell Biol 96 Cell Death Differ 90 Methods Enzymol 83 Mol Biol Cell 67 Febs Lett 55 Cancer Res 52 Biochim Biophys Acta 51 Exp Cell Res 50 J Cell Sci 49 Biochem Biophys Res Commun 46 Biochem J 45 Proc Natl Acad Sci U S A 44 Nature 39 Hum Mol Genet 38 Nat Cell Biol 37 Oncogene 37 Cell Cycle 35 Cell 34 1 2 3 ... 43 1 2 3 ... 697 Top Terms Publications Autophagy 4,442 autophagy 3,697 Animals 2,903 Proteins 2,809 Humans 2,473 catabolic process 1,708 Lysosomes 1,427 Cell Death 1,284 cell death 1,280 Apoptosis 1,199 Mice 1,146 apoptosis 1,034 Vacuoles 996 autophagic vacuole 994 Membranes 977 membrane 974 Genes 938 Organelles 807 Cytoplasm 807 regulation of autophagy 801 1 2 3 ... 697 1 2 3 ... 805 Top Authors Publications Klionsky D 99 Ohsumi Y 91 Seglen P 63 Kominami E 45 Codogno P 42 Yoshimori T 40 Mizushima N 39 Rubinsztein D 34 Cuervo A 32 Uno T 32 Kroemer G 31 Dunn W 29 Meijer A 28 Noda T 27 Tanida I 26 Gordon P 25 Komatsu M 23 Strmhaug P 23 Bergamini E 22 Kovacs A 22 1 2 3 ... 805

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代谢与内分泌学优秀国际论文 by F1000 Factor

xupeiyang 2010-8-17 08:45

详细信息见 http://f1000biology.com/browse/METAB 国际生物学专家按F1000 Factor评出的代谢与内分泌学国际优秀论文，你可以选择查阅近一周至近五年发表的优秀论文。可按以下分类进行检索查阅： Metabolic Endocrine Science Endocrine Metabolic Pharmacology Endocrinology

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北极狐狸为什么不怕冻？

eloa 2009-4-20 12:23

青方发表于 2009-04-20 8:38 !-- Normal 0 7.8 磅 0 2 false false false MicrosoftInternetExplorer4 ! --!-- ! -- 小女儿正上二年级，学校有一个活动，要求自己选一个动物，总结这个动物的各种特点，然后做一个幻灯演讲，小女儿选的是北极狐狸。以前我对北极狐狸一无所知，和小女一起学习后，发现这真是一个非常神奇的动物，最大的特点就是不怕冻。北极冬天的寒冷是超乎人的想象的，温度经常在零下 40 度左右，有的时候能低到近零下 70 度。加上延续几个月的黑夜，这些都是对生存的极限挑战。而北极狐狸却能自由地生活在这种极度寒冷中。二战之后，考虑到可能要和北极熊苏联开战，美国开始研究如何在极度寒冷的天气里生存，首先就是观察北极的动物代谢，看在寒冷的状态下，代谢是如何调节的，目的是希望能从动物身上学到些什么，看能否开发出一种药物或方法来帮助美国大兵在北极的寒冬里和苏联打仗。当时两位动物生理学家在 1947 年开始了这项工作，首先他们发现热带动物对低温非常不适应，这些动物通常生活在 30 度左右的环境里，当周围环境的温度降至 20 度的时候，这些动物开始打颤，代谢率提高了一倍用以产热来维持体温。而北极的动物，例如北极松鼠，可以耐受到 12 度而不用通过改变代谢率来增加产热，北极熊的幼崽可以耐受至 0 度。而北极狐狸却给研究带来了极大的麻烦，因为当冷实验室的温度降至零下 30 度时，北极狐狸没有任何反应，依旧活动自如，体温没有任何改变，而这个温度是当时阿拉斯加的实验室所能达到的极限。于是几只北极狐狸被送到了华盛顿，在设备先进的实验室里，温度被降到零下 50 度，北极狐狸开始睡觉，温度降到零下 60 度时，狐狸的体温仍然没有变化，到零下 70 度时，狐狸开始打颤但体温依旧稳定，当温度降至华盛顿的极限，零下 80 度时，狐狸只是颤栗了 5 分钟，然后入睡，体温依旧稳定。研究人员观察到，当环境温度降低至零下 9 度时，北极狐狸的代谢才开始轻微的发生变化，通过计算，人们发现如果北极狐狸把代谢率提高 1 倍的话，他能在零下 120 度里生存。一般的规则，生存在寒冷地方的动物个头都比较大，因为个头大到一定程度可以达到散热与产热的最佳平衡，相反，动物越小摄入的能量用于保持体温的就越多，这样就不利于在寒冷的地方生存了，这个规则似乎可以解释为什么北方人比南方人高，为什么北欧的大个子特别多。而北极狐狸却并不遵循这个规则，说是狐狸，其实他的个头只相当于一只猫，体重只有 3 到 7 斤。但他的很多特性都似乎是专门为在北极生存设计的，例如他的皮毛非常特殊，细绒毛层特别的厚，所以到了夏天，他要通过退毛脱去这层冬装，变成几乎无毛的裸体怪物。冬天快到的时候，毛又再次生长回来。其血液循环也很独特，动静脉距离很近，这样可以用动脉血来温暖静脉血，当温度降的很低的时候，浅表的血管血流放缓，这样可以最大限度的减低散热，保持体温。除了这些生理上的特性外，我对其调节代谢的能力充满兴趣。记得人们在研究脂肪酸代谢异常时，常用寒冷耐受实验来挑战实验老鼠的分解脂肪的能力，如果存在脂肪酸代谢障碍，在 4 度的环境里，老鼠挺不了几个小时，因为无法通过提高脂肪酸的分解代谢来维持正常体温。可以想象，北极狐狸分解脂肪来对抗寒冷的能力是超乎寻常的。更令人惊奇的是，夏天的时候，北极狐狸吃的很多但体重并不增加，但在冬天到来之前，其摄入的热量大多转变成了脂肪，体重开始快速增加，脂肪从这个分解代谢为主到合成代谢为主的转变是如何调控的，如果能找到其控制开关的机理，是否对研究人为什么长胖又如何帮助减肥有很大的帮助呢？这个似乎可以从因纽特人身上找到答案，因纽特人和生活在阿拉斯加北部的土著印第安人有一个现象，就是婴儿死于 SIDS 的比例要高于一般人群，所谓 SIDS 就是婴儿突然死亡综合征，很多先天性或是遗传性脂肪酸代谢障碍的患儿多死于这个 SIDS 。通过对因纽特人的研究发现，负责把脂肪酸转运进线粒体的转运蛋白 CPT-1 的一个突变， P479L ，在因纽特人中非常流行，很多人都是杂合子，当出现纯合子时，有突变的婴儿就很容易死于 SIDS 。这个突变非常有意思，即使是杂合子，也能使得 CPT-1 的功能下降近 80% ，同时失去对丙二酰 CoA （ Malonyl-CoA ）的敏感性，这个丙二酰 CoA 是抑制 CPT-1 的。这就造成了这样一种局面，在北极的夏天，当食物供应充足的时候，因为 CPT-1 的突变使得脂肪酸的分解代谢速度很慢，所以热量就转变成脂肪堆积起来，到了冬季，当食物缺乏的时候，储存的脂肪又能以缓慢的速度分解掉，这个突变成了生活在极度寒冷地方的一个有利因素，这也许就是 P479L 突变在因纽特人中流行的原因。北极狐狸是否也存在类似的脂肪代谢调节机制呢？这将是一个非常有意思的问题。

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氨基酸代谢

luweidong 2009-4-9 00:09

若饲某种氨基酸后尿中排出葡萄糖增多，称此氨基酸为称生糖氨基酸(glucogenic amino acid)；若尿中酮体含量增多，则称为生酮氨基酸(ketogenic amino acid)。尿中二者都增多者称为生糖兼生酮氨基酸(glucogenic and ketogenic amino acid)。从图可以看出，凡能生成丙酮酸或三羧酸循环的中间产物的氨基酸均为生糖氨基酸；凡能生成乙酰CoA或乙酰乙酸的氨基酸均为生酮氨基酸；凡能生成丙酮酸或三羧酸循环中间产物同时能生成乙酰CoA或乙酰乙酸者为生糖兼生酮氨基酸。　亮氨酸为生酮氨基酸，赖氨酸、异亮氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸为生糖兼生酮氨基酸，其余氨基酸均为生糖氨基酸。

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关于博文《吃能量or吃信息》的切磋

biozhang 2009-1-5 16:59

张星元：关于博文《吃能量or吃信息》的切磋感谢李小文老师对我的留言坦陈己见：《货币：简答张星元老师和发发》http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=208343。由此引发了关于能量问题的讨论。对于李老师的这篇博文，张小平老师发表如下评论：发表评论人：zhangxp 莫非吃东西是吃信息而不是吃能量的定理现在还不是世人皆知？（见《吃能量or吃信息》http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=34518）我认真阅读了这篇博文后，想就吃东西是吃信息而不是吃能量的定理，与张小平老师商榷。为了避免文章篇幅太长，采用在张老师原博文中插入商榷意见（括号里红色的文字）的方式发表己见。学术讨论而已，请相关博主谅解。以下是本博文的正文：《吃能量or吃信息》（括号中已插入商榷意见）在这篇博文的前半部分作者作了一个说明，然后引用了对话原文：在杨玲《静夜狂思-（22）-语言》一文评论中和杨玲讨论，从谈有序无序就谈到了吃信息，应杨玲之约写这个题目。先看对话录： zhangxp：你为什么认为牛吃草就不是吃信息？如果说是吃能量的话，能量是守恒的，吃进去的和排出来的一样多，有什么好吃的？（能量守恒定律成立的条件是：在孤立系统中。牛和它所处的环境所组成的系统不是孤立系统，为分析问题方便，权且把它近似地看作孤立系统。）博主回复：哈哈，小平同志，我不认为牛吃草不是吃信息，问题是，牛知不知道自己吃下了信息？另外，吃的肯定比排的多，因为要把能量用来对抗牛的熵增啊！（牛的生命活动的有序化过程，即熵的减少的过程，靠代谢能来支撑。这个熵值的减少可以部分地抵消牛和它所处的环境所组成的系统的自发的熵增）。 zhangxp：牛怎么不知道？好吃啊，它知道好吃，要不它怎么不去吃石头？（牛吃草而不吃石头，是牛的内部信息系统决定的本能。）所有的生命都是靠吃信息的（这里吃信息的含义是什么？是吃食物，还是接受知识和智能信息，或者兼指这两者？食物本身包含能量和信息。）你说吃进去的比排出来的多，指什么？不会是能量（从上下文看，正是指能量），不考虑牛的体重增长，（应用能量守恒定律，即使不考虑牛的体重增长，也不能忽略牛的器官的运行和牛的活动所消耗的能量。）吃进去的能量和排出来的是一样多的，（注意能量守恒定律成立的条件）所以吃进去的比排出来的多只能是指负熵。（吃进去的食物一般是低熵化合物，排出来的一般是高熵化合物。）博主回复：这个负熵就是帮助牛对抗熵增啊！不考虑体重增长，也有负熵！（说得对！）牛不吃石头？牛黄怎么来的？（牛通过复杂的新陈代谢而合成牛黄，是牛的遗传信息系统对牛身体内外的理化生物信息做出的响应。） zhangxp：人是更高级的信息系统，发展出了语言，（语言是信息的一种载体）所以要吃语言的信息。一篇美文，一个好公式，人读了觉得爽，这就是吃了信息，和牛吃草没有本质不同。（诚然牛吃的草里包含着理化甚至生物信息，当草被牛的消化系统消化时，往往是粗线条的、不分青红皂白的。）营养，什么是营养？牛吃了草，人吃了知识（语言的信息），这就是维持生命的营养，都是负熵，都是信息。（能量和信息不能混为一谈，但从扩宽了含义的熵的角度分析牛吃了草，人吃知识有覆盖交搭之处：有序化、条理化程度增加。）在这篇博文的后半部分作者发了如下议论：哈我发现对话录贴出来也不用再写什么了。稍微解释一下，可能很多人有一个误解，以为生命吃食物是吃的能量，（是吃进能源物质，也带进一些相关信息。）以前二傻有一句名言：低级动物吃能量，高级动物吃信息，这是进了一步，认出了高级的是信息，但是并不彻底，因为不管低级还是高级生物，吃的都是信息而不是能量，能量充其量只能算是信息的载体。（能量是能量，信息是信息，能量需要信息来组织，信息需要能量来实现。）一个生物，如果我们不考虑它体重的增加，所吃进的能量和排出的能量是相等的（但是，他们的熵的水平是不同的，相对而言吃进去的一般是低熵化合物（属于能源化合物），排出来的一般是高熵化合物（也属于能源化合物），以及不能用来做机械功的热能），所以吃能量毫无意义，而真正生物所需要并被生命所消耗掉的，是负熵，（生命体的生命活动导致自身的有序化，即熵值的下降。）负熵当然就是信息，（负熵是能量在信息的组织下通过新陈代谢而实现的）所以说生物是吃信息而不是吃能量。（生命活动需要能量-物质和信息，通俗点说吃也行。）信息系统的层次不同，所需的食物也不同，上面的对话录都基本上表达了，我们收集有用的信息，学习知识（知识只是一些可以积累的信息，智能是通过人脑加工的信息），都是吃信息，因为要维持人这样的信息系统，可不是吃些草这样的信息就可以的，假如谁不吃知识这样高级的信息，就会降级，比如降成街边的流浪汉。（高尚的人即使吃草，只要能够活着，就能源源不断地产出智能信息。当然我并不是提倡吃草，只是想说明一个问题：生命需要能量来支撑，有生命才能不断地产生新的信息，特别是智能信息；信息要靠能量和已有的信息孕育新的信息，信息要靠能量变成现实！）

个人分类: 代谢能支撑假说|4553 次阅读|3 个评论

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