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重磅炸弹-据说所有科学家的经费都公开了: 热度 31 gaoshannankai 2016-8-23 22:11; 最近，我得到一个通知，以下消息本人不保证真实，仅供各位参考，但是如果为真，我认为很重要。现在，ScientistIn已在网站上(www.scientistin.com)提供自然科学基金设立30年来242548位科学家名下423213项立项项目查询和认领功能。想知道科学大牛、学术导师、合作伙伴都拿过多少自科基金？动动手指就能轻松获取。比如，查询以下科学家的自科基金申请金额及排名：姓名机构金额（万元）全基金排名屠呦呦中国中医科学院中药研究所 1** 217992/242548 杨振宁清华大学 1**8 558/242548 李政道中国高等科学技术中心 2**0 250/242548 施一公清华大学 1**8 560/242548 韩春雨河北科技大学 *7 209621/242548 这个消息是重量级的，如果这些信息披露，一些毫无成果但骗取大量科研经费的人就会暴露。同时，每个人的投入产出比也可以计算了。一些已经暴露科研腐败，但依然陆续得到资助的也都逐渐浮出水面。陆续的信息公开，让基金审批这个最重要也是最黑暗的领域不得不面对公众监督。历史还是靠人民群众推动啊，如果都像科学网这样的大部分人不发声，那就永远不会进步。建议这个计算当年的物价指数，以1949年作为基准，我们国家每年都有物价指数。; 9075 次阅读|52 个评论

他汀类药物为什么能够成为重磅炸弹: 热度 2 rasin 2013-1-25 08:24; 他汀类药物为什么能够成为重磅炸弹 2011 年 11 月创下十余年销售奇迹的立普妥——阿托伐他汀在美国的专利到期。这个创下上千亿美元销售总额的药物的成功绝对是空前绝后的。动脉粥样硬化和冠心病的发病几率和血脂浓度正相关，降低血脂浓度可以有效降低这些心脑血管疾病的发病几率，平均每降低 10% 的血脂水平，患心血管疾病的可能性就可以降低 30% 。因此，以降脂药物为主的抗动脉粥样硬化药的研究一直很受重视，在国际药物市场上占有很大的份额。目前临床使用的降脂药物种类较多，主要是针对胆固醇和甘油三脂的合成和分解代谢起作用，按照其药物作用机制可以将它们分为阴离子交换树脂类、苯氧乙酸类、烟酸及其衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酰基转移酶（ ACAT ）抑制剂、羟甲基戊二酰辅酶 A （ HMG － CoA ）还原酶抑制剂、激素等。他汀类药物通过选择性抑制胆固醇的合成限速酶－羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶 (HMG － CoA 还原酶 ) 起作用。该酶受到体内胆固醇代谢的调节，若细胞内胆固醇排空可致该酶活性增加，而使体内胆固醇合成加速 ; 相反，细胞内胆固醇量增多，该酶活性下降，胆固醇在体内合成减慢。他汀类药物通过抑制 HMG － CoA 还原酶，使体内内源性胆固醇的合成减少，减少低密度脂蛋白胆固醇 (LDL － C) 的来源。同时，该类药物增加或激活肝细胞表面的 LDL 受体表达的水平而减少血液中 LDL 的含量。在所有的降血脂的药物中，他汀类药物是目前最为广泛使用的降脂药物，也是唯一可以确切降低冠状动脉疾病患者总死亡率的降血脂药物，具有选择性好，疗效高，副作用较少的特点。他汀类药物几乎个个都是重磅炸弹药物（国际上 , 人们习惯称呼年销售额超过 10 亿美元的产品为“重磅炸弹”）。他汀类药物成为重磅炸弹的原因大体可以归纳为以下几点： 1 广阔的市场需求在美国约有 5,200 万人胆固醇过高，我国高血脂症患者在也不少见，成人中血总胆固醇 (TC) 或甘油三酯 (TG) 升高者约占 10 ％～ 20 ％，甚至儿童中也有近 10 ％者血脂升高，而且高血脂症的发生率还有逐渐上升的趋势。除此之外，新的适应症市场也可能出现。随着使用他汀类降血脂药物新的患者不断增多，意味着对更多具有高疗效和低副作用降血脂效果的药物的需求，从而促进了降血脂药物市场的迅速成长。在临床随机对照试验中，他汀类药物显示出强大的降胆固醇效果。最近的药理学研究表明，含有 HMG-CoA 还原酶抑制剂、阿司匹林、叶酸、烟酸的药物组合物具有药理学上的协同治疗作用，表现在降血脂、防治动脉粥样硬化、降低心脑血管事件风险，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好的市场前景。相对而言，像 SARS 这样的市场有限的孤儿疾病，由于患病人数较少，药物开发成本大，市场需求太小，不具备盈利价值，因此，对于 SARS 病毒的研究仅局限于科研机构。 2 良好的靶标选择选择 HMGR 作为降血脂药物的靶标有两个原因：一是 HMGR 催化的反应以及其前的各步酶催化反应都是可逆的，对该酶的抑制不会引起反应物的积累，可以尽量降低副作用发生的机率。在 20 世纪中期曾经使用过三苯乙醇作为胆固醇合成过程中的后期催化酶的抑制剂，虽然该药可以有效降低血浆胆固醇的浓度，但是由于该药引起甾酮、固酮的积聚会导致包括白内障在内的多种副作用，在 20 世纪 60 年代就已经退出市场。二是 HMGR 是生物体内正常胆固醇合成调节的靶酶，酶的活性是通过该酶的磷酸化程度调节的，在蛋白激酶作用下， HMGR 磷酸化后活性降低，抑制胆固醇的合成，使体内胆固醇含量下降。选择这样的酶作为药物作用靶标可以最大程度保证酶活性抑制后的安全性。 3 高度的选择性抑制由于抑制体内胆固醇的合成是有效降低血浆脂蛋白浓度的根本途径，他汀类药物可以抑制该酶将 HMG-CoA 还原为甲羟戊酸，其亲水部分结构与 HMGR 的底物的 HMG 部分结构相似，可以和 HMGR 的活性部位结合，是 HMG-CoA 的竞争性抑制剂。他汀药物的结合阻止了 HMG-CoA 进入活性口袋，抑制 HMGR 的催化作用，从而使胆固醇的合成受到抑制。且他汀类药物和该酶的辅酶 NADPH 没有竞争抑制作用。因此抑制 HMGR 的活性能够有效地减少或阻断体内胆固醇的合成，从而达到预防动脉粥样硬化等疾病的目的。 4 作用机制在高血脂症中，有一类家族性高胆固醇血症（ FH ），它是一种以胆固醇血症为特征的正染色体显性遗传性疾病。该类患者的 LDL 受体先天具有缺陷，从而使 LDL 对胆固醇合成的调节机制失去作用，导致肝脏对血循环中 LDL-C 的清除能力下降，血浆 LDL-C 水平升高，使得血浆胆固醇浓度过高，目前用于控制 FH 最好的药物是他汀类。研究表明，他汀类药物的主要作用机制为 LDL 受体反馈机制： statin 抑制了胆固醇合成，引起血浆胆固醇浓度降低；为了利用更多的胆固醇，机体调节使肝细胞表面 LDL 受体合成增加，从而促进 LDL 、 VLDL 通过 LDL 受体调节途径代谢，即提高了肝脏对循环血液中低密度脂蛋白胆固醇的清除速度，使血清 LDL 含量维持在较低水平。 5 天然来源最早发现的 HMG-CoA 还原酶抑制剂——美伐他汀是由 Akira Endo 和 Masao Kuroda 从霉菌发酵培养液中提取得到的，但是由于种种原因美伐他汀仅作为工具药使用，未用于临床。洛伐他汀由远藤、 Albort 等于 1979 年及 1980 年首次从土曲霉的发酵液中发现，它是美伐他汀的类似物，由美国默克公司开发并于 1987 年上市，是第一个上市的他汀类药物。以后又发现了美伐他汀的羟基化或甲基化衍生物普伐他汀和辛伐他汀。它们都以无活性的内脂形式存在 , 只有进入体内水解成β羟酸才能产生降血脂作用。这类药物被称为第一类 HMG-CoA 还原酶抑制剂，它们的主要来源是生物发酵或半合成，因此类药物为天然化合物，具有良好的脂溶性，所以不易产生排斥作用，容易被人体吸收利用，使得药物的耐受性好，毒副作用小。由于第一类他汀含有较多的手性碳，合成比较困难。为了简化他汀药物的结构，降低合成成本，在保留第一类他汀的药效基团的基础上，一些新型的半合成或者全合成的他汀类化合物被合成出来。这些化合物的结构和第一类他汀有着明显的区别，被称为第二代他汀类药物。与第一代他汀类药物比，这类他汀药物较具有水溶性大、脂溶性低、口服吸收迅速等特点。 6 多效性由于 HMGR 催化反应的产物也是其他一些重要生物物质的代谢途径，所以他汀药物在临床上的应用不仅局限于降低血浆胆固醇、预防中风发作。他汀类药物的其他作用主要有：（ 1 ）促进一氧化氮 (NO) 所介导的新生血管的生成；（ 2 ）促进骨的形成再生和治疗骨质疏松症；（ 3 ）抑制或破坏影响斑块稳定性的某些酶 , 从而有益于稳定粥样硬化斑块 , 减少冠心病急性事件；（ 4 ）具有抗增殖作用，可用于治疗肾小球肾炎和癌症等；（ 5 ）具有免疫抑制性，可成为器官移植后排斥疗法的常规药物；（ 6 ）能抑制心肌肥大发生和肥大心脏向心力衰竭的转变等。这些被称为他汀类药物的多效性， HMG-CoA 还原酶抑制剂不断扩大的临床适应症使其市场正不断扩大，随着对 HMG-CoA 还原酶抑制剂研究的进一步深入，必将显示出更广阔的应用前景。; 12906 次阅读|4 个评论

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