微管在神经系统中大量存在（某些亚型的微管蛋白只在神经系统表达），与多种神经精神疾病具有相关性。不过很多神经系统疾病的发生发展并非源于微管自身的变异，而是某些微管相关蛋白（ MAP ）变化所致的功能失调。其中研究最多最深入的就是 Tau 蛋白。 阿尔茨海默氏症（ AD ）有两个典型症状：一是老年斑（ SP ），由 b - 淀粉样蛋白（ Abeta ）聚集而成；二是神经纤维缠结（ NFT ），由高度或者说超磷酸化的 Tau 蛋白聚集而成。以 Abeta 为中心的淀粉样蛋白致病假说是近 10-20 年为最受注目的 AD 病因学说，尽管学说也在扩展并在下游与 Tau 蛋白和其他因素（如胆固醇、金属离子等 AD 高风险因素）合成为 AD 多因素疾病的致病假说，但干扰处于该假说中心地位的 Abeta 蛋白的诸多努力（如用抗体清除、抑制 b - 或 g - 分泌酶或激活 a - 分泌酶）均未能成功，其中包括数个在 3 期临床失败的结果，使得对基于淀粉样蛋白致病假说研发抗 AD 新药的信心受到打击，同时反思和批评 Abeta 学说的声音也日益高涨 。 Tau 蛋白学说虽然一开始没有像淀粉样蛋白假说那样被广泛认可，但其与神经细胞凋亡这一神经退行性疾病密切相关的指标关系更加密切。此外，如同前期研究所揭示的那样， Tau 过度磷酸化后失去了其稳定微管的功能并形成 NFT 沉积下来，使得微管介导的 axon transport 受到影响，甚至导致远端的轴突退行性病变。有意思的是，用于抗癌的微管稳定剂如紫杉醇却表现出改善 AD 的潜力，其作用机理很可能是在 Tau 蛋白失去正常功能后，由这些外源小分子提供了微管稳定的助力。 Epothilone D 是结合于紫杉烷位点的埃坡霉素类化合物中的一个，先是被尝试用于肿瘤临床试验，后又改为 AD 治疗。不过 I 期临床后便不再有该化合物临床进展的信息，可以推测其毒性阻碍了进一步的新药开发。关于抗微管药物在毒性方面这一共性问题，在本系列的前文中有所涉及。 由于 AD 药物研发进展迟缓，人们盼望更多来自基础研究的结果提供一些思路。涉及 Tau 蛋白的研究特别是结构研究近期陆续有些引人注目的结果报道：其一为从 AD 病人脑中获得的 Tau 蛋白结构 ，其二为 Tau 的微管结合区（ MTBR ）重复部分与微管蛋白作用，可用于解释磷酸化 Tau 蛋白（ Ser262 位点）为何失去结合微管蛋白的作用 。刚上线不久的第二篇文章报道的 Tau 的每一 MTBR 重复部分可结合纵向的三个微管蛋白亚基，这和早期结合横向微管原丝的模型有所不同。这也提示我们，微管稳定剂小分子对微管的稳定机制（通过加强原丝之间的 lateral contact ）可能与 Tau 对微管的稳定机制不同，虽然二者在微管上具有竞争性结合作用，并且微管稳定剂可能代偿 Tau 对神经细胞中微管的稳定作用。 虽然上述这些基础研究的报道尚不能解决抗 AD 药物研究中遇到的困难，但确实是很有趣的研究内容。不过，在肯定这些研究意义的同时，人们要对把这些结果吹捧为抗 AD 药物重大突破的做法保持警惕。那些入行不久的年轻人更应格外小心！ 参考文献： 1. Nature Neurosci. 18: 794-799; 800-806 (2015). 2. Fitzpatrick AWP et al., Nature 547: 185-190 (2017). 3. Kellogg EH et al., Science 10.1126/science.aat1780 (2018).
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