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封面文章｜崔大祥教授团队：荷载纳米探针的iPS干细胞用于癌症的光动力和免疫联合治疗: nanomicrolett 2020-9-6 16:39; Human iPS Cells Loaded with MnO 2 ‑ Based Nanoprobes for Photodynamic and Simultaneous Enhanced Immunotherapy Against Cancer Yanlei Liu, Jingxing Yang, Bin Liu, Wen Cao, Jingpu Zhang, Yuming Yang, Lijun Ma, Jesus Martinez dela Fuente, Jie Song, Jian Ni, Chunfu Zhang*, Daxiang Cui* Nano‑Micro Lett.(2020)12:127 https://doi.org/10.1007/s40820-020-00452-y 本文亮点 1. 荷载二氧化锰纳米探针的诱导型多功能干细胞(iPS) 作为具有肿瘤主动靶向特性的治疗平台。 2. 在多模态成像引导下，在荷瘤鼠模型上获得了增强的光动力治疗效果的同时激发出强烈的抗肿瘤免疫反应。癌症的发生和发展与肿瘤细胞的高增殖率及其对免疫监视系统的逃避高度相关，理想的癌症治疗策略旨在杀伤肿瘤细胞的同时可以激活机体免疫系统从而彻底消灭肿瘤细胞。因此在本研究中设计出荷载二氧化锰纳米探针的诱导型多功能干细胞(iPS)用于肺癌的治疗研究，此治疗策略旨在获得增强的光动力治疗效果的同时激发出强烈的抗肿瘤免疫反应，藉以提高治疗肺癌的疗效。内容简介上海交通大学电院崔大祥讲席教授科研团队与生物医学工程学院张春富教授课题组合作，以iPS细胞作为纳米探针载体及类肿瘤抗原，在激光照射下，在肺癌肿瘤模型鼠上通过增强的光动力治疗效果及激发的强烈的抗肿瘤免疫反应，获得了显著的抑瘤效果。该文的通讯作者分别是上海交通大学崔大祥教授和张春富教授；上海交通大学电院刘岩磊助理研究院和生物医学工程学院杨金星博士是该文的共同第一作者。图文导读 I iPS细胞作为纳米探针的载体体显著提高纳米探针在肿瘤组织的聚集干细胞的肿瘤归巢特性(tumor homing)，可以高效地主动靶向肿瘤组织，从而提高了药物的肿瘤靶向递送和改善了药物在肿瘤内部的分布。干细胞的肿瘤归巢特性已经被证实与细胞膜表面高表达趋化因子CXCR4受体密切相关，趋化因子SDF-1结合CXCR4受体后驱使干细胞呈现肿瘤组织趋化特性，iPS细胞在荷瘤鼠模型上对肿瘤组织的趋向性，被证实是通过SDF-1/CXCR4信号通路实现的。因此在本研究中，我们利用IPS细胞的肿瘤归巢特性，使其作为纳米探针的靶向递送载体，从而显著地提高了纳米探针在肿瘤部位的聚集。图1. iPS-MnO 2 @Ce6在荷瘤鼠体内的分布和代谢。(a)荷瘤小鼠经静脉注射MnO 2 @Ce6和iPS-MnO 2 @Ce6的T1-MR图像。(b)肿瘤区域T1-MR信号定量分析。(c)荷瘤小鼠经静脉注射MnO 2 @Ce6和iPS-MnO 2 @Ce6后的实时荧光图像。(d)肿瘤区域荧光信号定量分析。 II 在激光介导的光动力治疗过程中iPS细胞释放出类肿瘤样免疫抗原在体内治疗实验中，在激光介导的光动力治疗过程中，iPS细胞由于死亡裂解释放出大量的类肿瘤样免疫抗原，激发出强烈的多种免疫细胞参与的抗肿瘤免疫反应。图2. iPS-MnO 2 @Ce6诱导的基于T细胞应答的肿瘤免疫治疗。(a)激光治疗后不同时间点各组肿瘤CD45+CD3+ T细胞CD4+和CD8+ CTL的流式细胞分析图。各组治疗后不同时间点肿瘤组织中(b)TNF-α和(c)IFN-β的含量。(d)CD4+Foxp3+调节性T细胞(Treg)在CD4+T细胞中的比例。作者简介崔大祥本文通讯作者上海交通大学讲席教授 ▍ 主要研究领域纳米材料的制备、生物学效应与安全性评价；基于纳米粒子标记与纳米效应的肿瘤早期诊断系统与传感器的研制；多功能纳米探针与肿瘤的分子影像；胃癌相关的基因与蛋白质的结构与功能研究；基于纳米技术的CIK与干细胞治疗技术；高效基因或药物递送系统。 ▍ 主要研究成果在Advanced Materials, ACS Nano, Advanced Functional Materials, CancerRes, Molecular Therapy, Scientific Reports，Biomaterials, Analytical Chemistry, Small, Biosensors Bioelectronics, Applied Physics Letters等国际专业杂志上发表SCI论文200多篇，ESI高引论文12篇，他引100次以上论文15篇。研究成果获国家科技进步二等奖1项，中国电子学会技术发明二等奖1项，中国产学研创新成果奖1项，军队科技进步2等奖1项，陕西省科技进步2等奖1项，获欧洲与美国专利1项，中国专利授权30项, 主编专著1部，参与编写出版专著8部,其中英文专著5本，参与开发的部分产品获医疗器械证5个。张春富本文通讯作者上海交通大学教授 ▍ 主要研究领域课题组研究主要集中在基于纳米技术的多模态分子影像肿瘤诊疗方面的研究。通过纳米载体合理设计，实现多模态影像引导肿瘤精准递送，并结合相关的疗法，探索肿瘤抑制的新策略。主要研究方向包含：1. 多模态纳米分子影像探针技术及肿瘤诊、疗研究；2. 纳米材料肿瘤免疫微环境调节及转移灶抑制；3. 放射性药物及临床应用研究。 ▍ 主要研究成果作为第一或通讯作者发表包括Advanced Science, ACS Nano, Advanced Functional Materials, Cancer Research, Theranostics, Biomaterials, Nanoscale等文章66篇，授权专利2项。曾先后获得教育部自然科学奖二等奖和上海市科学技术奖一等和二等奖各一项。目前为包括Nanomedicine: Nanotechnology Biology and Medicine在内多个英文杂志编委，担任ACSNano、Advanced Materials、Advanced Functional Materials、Journal of American Chemical Society、Small、Theranostics等二十多个期刊特约审稿人。目前承担有国家自然基金项目、上海市科委重点课题和国家重大研发计划子课题的研究。撰稿：原文作者编辑：《纳微快报》编辑部关于我们 Nano-Micro Letters《纳微快报》是上海交通大学主办、Springer Nature合作开放获取(open-access)出版的英文学术期刊，主要报道纳米/微米尺度相关的高水平文章(research article, review, communication, commentary, perspective, letter, highlight, news, etc)，包括微纳米材料的合成表征与性能及其在能源、催化、环境、传感、吸波、生物医学等领域的应用研究。已被SCI、EI、SCOPUS、DOAJ、CNKI、CSCD、知网、万方、维普等数据库收录。2019 JCR影响因子：12.264。在物理、材料、纳米三个领域均居Q1区(前15%)。2019 CiteScore：12.9，材料学科领域排名第4 (4/120)。中科院期刊分区：材料科学1区TOP期刊。全文免费下载阅读(http://springer.com/40820)，欢迎关注和投稿。 E-mail： editor@nmletters.org Tel： 021-34207624; 3343 次阅读|0 个评论

东京大学NCB|多功能型“自杀酶”-蓝细菌biotin生物合成中奇异的新型脱氢酶: taoxiaohua 2020-2-21 18:16; 1 遇见 / 摘要通常情况下，Biotin 的生合成途径在所有生物中都是相同的，即庚二酰中间体在 BioF，BioA，BioD和BioB 四个酶的作用下合成biotin。但本文发现：在蓝细菌 Synechocystis sp. PCC 6803中缺失了 bioA 基因，而参与biotin合成的新型多功能脱氢酶BioU除了能够代替BioA，还具有BioD的部分功能。该酶催化三个反应：BioU与AON （ 3 ， 8-amino-7-oxon onanoate）作用，在BioU的Lys124的ε-氨基上生成BioU-DAN （ 4 ， 7,8-diaminononanoate）络合物；将 N - 羧化以形成BioU-DAN-氨基甲酸络合物；随后通过NAD（P）+释放DAN-氨基甲酸，BioU在整个反应结束后会失去催化活性，这是目前发现的第三个“suicide enzyme”。背景1 ： Biotin属于B族维生素，又称维生素H，维生素B7等。背景2 ： “suicide enzyme”也称“single turnover enzyme”，是指在酶作为共同底物参与反应，并且在反应结束后失去催化活性。目前发现的suicide enzyme有三个： 1 本文中报道的来自蓝细菌BioU，参与biothin合成； 2 Saccharomyces cerevisiae 来源的THI4p，参与另一个B族维生素Thiamine pyrophosphate 1中噻唑基团的合成（ Nature. 2011,478(7370):542-6. doi:10.1038/nature10503）； 3 大肠杆菌来源的Ada ，参与DNA修复（ Cell ，1986, 45, 315–324. J. Biol. Chem. 1988,263, 4430–4433. Proc.Natl Acad. Sci. USA ,1985,82, 2688–2692）。 2 遇见 /内容通常情况下，Biotin 的生合成途径在所有生物中都是相似的，即：1. 庚二酰辅酶A或者庚二酰ACP的合成；2. 庚二酰中间体在 BioF，BioA，BioD和BioB 四个酶的作用下合成biotin。 a, The biotin biosynthetic pathway in various species. b, Biotin biosynthetic genes in various microorganisms. 本文作者在研究biotin生合成基因簇时发现 Synechocystissp . PCC 6803 和 Cyanothecesp. PCC 7424基因组中缺少了 bioA ，并且 bioF ， bioD 以及 bioB 并不像其他微生物的基因簇都是成簇存在，而是都分散在基因组中。通过生物信息分析，在这两株菌中分别发现了可能代替 bioA 作用的基因， slr0355（bioU）和 PCC7424_0836。通过基因敲除以及基因回填实验确定了这两个基因确实能够参与biotin的生合成，可能与AON（ 3 ， 8-amino-7-oxononanoate）向DAN（ 4 ， 7,8-diaminononanoate）的转化有关（Figure 1.）。 Figure 1. a Synechocystis sp. PCC 6803-Δslr0355::Kmr growth on a BG-11 plate b and on a BG-11plate supplemented with 1μM biotin . 3 到 4 的转变需要NADH和氨基供体，但是作者在体外反应时，BioU确实使 3 减少，但是反应不需要任何氨基供体，而且检测不到 4 。作者猜测BioU作为氨基供体参与了反应，从而生成的化合物与酶形成了结合物，因此检测不到 4 。采用LC-HR-MS分析体外反应体系，以及天冬氨酸N端酶水解后的反应体系，发现在反应后的121-137位中间氨基酸片段比反应前的分子离子峰多了171。对124位赖氨酸进行突变，反应不能进行，从而确定DAN与124位赖氨酸结合（Figure 2）。 Figure 2． LC-HR-MS analysis for detection ofthe BioU-DAN conjugate. 在已知的biotin合成途径中，DAN从络合物中释放，进而作为BioD的底物，产生 6 。在BioU与 3 的反应体系中，没有检测到 4 。作者发现，EcBioD（大肠杆菌来源BioD）能够在NADP+存在的情况下催化BioU-DAN产生 6 。但是在反应过程中依然不能检测到 4 的存在。 BioD催化 4 产生 6 需要两步反应。通过以上实验结果作者猜想，BioU-DAN结合物被羧酸化产生BioU-DAN氨基甲酸的结合物，之后DAN氨基甲酸被释放，进而作为BioD的底物参与反应（Figure 3a）。在反应过程中 4 以BioU-DAN的形式存在，因为不能检测到 4 。将BioU在 ΔbioD 的大肠杆菌中表达，不能得到 6 。这是因为BioU只能产生 5 ，只有部分BioD的作用。但是 5 不稳定，因此不能检测到（Figure 3b ）。 BioU和EcBioD能够产生 6 ，但是在这个反应过程中，不需要氨基供体的参与。这与已知的反应有悖。作者猜想，BioU在反应中作为氨基供体，Lys124中的氨基在反应中转移到 5 上。为了验证假设，将反应前后的BioU用天冬氨酸激酶进行降解之后，MS和MS/MS分析第121-137（ 121 DALKRTSAVEQLITLRE 137 ）氨基酸片段。实验结果证明，Lys124在反应后转变为半缩醛（Figure 3c）。而且发现反应结束后，BioU失去催化活性。 Fig. 3 | Proposedreaction of BioUvia the BioU-DAN conjugate. a , Reactions of BioA andBioD in typical biotin biosynthesis. b , Proposed reactions of BioU andBioD in biotin biosynthesis in Synechocystis sp. PCC 6803. BioU-SA indicates BioU-Lys124 semialdehyde. c , LC-HR-MS analysis of the target peptide of BioU by Asp-Ndigestion before and after the reaction. 为了进一步证明BioU的反应机制，作者得到了BioU的蛋白晶体。分析发现BioU具有两个domain（Figure 4a）。 Domain I是核酸结合区域，domain II是底物结合区域。通过定点突变后的蛋白晶体确认， 3 与Lys124连接（Figure 4b）。 BioU中保守序列 15 GFGGLG 9 中Arg189-Ala190以及Thr191侧链的氮原子能够识别NADP+的磷酸基团（4c）。在3与BioU形成络合物的过程中脱去的一分子水与His198的氮端和Lys124的碳端结合（4b）。 BioU-DAN的络合物共晶也揭示了Lys124与NAD+的结合方式（4d）。通过BioU与 7 的共晶发现，9位羰基与His233的氮端结合，His233的氮端与Asp235结合。从而确定，His233和Asp235是BioU催化BioU-DAN中7位羧酸化的活性位点（4e）。作者将BioU中His233和Asp235进行突变，与EcBio反应，发现 6 的产量减少，而非完全消失。而且突变后的酶仍然能够形成BioU-DAN络合物。以上实验结果说明His233和Asp235与络合物的生成无关，是羧酸化的反应位点。羧酸化后DAN通过NAD（P） + 氧化从BioU中释放。至此，本文完全确定BioU能够参与biotin合成中的三步反应以及其反应位点以及机制（Figure 5）。 Fig. 4 | Crystal structure of BioU. Fig. 5 | Proposed reaction mechanism of BioU. 作者在研究biotin生合成基因簇时发现 Synechocystis sp. PCC 6803在基因组中少了BioA的情况下仍然能够产生biotin。研究人员通过生物信息分析及一系列实验，最终确定了BioU的功能：先形成BioU-DAN络合物，再生成DAN氨基甲酸，以及释放DAN氨基甲酸。 BioU在反应结束后失活，符合“suicide enzyme”特征。这是目前发现的第三个suicide enzyme。往期推荐(点击可直接进入) 1 华理许建和、郑高伟组合作ACS Cat|工程化胺脱氢酶--α-羟基酮的不对称还原胺化制备手性氨基醇 2 韩科院ISME|铁竞争激动抗生素的生物合成-共培养状态下的生存之战 3 遇见新年系列3-多功能酶的催化机制研究 4 墨尔本大学ACS Catal | 磺化醛还原酶的催化机制-硫循环重要中间体DHPS的生物合成研究本期参考文献：https://sci-hub.tw/10.1038/s41589-019-0461-9; 个人分类: 多功能酶|3550 次阅读|0 个评论

最新成果：自驱动的多功能电子皮肤系统: 热度 1 张海霞 2018-8-4 21:17; 电子皮肤作为一种模仿人类皮肤特性、具有传感多种功能的新型电子器件，在便携式电子设备、医疗健康以及机器人领域等具有广阔的应用前景，近年来受到国内外学术界和工业界的广泛关注。然而，当前电子皮肤往往专注于探测单一物理量，而人类皮肤却能感受多种物理量，实现多种物理量同时探测成为电子皮肤研究的重要方向；同时，如何对电子皮肤进行有效的能量供给，也是该领域研究急需解决的关键问题。近日，北京大学信息科学技术学院微纳电子学研究院张海霞教授课题组通过研究模仿皮肤的生理结构，开发出一种集滑动探测、压力探测和能量存储于一体的多功能电子皮肤系统，成功解决了多功能集成和能量供给等问题。相关研究成果以“Hybrid porous micro structured finger skin inspired self-powered electronic skin system for pressure sensing and sliding detection”为题，发表于纳米科学技术领域重要期刊Nano Energy上，博士研究生陈号天为论文第一作者，张海霞教授为通讯作者。该电子皮肤系统以人类指尖的生理结构为启发，模仿指纹结构，设计基于四电极螺旋电极的摩擦纳米发电机，通过探测摩擦纳米发电机的输出频率，进行滑动方向及距离的探测。这种基于摩擦输出频率的探测方法相比于基于幅值的探测方法，可以有效地避免外部环境比如温度、湿度等因素的印象，提高传感器的稳定性；通过模仿人体皮肤的真皮结构，创新地将微结构（微金字塔、微圆锥等）与多孔结构结合，制备得到导电的多孔复合微结构，大幅提升了压阻传感器的灵敏度（高达35.7 kPa -1 ）；最后，利用织物制备柔性抗压的超级电容器，为整个电子皮肤系统提供能量。通过将滑动传感与压力传感耦合，该电子皮肤系统可以有效地探测复杂的行为活动，提供反馈多个维度的信号；同时，整个电子皮肤系统由超级电容器供能，无需外部供电，极大地增强了该电子皮肤系统的便捷性和可用性，展示了其在机器人传感等领域的巨大潜力。相关研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市科技计划、北京市自然科学基金等资助。文献链接：Hybrid porous micro structured finger skin inspired self-powered electronic skin system for pressure sensing and sliding detection. (Nano Energy) DOI: 10.1016/j.nanoen.2018.07.001 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211285518304828; 个人分类: 科研心得|2949 次阅读|1 个评论

多功能巡航导弹: 热度 11 lvnaiji 2017-4-7 13:44; 吕乃基美国向叙利亚发射了 50~60 枚巡航导弹，旨在惩罚叙利亚使用“化武”（本文不讨论是谁用了化武或其中的阴谋）。值此美国与世界的特殊“语境”，这些巡航导弹的作用远不止于此，是实实在在的多功能巡航导弹。特朗普是要从世界退缩，从高的道德标准和普适价值退缩吗？巡航导弹告诉美国国内的精英，没有，特朗普与你们站在一起，依然捍卫普适价值，从而缓和大选后与精英的冲突。巡航导弹告诉美国“民族”，美国依然是世界的老大，从而增强美国民族的凝聚力。巡航导弹告诉俄罗斯，美国依然在中东。尽管俄罗斯等国可以在联合国行使否决权，但该出手时就出手。美国此举，报了之前俄罗斯轰炸与极端组织混杂在一起的叙利亚反对派的一箭之仇。考验普金的时间到了。巡航导弹告诉刚到美国的中国领导人（怎么会这么巧！），别以为老二就可以如何，在实力，特别是行动能力上，差远去了。同时又给身在特朗普庄园的中国领导人出了道难题：此刻，依然站在俄罗斯人一边吗？巡航导弹告诉东北亚的那个国家，美国，不只是说。这是杀鸡给猴看。巡航导弹告诉盟国，美国依然是你们的靠山，可以信赖的坚强后盾。鼓舞了铁杆盟友的士气，坚定了选边站中举棋不定者的决心。在一些国家一遇到传冲突只会翻来覆去喋喋不休地说什么“保持克制”、“相向而行”、“来之不易”之时，行动，比什么都重要！巡航导弹也告诉包括笔者在内的那些无聊文人，特朗普究竟是商人、政客，还是美国总统？别妄加猜测了，特朗普的言行不可预测。这就是巡航导弹的多功能。特朗普，美国在总体上的收缩，以及由意识形态回归经济基础，在一定时期内是大概率事件；然而，如果在相反方向上的行动与美国的根本利益相一致，美国依然会毫不犹豫地行动。; 个人分类: 社会评论|5012 次阅读|21 个评论

多功能与单一功能: 热度 1 heitiedan2012 2012-8-30 22:52; 现在好多东西都讲究个多功能，一个手机，除了接听和往外打电话，还要能收发短信。除此之外，还要能收发彩信，有收音机功能、有随身听功能，有照相机功能。还有没有别的五花八门的功能，由于本人孤陋寡闻，就不得而知了。一个普通的艺术模型，除了上面必须有的艺术造型之外，有的要装上钟表，有的要装上温度计，还有的要再加上湿度计。其实对于一般的环境来说，即使是对于室内环境来说，除了精密仪器需要测量湿度之外，这个湿度计能有多大的用处？可是大概因为找不到其他的功能可以加载上去，于是就把湿度计给对付上了。不过，这样的多功能艺术品，可能使用寿命最长的功能就属温度计了，而时钟和湿度计要么是没有电了，要么就不起作用了。前些年，商店里也出售过一些简易的HI-FI。除了有收音机之外，还有能放CD，还要能放录音带，当然也有录音的功能。后来发现，最终用得最多的还是收音机功能，录音带已经早就没什么人用了。CD虽然有用，但是CD播放功能很早就坏掉了，等于没有用。其实，人们早已发现，越是所谓多功能的用品，故障率就越高。因为它是所谓多功能的，那么各种功能都需要组合在一起。这种组合过程就又产生一些新的机制。而这些新的机制又容易产生新的故障。所以越是多功能的东西，故障发生的机率就越高。虽然这些多功能的产品在刚刚问世的时候，颇为时髦，让拥有者颇为得意，但是一般都过不了多长时间，这种时髦和得意就会变成无奈和沮丧了。生产多功能产品的设计者和生产者，有些是根据市场和用户的需要而设计及生产的。如瑞士军刀，这种多功能的组合是在一些特殊与极端情况下的需求而产生的。虽然是多功能的刀具，但是严格说来，刀还是刀，剪子还是剪子，改锥也仍然是改锥。只不过把这些用具装在一个组合平台上。它并不是说，一把刀同时又是剪子，同时又是钳子和改锥。但是更多的多功能产品，并不完全依据用户的需求，而完全是为了用样式的新颖来吸引客户，以此来扩大所要推销的产品。手机最初具有照相机功能的时候，那个价格贵得不得了。大约十年前，一台像素并不高的具有照相功能的手机，要卖五六千元钱。购买这类手机的多是一些孩子的家长，使用这类手机的就是这样一些孩子。他们家境优越，年龄至多就是二十郎当岁，或者二十岁都不到。他们喜欢时髦，而他们的父母恰恰也能满足他们的这种愿望。那时，这种能照相的手机所拍的照片多为闲得难受的行为结果。当然，后来手机里的照像与视频功能为一些新闻事件的报道和传播创造了极好的条件，但是在当初设计这种功能的时候，估计一时半会也想不到那么多，只要能够吸引客户就够了。有时候，在人们发现使用多功能产品会带来更多的不便而不是方便时，人们宁可选择使用功能单一的用品。因为功能单一的用品比较耐用，比较结实，不太容易出太麻烦的问题。一把工具刀，一把榔头，你怎么用一般也出不了多大的问题。如果是一套组合式的多功能工具，那就保不其了。没准哪个功能出了问题，整个家伙就可能都玩不转了。有时候，这真是一个困扰人们的问题，我们到底需要不需要多功能的产品。从某个角度来说，多功能的用品能给我们提供不少便利，那主要是指它所依靠的组合平台。但是也有的进修，它也会给我们带来不小的麻烦，这主要是指多功能的功能链出现掉链子的可能性更大一些。所以，一些专业人士宁可放弃使用多功能用品，而只使用那种单一功能的用品。这样做的结果可能给他们的工作带来更多的便利而不是相反。这并不是要否定所有的多功能用品，什么事都要因事而宜，因人而宜，不能搞绝对化。像瑞士军刀，那它的好处还是相当多的，而其他的那些华而不实的用品，那就不好说了。对那些东西来说，多功能带来的不是便利，而是累赘和麻烦。有一种号称多功能的东西，其实它的结构是最简单的，那就是所谓多功能厅。多功能厅，既能当会场，又能当餐厅，还能当舞厅，有时也能当剧场和电影院。但是在这个多功能厅里没有那么多同时具备会场、餐厅、舞厅、剧场和电影院的设备设施，只是一间显得比较空旷的房间。最早听到多功能厅的概念时，以为这种房间得有多少现代化的装备呢。结果一看，啥都没有，空空如也。以后再听到多功能厅，就很快就明白，这就是一间空屋子罢了。; 3593 次阅读|1 个评论

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