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请动物学大家们低下高昂的头，学学鼻祖，学点植物学: Eucommia 2009-1-20 06:23; 我发了《一个老植物学家对iPSC研究的忠告》博文后，我也寄给了几位我认识的从事此方面研究的朋友，大部分是不理我，饶毅教授倒是及时给我回了信，而且谈了自己的看法，我非常感谢他的坦率陈述和对我观点的一些批判，而且说如果我同意就将他的回信放到我的博文后，我照办了，因为这是他对我的信任。虽然他们对我都很尊重，也很客气，而且我与饶毅还是不打不相识的朋友，就更不一般。但我从中嗅出了一点味道，总觉得他们对从事植物学研究的人从骨子里透着有点瞧不起（口上却从来没人说过！），总觉得他们的研究水平比植物学家高，只有植物学家学他们的份，他们没必要向植物学家学任何东西，所以今天我拟了这个题目。确实历来动物学方面的研究比植物学方面快，水平也高，如细胞编程死亡（Programmed cell death）,我就是听了现在与邓宏魁教授合作研究iPSC的丁明孝教授的有关报告后在国内最早搞起了植物PCD研究的。可是我们分析一下动物学方面的研究之所以快就会发现是有经济背景的，以医为例，植物是为人利用的，它们病否仅是关系到人们的经济利益，得了病后不等研究清楚病理和治疗方法，抗病品种已育出来了，淘汰不抗病的品种即可，所以对植物医的投入就不如对育种投入合算。动物，特别是大型畜类动物的价格是比较昂贵的，病了还舍得化点钱为它医，因为这比另买新的划算，所以兽医的日子就比植物医强。人就比动物更高贵多了，不仅不能换抗病品种，死了也不是再买一个就代替的，所以人医的投入就更高。而且有关研究又不能直接用人做实验，当然替人去做实验的动物也就身价倍增了。现在的iPSC的研究之所以热得烫手就是因为有医学应用前景-医用器官的培养大有成功的希望，吸引众多人的眼球。谁都知道这方面我们的研究水平再高，Cell，Nature和Science上发的论文再多，诺贝尔生理奖也发不到我们中国人的头上，因为原创在日本人那里，但可以吸引国家和企业家的投资，可以有巨大的经济效益。我却要去给人家泼冷水，是令人讨嫌。但作为一个科学家，看到了这是不可能达到目的的空中楼阁，又骨鲠在喉不得不说，因为还怕国家花大量的冤枉钱（其实这与我的退休金毫无关系，惹恼了当头的，说不定自己科研经费出的返聘费也没了。不管那么多了，反正退休金够我吃饭的）。诸位可知，基因（gene）这个词是孟德尔在他的豌豆杂交实验报告中第一次使用的，几十年后当动物学家摩尔根用果蝇重复出他的结果并有新的发现后，还是从故纸堆里找出了孟德尔的报告，可知孟德尔的论文只是在一个喇嘛会上宣读的（因身在国外无法查证，仅凭记忆，不以为据），并没有在什么著名刊物上发表（这是确实的），但老摩没有像现在有些人为了争第一个发表而另起一个名字，而是沿用老孟在植物中用的基因这个名词。植物学家施莱登（Schleiden 1838）提出细胞学说比动物学家施旺（Schwann 1839）早一年，因当时信息不灵，互不知道，但后人说他们共同提出细胞学说，无论他们本人还是后人都无人为他们争谁是第一个而打官司，而且他们用的细胞（cell）这个词还是比他们老得多的雷文.胡克研究树皮结构时使用的，也没有自己再造个新词以显第一。60多年后（1902）植物学家Haberlandt提出细胞潜在全能性（cell totipotency）学说时也明确表示是根据细胞学说推论出的，并没有说是自己发明的。再过56年后（1958）,三个实验室差不多同时用植物体细胞培养出了完整植株时，都承认是在Haberlandt的理论指导下完成，而且最值得现代大家们学习的是开始时大家只知道Steward等在美国植物学杂志发表的文章，说他是第一个证明了Haberlandt的学说，而没有提及几乎同时Muir等也在美国植物学杂志发表的文章和Reinert在德国一个不知名的杂志上发表的文章。当时后两个实验室也没有出来争第一，而是后人发现后给他们补上了。上世纪90年代欧洲重印100年来影响最大的书时，重印了Haberlandt的《植物生理解剖学》一书（因身在国外，手头没资料，仅凭记忆可能有误，但我有此书在家），可是当又一个39年过去后，动物学家第一次克隆出多利羊时，明明是第一个在动物里证明了Haberlandt的学说，却不再提及这一学说。更有甚者， Yamanaka 在 Cell 上发表的有关 iPSC 的第一篇论文的前言中述及动物中克隆离不开卵细胞质时还说到 ES （胚胎干细胞）含有能赋予体细胞全能性或多能性的因子 ( ES cells contain factors that can confer totipotency or pluripotency to somatic cells ) ，这里用的就是 Haberlandt 用的全能性（ totipotency），但后边加了个或多能性（pluripotency），不仅没有提及Haberlandt的名字，而且以后就再也不用这个字了，这就完全切断了与潜在全能性学说的关系。人家学说中说的是由于细胞是生物体的基本结构和功能单位，因此所有细胞就应具有发育成完整生物体的能力，无论你用的是生纤维细胞，还是心细胞，还是肝细胞、皮肤细胞不都是生物体中的细胞吗？最多只能说你们在动物中进一步证明了Haberlandt细胞潜在全能性学说的正确性，换多少个英文字也改变不了这个现实。你们的实验结果只能说转入体细胞内4个或2个转录因子并使其过表达能使体细胞表现出它的潜在全能性，而不能像 Cyranoski 先生所说的创造了（ created ）干细胞，也不能像饶毅教授说的制造干细胞。要知道任何客观自然规律都是不能创造的，只能去发现它，遵循它，决不是人定胜天，人有多大胆，地有多高产。确实如饶毅教授所说所谓Haberlandt的细胞潜在全能性学说不是高深莫测或者不可违反的学说。在事实面前，要更改的是学说，而不是用学说去否定事实。科学家制造干细胞成功了，是事实，如果不否定这个事实，而用理论来质疑事实，是本末倒置。何况，您叙述的Haberlandt学说，多半好像并不和干细胞有什么矛盾。而位置效应无需是他学说的一部分。而从分子生物学和遗传学的研究，我们早就知道，可以通过特定基因的诱导，打破位置效应。确实，Haberlandt的理论并不高深莫测，一看就懂，事实很清楚不是我在用他的理论否定用转录因子诱导体细胞脱分化为类胚胎干细胞的事实，是你们为了脱干净与这一理论的关系，而在那里创造新名词，不是你们的实验结果能推翻他的理论，而是进一步证明了他的理论的正确性，是谁本末倒置不就一目了然了嘛。从饶说的位置效应来看，他并不了解这一学说，这不是潜在全能性学说的一部分，而是另一个学说，决不是常人（对不起，我把动物学大家当成常人了）所理解的在头上长出一只手，或在叶子上形成花就打破了位置效应。所以我的标题劝他们学点植物学，不要认为植物学不是高深莫测的理论不学就懂，而且好像比植物学家懂得还多。还是他们的鼻祖摩尔根和施旺两位先人谦虚得多。我所听到的干细胞这个名词的来历就可证明我的感觉（这决不是猜疑出来的，而是从一位动物学大家那听来的），动物不像植物，体内没有特定部位始终保持有分生组织（就相当于现在说的干细胞），当发现能分裂分化的细胞后就误以为植物茎的不断生长是由于全部细胞都有分裂能力，因而认为动物中能分裂的细胞像植物茎中的细胞一样，所以就起了个stem cell的名字。可是早在1759年植物学家Wolff就凭肉眼观察认为植物的长高是由于茎端保留了一些能分裂的细胞（后来证明是顶端分生组织），与其差不多同时代的另一个植物学家Du Hamel也是仅凭肉眼观察就判断植物茎的长粗是由于树皮和木材之间一层粘液状的细胞分裂所致，并命名为形成层（cambium），后人用显微镜观察到细胞结构时，也没像现代人这样另起名字。可是我们现代的动物学大家们连问问植物学家的勇气（实际只要查一查任何一本普通植物学教材就知道了）都没有，就起了这么个不伦不类的名字，中文翻译者还算聪明，没有译成茎细胞，而译成了干细胞。可是现在还有那么一些没骨气的植物学家还要借用这一名词，就出来了更加不伦不类的名词分生组织干细胞（meristem stem cell），不知故事是真是假，但你去查一查权威的韦氏大字典，stem是什么意思就明白了。不过，这个词既然已用了多年，就像电流方向的描述一样，就让它将错就错吧，否则就造成混乱了。植物中的组织培养（相当于现在动物中的克隆）研究热潮出现在上世纪70-80年代，到现在为止几乎植物的任何组成细胞都有培养成胚状体的报道，过去的都是靠调整外部条件（大量元素、微量元素和外源激素等培养基成分，以及光照、温度和湿度等），现在也有用转入某些基因（包括转录因子）诱导体细胞发育成胚状体的，但谁也没有想到发明一个重编程（reprogrammed）这么一个新名词，而是老抱着老祖宗Haberlandt的大腿不放，只是沿用脱分化再分化和转分化这些老掉牙的名词，确实比现代动物学大家们笨了不知多少倍，人家怎么能向你们学习呢！就拿我们实验室几代人50余年的研究来说，可以把未成熟的木质部细胞变成韧皮部细胞，也可变成形成层细胞，也可变成愈伤组织，还可变成周皮，还可变成芽和根，也可变成胚状体（恕我在此用了极不严谨的一些词），你说这木质部细胞有多少能？真后悔没有发明诱导的多能干细胞和重编程这两个词，要不然我们的文章可能也早上了三大顶级刊物了。可是作为科学家，我认为我们是守本分的，只是说在Haberlandt潜在全能性学说的基础上提出了细胞分化的阶段性理论，根据我们的实验结果不是所有细胞都有潜在全能性，而是只有没有通过分化临界期的细胞才有。可见我们没有用哈氏学说否定我们的实验结果，更不会去否定别人的实验结果，而是发展了他的学说，提出了限定条件。而且已经初步证明了细胞核膜的破损和除高尔基体外所有细胞器上大量分布酸性磷酸酶可能是过了细胞分化临界期的特点。在我的上一篇博文中并没有用原来的总结来否定现在的现实，我百分之百承认诱导成年细胞为干细胞是千真万确的事实（数据造假者除外）。我只对他们由此就认为人工体外培养成人体器官就要成为现实，而且将避免伦理问题的伟大美景提出质疑。劝告他们根据现有的实验证据和理论，这种梦想几乎是不可能实现的，劝他们改变一下研究路径而已。恕我在此不再引用参考文献，大部分文献在上一篇博文中已引过。; 个人分类: 未分类|7890 次阅读|10 个评论

一个老植物学家对干细胞研究的忠告: Eucommia 2009-1-16 13:45; 近年来干细胞的研究可谓如火如荼，好像医学上大有应用前景的器官再生已经近在咫尺。由于我与饶毅教授的辩论使Nature发了篇荒唐的社论（NatureEditorials2008），在我的相关博文后看到了刘实先生的评论，进而又到他的博客(http://blog.sina.com.cn/im1)中看到了他对iPS（诱导的全能干细胞）的一系列批判。为了弄清他的批判是否有道理，我又认真仔细地看了他主要批判的Yamanaka实验室的3篇主要论文（Aoietal2008,Okitaetal2007,TakahashiandYamanaka2006）和相关的报道和评论（Cyranoski2008，SridharanandPlath2008），又浏览了其他一些相关研究报道（Stadtfeldetal2008,Zhaoetal2008）。深感他批得有道理，但要有更多的其它证据说明更好。现结合我们实验室近30年的研究所提出并不断完善的细胞分化的阶段性理论（Cui1992,崔克明1997，2007a,b）,对iPS研究进行科学的分析，发现这一场轰轰烈烈的研究缺乏正确的理论指导，可能已经误入歧途，有可能以失败告终。为此特向研究动物iPS的同行们提出忠告：赶快改变方向，否则将是劳民伤财，竹篮打水一场空，最后空欢喜一场。历史的经验值得注意。在生物学发展历史中，任何影响至今的重大理论的提出都离不开植物学家的参与。而且只有在正确理论的指导下才能诞生划时代的影响深远的新技术，也可以说是技术革命。是孟德尔根据豌豆杂交实验结果首先提出了遗传学三大定律（孟德尔1957），奠定了现代遗传学的基础。而细胞学说则是由植物学家Schleiden（1938）和动物学家Schwann（1939）共同提出的。指导克隆技术产生和发展的基础理论--细胞的潜在全能性学说是由植物学家Haberlandt（1902）根据细胞学说的基本原理提出的，1958年在植物中得到了真正的验证（Muiretal1958,Reinert1958,Stewardetal1958），1997年Dolly羊的诞生（Wilmutetal1997）则在动物中证明了这一理论的正确性，也就是说植物有关研究的成功比动物整整早了39年，这是植物材料的特点决定的，就是此后的10年中，植物研究的发展也是高速的，而且不断从动物的研究中汲取营养，使植物的克隆研究远远超过动物的有关研究，不仅可用单个体细胞、组织块，甚至小孢子和去壁细胞的原生质体都能离体培养出完整植物体和各种器官（根、芽、花和果实）（崔克明2007e）。本人虽没有发表过这方面的研究论文，但也从事过此方面的实验研究，特别是我的导师，北大植物形态学实验室的第二代负责人李正理教授和他的学生们是国内最早开展此方面研究的，并有大量文章发表（崔克明2007f），后来的研究又因为实验材料的特殊（维管形成层，用动物有关研究的时髦用语，可以称作“维管组织干细胞”），处理方式特殊（剥皮再生），使我们在同一种材料（未成熟木质部，也可称作“木质部干细胞”）中看到了处于植物体不同位置的同一种细胞的分化、脱分化和转分化的各种情况，处于近表面处就脱分化再分化为周皮（LiandCui1988），处于韧皮部的位置就转分化为韧皮部（Pangetal2008）。并且看到了脱分化到不同程度再分化成不同组织、器官的情况。组织培养中脱分化到与顶端分生组织相当的细胞就分化出芽或根（张新英李正理1981，ZhangandLi1984），体内处于形成层位置的细胞脱分化到与形成层细胞分化阶段相当的细胞就成为再生形成层（LiandCui1988）。由此我们提出了细胞分化的阶段性理论，并使之不断完善（Cui1992,崔克明1997，2007a,b）。其基本点是，1）细胞分化过程可分为不同的阶段，这些阶段即代表了其相应的龄，它们相继有序通过，中间阶段不可逾越；2）细胞分化过程中有一阶段是临界期，此前是可逆的，可脱分化，此后就是不可逆了；3）脱分化是分化的逆过程，也是一个阶段一个阶段地进行，中间阶段不可逾越，可以一直脱分化到与受精卵分化阶段相当的阶段，其龄也就归零（减数分裂和受精作用也可使相应细胞的龄归零），也可停在中途某一阶段，如由未成熟木质部细胞（LiandCui1988）或未成熟韧皮部细胞（Cuietal1989）脱分化为形成层细胞；4)分化或脱分化到一定阶段的细胞在一定条件下还可以发生转分化，沿着另一条分化途径分化成熟，如未成熟木质部细胞可以转分化为韧皮部细胞（Pangetal2008）；5）细胞编程死亡是细胞分化的最后阶段，临界期就处于死亡程序执行中的某一阶段。在植物中已有充足的证据证明以上几点的正确性（崔克明2007a,b）。从10年来动物克隆研究来看，无论用乳腺细胞克隆的多利羊（Wilmutetal1997），还是用生纤维细胞（Okitaetal2007）、肝细胞和胃细胞（Aoietal2008）产生的iPS细胞（inducedPluripotentStem诱导的多功能干细胞）都是细胞的核被换了(多利羊是体细胞的核放进了去了核的卵细胞)或核的状态被改变了(iPS细胞的核的基因表达被外加的诱导因子改变)，这与在植物中由体细胞（叶肉细胞、茎、根或相应的分生组织细胞）直接诱导发育成胚状体或愈伤组织后再分化成小植株相似。按照Haberlandt的细胞潜在全能性学说（totipotency,或现在更常用的pluripotent），这些细胞因具有全部遗传信息（基因和由其编码的各种发育程序），在原来的发育过程中只有少数基因编码的一个发育程序表达，其他都被抑制，当其脱分化时，原已被抑制的部分又被激活，如果脱分化到与受精卵相当的分化阶段时，就全部基因和发育程序都被激活，再按照个体发育程序开始新的分化过程。但是任何器官和组织都是在生物体发育到一定阶段产生的，他们的组成细胞都处于细胞分化的一定阶段，而且处于什么阶段是由这个细胞在生物体中的位置决定的（位置效应）。无论分化还是脱分化都是一个阶段一个阶段地进行，中间阶段不可逾越。所以当任何一个细胞（无论是生纤维细胞、肝细胞还是胃细胞）只要脱分化到与受精卵相当的分化阶段，其分化路径只有两个，要么发育成胚进而发育成成体，要么因外部条件不合适错过发育时期而不分化且继续分裂就形成像植物愈伤组织的肿瘤。这一点在植物细胞和组织培养中表现非常明显，特别是小孢子培养更明显，因为都是单个细胞在培养条件下发育，如果及时将外植体（explant）由诱导培养基转到分化培养基，就会发育成胚状体，否则就会发育成愈伤组织（崔克明2007d），不可能直接发育成某一器官。因为从植物的情况看，卵受精后其龄归零，在孤立化的条件下启动孢子体个体发育程序，开始一新的龄的计时，至今未见有启动配子体发育程序的报道。减数分裂也可使龄归零，开始一配子体的发育，也是一新的龄的计时，但是配子体的第一个细胞小孢子在培养条件下可以不启动配子体发育程序而启动孢子体发育程序，但也未见将大孢子启动孢子体发育程序而不启动配子体发育程序的报道。相反，只有将未受精的卵启动孢子体发育程序的报道（孤雌生殖，动物里也有）（申业等2006），而无将精子启动孢子体发育程序的报道，当然也未见有将卵或精子启动配子体发育程序的报道。这一切说明，任何未过分化临界期的细胞中保留有植物体及其各种器官发育的程序，而无需重新编程（reprogrammed）。现有所有有关重编程的研究报道都没有提供令人信服的证据说明所用转录因子是如何诱导重新编程的，更没有提供足够的证据否定Haberlandt的学说，遗传信息中业已存在的各种发育程序是如何消失的（否则就不需要重编程）。另外，受精卵开启的孢子体发育程序中，只有在发育的一定阶段，才在相应的位置发育出相应的器官，而不可能由与受精卵或与其分化阶段相当的干细胞经过培养直接发育成特定的器官。现在动物方面也没有由iPS细胞直接发育成特定器官（不只是器官所含的某一类组织细胞）的报道，所有报道也是要么发育成胚胎或进而发育成动物体，要么发育成肿瘤（包括畸胎瘤），而且发育成肿瘤的比率大大高于发育成胚的比率（Aoietal2008,Okitaetal2007,TakahashiandYamanaka2006），就是“成功率”高出100倍后，仍然大大低于发育成畸胎瘤的比率（Zhaoetal2008,Liuetal2008）。这也与植物克隆研究中的情况相似，形成愈伤组织比形成胚状体容易得多。当年工农兵学员时期，生物系已故遗传学教授尚克刚先生参加植物的单倍体培养研究时就说过植物的愈伤组织与动物的肿瘤非常相似。因此按现在干细胞的研究方向做下去要想应用到器官移植上，任何iPS细胞只有先克隆出完整的胚胎或成体才能发育出完整的各种器官，然后再利用其器官，这就更违背人性，违背社会伦理。要想克隆出特定的器官，也可以，但必须取相应器官中没有通过细胞分化临界期的细胞培养，使其脱分化到相应的原始细胞阶段就诱导其再分化，就像植物里通过组织培养直接获得芽、根、叶、花和果实一样，这一点动物里还做不到。这里应当指出的是，动物克隆之所以与植物的相差甚远，最主要的原因可能就是位置效应的不同。植物无论是胚还是器官（根、茎、叶、花和果实）发育的位置效应都是孤立化（isolation），而且除了胚之外，所有器官的发育和工作环境都是开放的（空气中），也就便于在培养中模拟。就是在胚囊中发育成胚的条件，现在的组培中也已可模拟（崔克明2007d）。这些在动物中是至今无法做到的。我们知道，动物里的克隆还离不开卵细胞质（Wilmutetal1997，）（关于细胞质遗传，植物里也已取得重大进展，可能动物里的相关研究也远不及），而且胚胎发育的大部分过程还要移植到相应动物的子宫中才能完成，也就是说不可能像植物那样完全在离体条件下完成。作为常识我们也知道，动物器官（心、肝、肺、肾、脾、胃、肠等）的发育过程和工作环境都是处于体内相对稳定的环境中。因此即使能将相应器官中没有超过细胞分化临界期的细胞取出来，在培养条件下诱导其脱分化到相应器官干细胞的分化阶段（如心干细胞、胃干细胞……），要诱导其再分化发育成可在医学上应用的成熟器官，其发育条件模拟的难度可能不亚于胚胎培养，总不能像克隆胚那样移植到体内相应部位培养长大。只有动物降生后皮肤生长发育的环境与植物相似（一个开放的环境），烧伤治疗中创造合适条件，其再生过程也有点像树木的剥皮再生，先由创伤部位没有超过分化临界期的细胞脱分化成皮肤干细胞进而再分化为皮肤细胞（徐荣祥，萧摩2006），美宝国际集团公告所说的断指再生（2009）也是符合这一理论的。由此可见，徐荣祥大夫所说的原位再生是有道理的，符合我们的细胞分化阶段性理论和位置效应理论的，但需要严格的令人信服的研究报告发表出来。但这确实是治疗再生医学研究的一条可行之路。我觉得当前动物干细胞的研究（植物的相关研究也一样）重点应放在细胞分化临界期的特征和标记，以及诱导这些细胞脱分化、再分化和转分化的条件，进一步是器官再生及再生器官发育条件的研究。这里可能需要按照中医把人体看作整体来研究，而不能看作一个个孤立器官的简单加成。参考文献崔克明.植物细胞分化的启动控制和分化过程的阶段性.生命科学，1997，9：49-54 崔克明.植物发育生物学.北京：北京大学出版社，2007，a:17-27；b:42-54;c:125-126;d:135；e:125-138;f:序美宝国际集团.人体再生科学一号公告：断指二次再生成功.见www.mebo.com，2009 孟德尔（吴仲贤译）.植物杂交的试验.北京：科学出版社，1957 申业,申家恒,郭德栋,方晓华,刘丽萍.甜菜单体附加系M14无融合生殖的细胞胚胎学研究.西北植物学报，2006，26：957-963 徐荣祥，萧摩.烧伤皮肤再生疗法与创面愈合的机制.中国烧伤创疡杂志，2O06，15：253-261 张新英，李正理.离体培养下杜仲木质部的组织分化.植物学报，1981，23：339-344 CuiKM,LuPZ,LiuQH,LiZL.RegenerationofvasculartissuesinBroussonetiapapyriferastrmsafterremovalofthexylem.IAWABulns,1989,10(2):193-199 CuiKM.ThestudiesonregenerationofvasculasrtissuesinJuglansregiaL.aftergirdling.ChiJBot,1992,4:107-111 AoiT,YaeK,NakagawaM,IchisakaT,OkitaK,TakahashiK,ChibaT,YamanakaS.Generationofpluripotentstemcellsfromadultmouseliverandstomachcells.Science,2008,321:699-701 CyranoskiD.JapanrampsuppatentefforttokeepiPSlead.Nature,2008,453:962-963 HaberlandtG.KulturversuchemitisoliertenPflanzenzellen.SBAkadWissWien,Math-naturw,1902,K1111:69-92.See:SteevesAT,SussexIMed.PatternsinPlantDevelopment.EnglewoodCliffs:Prentice-HallInc.1972,275；也见：崔克明2007c LiZL,CuiKM.Differentiationofsecondaryxylemaftergirdling.IAWABulns,1988,9:375-383 LiuHS,ZhuFF,YongJ,ZhangPB,HouPP,LiHG,JiangW,CaiJ,LiuM,CuiK,QuXX,XiangTT,LuDY,ChiXC,GaoG,JiWZ,DingMX,DengHK.Generationofinducedpluripotentstemcellsfromadultrhesusmonkeyfibroblasts.CellStemCell,2008,3:587-590 MaheraliN,HochedlingerK.Guidelinesandtechniquesforthegenerationofinducedpluripotentstemcells.CellStemCell,2008,3:595-605 MuirWH,HildebrandtAC,RikerAJ.Thepreparation,isolationandgrowthincultureofsinglecellsfromhigherplants.AmJBot,1958,45:589-597 NatureEditorials.CultureclashinChina.Nature,2008,456:545-546 OkitaK,IchisakaT,YamanakaS.Generationofgermline-competentinducedpluripotentstemcells.Nature,2007,448:313-318 PangY,ZhangJ,CaoJ,YinSY,HeXQandCuiKM.PhloemtransdifferentiationfromimmaturexylemcellsduringbarkregenerationaftergirdlinginEucommiaulmoidesOliv.JExpBot,2008,59:1341–1351 ReinertJ.Untersuchungenuberdiemorphogeneseangewebekulturen.BerDtschBot,1958,71:15 SridharanR,PlathK.Illuminatingtheblackboxofreprogramming.CellStemCell,2008,2:295–2297 StadtfeldM,MaheraliN,BreaultDT,HochedlingerK.DefiningmolecularcornerstonesduringfibroblasttoiPScellreprogramminginmouse.CellStemCell,2008,2:230–240 StewardFC,MapesMO,MearsK.Growthandorganizeddevelopmentofculturedcells.II:organizationinculturesgrownfrofreelysuspendedcells.AmJBot,1958,45:705-708 TakahashiK,YamanakaS.Inductionofpluripotentstemcellsfrommouseembryonicandadultfibroblastculturesbydefinedfactors.Cell,2006,126:663–676 WilmutI,SchniekeAE,McWhirJ,KindAJ,CampbellKH.Viableoffspringderivedfromfetalandadultmammaliancells.Nature,1997,385:810–813 ZhaoY,YinXL,QinH,ZhuFF,LiuHS,YangWF,ZhangQ,XiangCG,HouPP,SongZH,LiuYX,YongJ,ZhangPB,CaiJ,LiuM,LiHG,LiYQ,QuXX,CuiK,ZhangWQ,TTXiang,WuYT,ZhaoYD,LiuC,YuC,YuanKH,LouJN,DingMX,DengHK.TwosupportingfactorsgreatlyimprovetheefficiencyofhumaniPSCgeneration.CellStemCell,2008,3:475-479 ZhangXY,LiZL.StudiesonthephloemofEucommiaulmoidesinvitro.SciSin,1984,27:671-678; 个人分类: 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