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Cancer Research:TGFβ通路获重大突破,为免疫疗法带来新思路
热度 3 SciLondon 2017-1-20 12:56
( 未止科技 原创,转载请联系我们。原文: TGF beta研究突破 ) 近日,来自美国南卡莱罗那医科大学(MUSC)的研究人员们发现,TGF beta受体GARP或将成为新型的肿瘤诊断标记物。同时,科学家们还设计出了一套靶向GARP-TGF beta的抗体疗法, 能够有效地”唤醒“免疫系统,并 可以在小鼠模型中有效阻遏乳腺肿瘤向肺部的转移 - 这项突破为火热的癌症免疫疗法再次开辟了新的战场。他们的研究成果被刊登在著名期刊《Cancer Research》上。 为了更好的理解这项研究,我们首先从TGF beta信号通路谈起。TGF beta超家族是一类重要的细胞因子。TGF beta信号通路能够调控细胞的生长,分化,以及细胞凋亡,是细胞维持正常功能不可或缺的重要部分。然而, TGF beta却 能够操控肿瘤微环境, 有着致癌作用。 恶性肿瘤细胞会大量分泌TGF beta蛋白,一方面让癌细胞加速成长和扩散,另一方面令癌细胞绕过免疫系统的打击。 首先,它不仅能够使细胞周期停滞,还能促进癌细胞的入侵和转移,使正常细胞携带恶性肿瘤细胞的特征。 其次,TGF beta能够抑制免疫系统对于癌细胞的杀伤。TGF beta能够诱导调控性T细胞(Treg),使之对效应性T细胞(effector T cell)产生抑制作用。另外,TGF beta能够直接作用于效应性T细胞,如NK细胞,B细胞等,抑制它们的免疫活性。 TGF beta的功能主要是通过TGF beta-SMAD信号通路来实现: TGF beta形成二聚体,与细胞表面的Type II受体结合-这将使临近的Type I受体与Type II受体共同形成四聚体。随后,由于TGF beta的结合, Type II受体丝氨酸/苏氨酸激酶的活性被激活。 这时,Type II受体使Type I受体上一些关键的丝氨酸被磷酸化,激活了其 丝氨酸/苏氨酸 激酶的活性。 这个磷酸化过程持续向下游进行,使 临近的regulatory SMAD(R-SMAD)被磷酸化,主要包括SMAD2, 3, 9等等 (通常R-SMAD被SARA蛋白固定在细胞膜内部)。被磷酸化的R-SMAD对于细胞质内游离的Co-SMAD(如SMAD4)有着极高的亲和力, 于是形成了R-SMAD-Co-SMAD聚合物。 它将进入细胞核, 与转录因子共同结合到DNA上,诱导目标基因的转录。 实际上,TGF beta通路十分复杂,除了SMAD,还牵涉许多蛋白。小编照例推荐一篇关于TGF beta信号通路的综述- 《Nature Review》重磅,近千次引用: http://www.nature.com/nrm/journal/v13/n10/execsumm/nrm3434.html 然而,TGF beta并不能直接作用于细胞表面的受体 -在正常情况下,只有少量的游离态TGF beta可以与受体结合,而大多数TGF beta都是与latency-associated peptide(LAP)结合,不具有活性。 TGF beta共具有四种形态,只有当TGF beta-LAP聚体被肿瘤微环境中的蛋白酶(由肿瘤细胞分泌)剪切,形成游离态,才能够激活TGF beta。 如果TGF beta无法聚集,那么就不能被有效地激活,进入下游通路。GARP,是目前唯一已知的跨膜蛋白,可以使TGF beta在细胞表面停留。 而GARP的功能和机理,始终未被研究清楚。MUSC之前的研究表明,在人体各个肿瘤组织中,GARP的含量都很高。同时,MUSC的研究人员注意到了一个特殊的现象:GARP仅仅在Treg细胞中表达,而不在其它免疫细胞中表达。 因此,研究人员推断,Treg表面的GARP拥有聚集TGF beta的作用,能够间接促进TGF beta的激活。而激活后的TGF beta将作用于免疫细胞,抑制免疫系统对于肿瘤细胞的效用。 所以,这项研究的重心放在了TGF beta通路的第二个作用:免疫抑制。MUSC的科学家们希望理解GARP-TGF beta通路的原理,从而找到减轻免疫抑制的方法。 研究的第一步,就是探究GARP的表达与癌症的相关性。 MUSC的科学家们构建了NMuMG小鼠乳腺癌模型,同时对GARP进行了RNA敲降(KD),并使用抗体进行了流式细胞术,免疫组化以及免疫印迹实验,检测癌症组织中GARP的含量。结果显示,RNA敲降GARP将能够显著延缓细胞的生长,并在一定程度上阻遏肿瘤的恶性转移。 接下来,研究人员们试图解释GARP与TGF beta的关系。 于是,他们在正常小鼠细胞中强制增加了游离态GARP的表达量。免疫印迹以及免疫组化实验表明,过量的GARP能够显著提升TGF beta信号的强度,增加了通路下游的SMAD2/3磷酸化,Vimentin过量表达,以及E-cadherin含量下降。由TGF beta信号引起的细胞移动性显著上升,促进了肿瘤EMT过程。利用小鼠体内实验,研究人员也发现,GARP能够通过TGF beta信号通路的作用,使小鼠体内形成肿瘤。 这说明,GARP是一种新型的致癌基因,能够通过正向调控(upregulate)TGF beta信号通路,即提高TGF beta的活性,促进肿瘤的形成。 那么,对于肿瘤的发育和扩散,GARP会不会有影响?这与免疫抑制又有什么联系?研究人员在侵略性很强的小鼠4T1肿瘤细胞中过量表达了游离态GARP,并与正常肿瘤细胞进行了对比。 同时,他们利用SMAD2/3等抗体对TGF beta通路的强度进行了监测。结果表明,GARP能够显著促进癌细胞的生长,转移以及入侵-这都是通过增强TGF beta的信号强度来实现的。在进一步研究中,他们配制了包含GARP表达细胞的培养基,模拟肿瘤微环境,用来培养Foxp3+ Treg免疫细胞。实验结果证实了一个核心结论:GARP能够显著的诱导Treg细胞,增强免疫抑制的效果。 这说明,GARP不仅能够直接促进肿瘤自身的发育,还能够通过抑制免疫系统,间接促进肿瘤细胞的生长和扩散。 同时,研究人员们还发现,如果抑制CD25+ T细胞的活性,能够有效减少GARP引发的癌细胞攻击性。这表明, Treg细胞在GARP致癌的作用过程中充当了媒介,是GARP引发免疫抑制效应的关键点。 综合本次研究与先前的发现,我们可以推断出GARP在肿瘤细胞免疫抑制过程中的作用:即通过聚集TGF beta-LAP的浓度,促进TGF beta的激活,使下游通路的信号增强,诱导Treg细胞分化,从而阻止效应性T细胞的免疫功能。 长期以来,TGF beta信号通路蛋白一直是免疫疗法的重要研究对象。 然而,由于TGF beta对于正常细胞来说是必不可少的,所以很难在不伤害正常细胞的前提下,抑制TGF beta的作用。 这次研究突破无疑提供了一个针对TGF beta通路的新型靶点-我们可以通过抑制GARP,减少TGF beta对于免疫系统的干扰,同时又不会影响TGF beta的正常功能。 MUSC的研究人员们利用这次发现,成功设计了一种编号为4D3的单克隆抗体,可以阻遏TGF beta与Treg细胞表面GARP的结合。小鼠体内实验表明,该抗体可以中和TGF beta的信号,显著减少Treg细胞的数量,同时有效遏制乳腺癌癌细胞向肺部的恶性转移。如果再配合化疗方法,能够明显控制乳腺肿瘤。 这足以表明,GARP是一个非常有潜力的免疫治疗靶点,必将给未来的肿瘤治疗方案带来更多新的启发。 参考文献: http://cancerres.aacrjournals.org/content/76/24/7106 上期: 【深度解析】《Nature》刊登重大突破,Wnt/beta-catenin信号通路功不可没!
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活着:一个癌细胞的奋斗史(十二)四姑娘的剑
热度 4 x0xu0008 2013-6-9 23:10
(十二)四姑娘的剑 这世上能束缚人的,常常是开始给人安全感的东西:稳定的工作,值得依靠的宽厚肩膀,天真的希望,甚至是价值连城的手表—— “ 表哥 ” 和 “ 无表哥 ” 戴在手上的,其实不是表,是官位带给自己的安全感。 还有的就是,锁。它也在最初给我们安全,然后又困住我们的手脚。 曹操奉辞伐罪,旌麾南指,气势汹汹,结果中计用铁锁连船,最终折戟沉沙,梦断江南。 数十年后,东吴的孙皓,仗恃长江天险,以千寻铁锁横于江面,最终却被付之一炬,“千寻铁锁沉江底,一片降幡出石头”,难逃亡国之君的命运。 甚至法国著名的路易十六,沉迷于制锁,不能自拔,荒废朝政,最后上了断头台。 我们这些鲁中的细胞们,也被一把锁牢牢地控制着。这把锁叫做 E-cadherin 1 。这把锁曾经让鲁中固若金汤,然而,对想要走出鲁中的我们,它又是如此的可憎。乳腺中的上皮细胞,包括我和尚睥,都一度被这把锁牢牢地困在鲁中,动弹不得,只能老老实实地干活。 可是这把锁却最终困不住我。如果说我是孙悟空, E-cadherin 就是五行山的话。我最终等来了一个取经人: CDH1 突变。 庆典惊变之后,我突变的 10 个基因中,有一个就是 CDH1 (参见 “ 一个癌细胞的奋斗史之五:庆典惊变 ” ),它编码的蛋白就是 E-cadherin 。 所以,我身上的这把锁,其实被不知不觉地打开了。这也是我在听了小红的青埂峰奇遇之后,能够纵横四海,周游帝国的原因。 但是毕竟只有我才有这样的福利,我希望我的兄弟们也能和我一样:帝国任我行。于是在周游帝国时我脑中逐渐形成一个计划。这个计划分两步:第一步,带领我的小弟们离开鲁家庄(代号 EMT 3 );第二步,在别的地方定居(代号 MET 4 )。这个两步计划看似简单,实际非常困难。要想离开鲁家庄,需要先混进我们的邻居,间充质干细胞中;要想在他乡定居,还要重新摆脱间充质干细胞的身份。 我和尚睥等表皮细胞被一把把锁束缚着,为了节省空间被压缩的象一块块豆腐,而且我们是有方向的,头上脚下的立于基底膜之上;而我们周围的间充质细胞则随便的多:首先链接他们的不是 E-cadherin 而是 N-cadherin 2 ,其次他们不是方形的,而是很舒展的梭形,最后,他们不需要整天站着(没有细胞极性)。 从风陵渡口回来,我就开始了我的行动。展开了第一步计划,离开鲁家庄,混入间充质细胞。我们和间充质细胞如此不同,所以混入其中谈何容易,虽然相距近在咫尺,可是艰难如远在天涯。这是一项堪比摩西带领以色列人逃离埃及一样的行动。 从不死古卷上我得知,为了像摩西一样带领弟兄逃离鲁中,要打开 E-cadherin 之锁;尽管我有 CDH1 突变,要想彻底断开这把巨锁,我需要两把古剑。 剑自古是兵器中的君子,卓尔不群,从来名剑风流,必然用剑。琴心剑胆,读来潇洒风流,若是琴心枪胆,就似乎粗俗不堪;汉高祖斩白蛇的得了天下,用的若是刀,就如厨师切菜一般,索然无味,气势全无。 帝国有两柄古剑,锋利异常,名字却有趣的紧,分别叫蜗牛( Snail 5 )和懒汉( Slug 6 ),这两柄剑是 E-cadherin 的克星。 守护着两柄剑的,是传说中的四姑娘( girlfriend ,简称 GF ),高个姑娘( HighGF ,即 HGF ),优雅姑娘( ElegantGF ,即 EGF ),屁股大姑娘( PiguDa GF ,即 PDGF )和颓废姑娘( TuifeiGF 即 TGF ) 7 。四姑娘中最厉害的是颓废姑娘,她平时是严格防止细胞变成癌细胞的,可是在癌细胞转移的时候,她就因为自己没有控制住癌细胞而失落,变得很颓废,充当癌症转移的助手。 问题是,如何赢得四姑娘的芳心,让我把玩一下帝国古剑:蜗牛和懒汉? CDH1.Wikipedia. CDH2.Wikipedia. EMT.Wikipedia. 诱发肿瘤转移的关键细胞事件。 MET.Wikipedia. 在血液中的肿瘤重新寻找生长点的细胞事件。 Snail and Slug. Wikipedia. 这两个蛋白能抑制 E-cadherin 的表达。象 Snail 这类的转录因子,因为参与 EMT ,被称为 EMT-TFs ,其它的成员包括 ZEB1 , Twist , Goosecoid , FOXC2 等。 The basics ofepithelial-mesenchymal transition. J ClinInvest . 2009 June 1; 119 (6): 1420–1428. HGF, EGF,PDGF and TGFβ. 都是诱导 EMT 的,存在于细胞基质中的信号分子。 TGFβ 原来被发现时抑制表皮细胞增殖的,可是它也能促进肿瘤转移。
个人分类: 一个癌细胞的奋斗史|7859 次阅读|5 个评论
TGF13 CALL FOR PAPERS
majian 2012-10-31 16:52
交通与颗粒流会议2013年9月在德国尤里西研究所召开 ============================================================================ Traffic and Granular Flow '13 25 - 27 September 2013 Forschungszentrum Jülich, Germany Welcome TGF celebrates 10 th conference by returning to Jülich The Conference on Traffic and Granular Flow '13 (TGF'13) brings together international researchers from different fields ranging from physics to computer science and engineering to discuss the latest developments in traffic-related systems . For its tenth edition , TGF celebratory conference will return to the location of the very first conference held in 1995 at Forschungszentrum Jülich in Germany. Forschungszentrum Jülich works towards comprehensive solutions for the grand challenges facing society in the future in the three fields of health, energy and environment, and information technology, thus laying the foundation for future key technologies. Prof. Dr. Achim Bachem, one of the organizers of the first TGF, is now chairman of the Board of Directors of Forschungszentrum Jülich. This biennial conference has p reviously been held in Jülic h, Duisburg, Stuttgart, Nagoya, Delft, Berlin, Paris, Shanghai, and Moscow. Topics Originally conceived to facilitate new ideas by considering the similarities of traffic and granular flow, TGF'13 now covers a broad range of topics related to driven particle and transport systems. Besides the classical topics of granular flow and highway traffic, its scope includes data transport (Internet traffic), pedestrian and evacuation dynamics, intercellular transport, swarm behaviour and collective dynamics of other biological systems. Recent progress in modelling, computer simulation and phenomenology will be presented, and prospects for applications, for example to traffic control, will be discussed. The conference intends to explore the interrelations between the above-mentioned fields and offers the opportunity to stimulate interdisciplinary research, exchange ideas, and meet many experts in these areas of research. The conference covers, but is not limited to, the following areas: Highway and urban vehicular traffic Granular flow and dynamics of granular materials (jamming, force networks, dense and intermittent flows, friction, ...) Pedestrian and evacuation dynamics Collective motion in biological systems (swarm dynamics, molecular motors, social insects, ...) Complex networks and their dynamics (transportation networks, Internet, epidemics, social networks, ...) Intelligent traffic systems (ITS) Scientific committee Anders, Johansson University of Bristol, UK Andrea, Parmeggiani University of Montpellier, France Bernhard, Steffen Research Center Jülich, Germany Boris, Kerner Daimler AG, Germany Cécile, Appert-Rolland Paris-Sud University Orsay, France Dietmar, Bauer Austrian Institute of Technology, Austria Dietrich, Wolf University of Duisburg, Germany Doochul, Kim Korea Institute for Advanced Study, Korea Eric, Clément University Pierre and Marie Curie, France Erwin, Frey Ludwig-Maximilian University Munich, Germany Gerta, Kster University of Applied Sciences Munich, Germany Hani S. Mahmassani Northwestern university, USA Hans, Jürgen Herrmann ETH Zurich, Switzerland Harry, Timmermans Eindhoven University of Technology, Netherlands Jean-Patrick, Lebacque IFSTTAR, France Jens, Krause Leibniz-Institute of Freshwater Ecology and Inland Fisheries, Germany Kai, Nagel Berlin University of Technology, Germany Katsuhiro, Nishinari University of Tokyo, Japan Ludger, Santen University of Saarland, Germany Mario, Nicodemi University of Naples, Italy Martin, Treiber Technical University of Dresden, Germany Michael, Schreckenberg University of Duisburg, Germany Michel, Rascle University of Nice, France Partha, Chakroborty Indian Institute of Technology, India Peter, Wagner German Aerospace Center, Germany Pierre, Degon Univerity of Paul Sabatier, France Reinhard, Mahnke University of Rostock, Germany Richard, Wilson University of Southampton, UK Samer, Hamdar Center for Intelligent Systems Research, USA Serge, Hoogendoorn Delft University of Technology, Netherlands Stefania, Bandini University of Milano-Bicocca, Italy Thorsten, Pschel Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg, Germany Tobias, Kretz PTV Group, Germany WeiGuo, Song University of Science and Technology of China Winnie, Daamen Delft University of Technology, Netherlands Yuki, Sugiyama University of nagoya, Japan Dates and Deadlines 01 November 2012 Call for Abstracts 15 March 2013 Deadline of Abstract Submission 15 May 2013 Notification of Acceptance 01 September 2013 End of Registration 25 - 27 September 2013 Conference 01 January 2014 Deadline of Paper Submission
个人分类: 复杂系统|5586 次阅读|0 个评论

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