β- 淀粉样蛋白和 tau 蛋白在阿尔茨海默病中的毒性交互作用 Amyloid ‑ β and tau — a toxic pas de deux in Alzheimer’s disease 澳大利亚悉尼大学神经精神疾病研究所 LarsM. Ittner Jürgen Götz 摘要： β- 淀粉样蛋白 （ Aβ ） 和 tau 蛋白是阿尔茨海默病 （ AD ） 的标志性蛋白，针对其各自的毒性作用形式，已进行了广泛的研究。近期，两者在 AD 中可能的交互和协同效应已逐步得到阐明。本文将综述相关最新进展，对 tau 蛋白在 AD 发病中扮演角色的理解会转变为， tau 蛋白是 Aβ 最重要的伙伴。对于 tau 蛋白细胞功能的理解也日渐深入，关注的焦点已从轴突 （作为微管相关蛋白发挥首要作用） 转移至树突 （介导 Aβ 毒性） 。 Ittner L,Götz J. Amyloid-β and tau - a toxic pas de deux in Alzheimer ’ s disease. Nat RevNeurosci, 2011, 12: 65-72 受全社会人口老龄化的影响，痴呆已成为重要的健康负担。 2009 年全球登记的阿尔茨海默病 （ AD ） 病例达到 3560 万，而估计到 2050 年这一数字将翻番。 AD 及相关类型痴呆仍无法治愈，目前的治疗方法只能达到中等程度的症状减轻 。 AD 患者脑内除可见神经和突触丧失外，两项标志性的组织病理学损害为淀粉样斑块 和神经原纤维缠结 （ NFT ；微管相关蛋白 tau 的高度磷酸化形态） 。仅有 tau 病变，而无明显 Aβ 病变，为额颞痴呆 （ FTD ；也称额颞叶变性， FTLD ） 亚型的特征； FTD 是 65 岁以下人群第 2 位常见的痴呆类型。 。 NFT 病变进展并遍及全脑 （该过程称 “ 扩散 ” ） ，且与 AD 进展相关 ；而突触丧失作为最早期事件，与患者的功能损害相关 。 在家族性 AD （ FAD ） 的少数亚型，已发现存在编码淀粉样前体蛋白 （ APP ） 、早老蛋白 -1 （ PS1 ） 或 PS2 的基因突变 。在家族性 FTD 的某亚型，携带编码 tau 蛋白 （微管相关蛋白 tau ， MAPT ） 的基因突变 ，由此 tau 蛋白在神经变性疾病中的突出作用得以确立 。在散发性 AD （ SAD ） ，载脂蛋白 E4 （ APOE4 ） 基因多态性及其他基因，也与发病风险增加相关 。 AD 和 FTD 患者中上述病理性突变的发现，有助转基因动物模型大量产生 。但需特别注意的是，绝大多数 AD 病例为散发性，其潜在病因仍不明，而目前的 AD 动物模型并非全面的人类疾病模型，仅模拟了疾病的关键方面。 近期针对 AD 的发病机制取得了实质性进展，如 tau 蛋白病变 （及其他毒性蛋白） 的神经元间扩散和跨脑区扩散 。并且人类研究、小鼠研究和体外研究已显示， Aβ 与 tau 蛋白在 AD 中发挥毒性作用存在直接关联 ，但其交互作用的分子机制仍未阐明；十余年来，其一直是该领域的关键问题。本文将综述相关最新进展，包括 Aβ 与 tau 蛋白之间复杂的交互作用 （特别是在突触部位） 及其如何影响 AD 发病，而这些机制已日渐明朗。 Aβ 对突触的毒性 APP 经分步剪切后形成 39-42 个氨基酸残基的 β- 淀粉样肽 。 Aβ 易于聚集，产生毒性亚型，包括二聚体、寡聚体和纤丝 。虽然这三种 Aβ 形态中何种为毒性亚型尚存争议，但均认为突触 （特别是突触后部） 是 Aβ 毒性作用的主要靶点 。相应地， Aβ 急性处理可致突触和树突棘丧失，多种实验范式下均可诱导长时程抑制 （ LTD ） 和长时程增强 （ LTP ） 。虽然，突触后部可能仅存在单一受体介导 Aβ 毒性，但似乎多种突触后受体均有涉及，如朊毒体 （ prion ） 蛋白、 α7- 烟碱能受体、代谢型谷氨酸受体 （ mGluR ） ，尤其是 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体 （ NMDAR ） 。某特定受体介导的毒性，可能未必涉及 Aβ 与受体的直接结合，而是源自 Aβ 对受体属性的间接调控作用 （可能是通过 膜结合 实现） 。这便可以解释为何不同的实验设计中， Aβ 在特定情况下仅结合于特定受体 。 有提示，过度刺激 NMDAR 引发的兴奋性毒性，可能为 Aβ 所致神经元损伤的核心机制，不过尚缺乏 Aβ 与 NMDAR 直接结合的证据 。有趣的是， NMDAR 可介导 Aβ 诱导的树突棘丧失；而在同样实验条件下， mGluR 介导 Aβ 诱导的 LTD ，提示不同受体介导 Aβ 毒性的不同方面。而进一步支持 NMDAR 在 Aβ 毒性中发挥作用的证据是，部分性 NMDAR 拮抗剂美金刚对 AD 患者有效 。 tau 蛋白在轴突之外的新功能 tau 蛋白包括有三个主要结构域：氨基端 投射域 （ projectiondomain ） 、羧基端微管结合 （ MTB ） 重复序列，以及短尾部序列 （ shorttail sequence ） 。人脑中有六种 tau 蛋白亚型，通过外显子 2 、 3 （ N- 端插入序列） 和外显子 10 的不同剪接方式而形成。外显子 10 可编码额外的 MTB 重复序列，生成有 3 个或 4 个 MTB 重复序列的亚型 。 tau 蛋白主要在轴突发现，原因在于对其排列机制 （ sorting mechanism ） 并不完全清楚 。生理状态下， tau 蛋白定位于树突，但其水平极低 。 tau 蛋白最明确的功能是稳定微管和调控动力驱动的轴突运输 。而 tau 蛋白与皮层膜的交互作用尚未完全了解 。进一步在神经元胞体 - 树突区 （ somatodendritic domain ） 发现了 tau 蛋白，是在病理状态下定位于此 （下文详述） 。 理论上， tau 蛋白有 84 个磷酸化位点，在丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸上分别有 45 个、 35 个和 4 个。 tau 蛋白磷酸化程度在神经元发育期较成熟期更高 。磷酸化对 tau 蛋白功能的影响所知尚少，但已知 可负调控 tau 蛋白与微管的结合。在 AD 和 FTD 患者，以及 tau 蛋白转基因小鼠模型中， tau 蛋白磷酸化程度增强 （即高度磷酸化） ，同时见于生理性和病理性磷酸化位点 （机制未完全阐明） ，导致其与微管分离 。因此认为 tau 蛋白的功能涉及到微管，如微管的稳定和轴突运输的调控 ；这些功能受损可能导致疾病。高度磷酸化 tau 蛋白在神经元胞体 - 树突区聚集、聚合，最终形成 NFT 。有充分证据表明，可溶性的高度磷酸化 tau 蛋白在沉积之前，即可促成神经元功能紊乱 。进一步显示，高度磷酸化 tau 蛋白可干扰神经元功能，如影响线粒体呼吸和轴突运输等 。 tau 蛋白是否为突触后支架蛋白？ tau 蛋白通过其 MTB 重复序列与微管蛋白 （ tubulin ） 结合，而其投射区介导与其他蛋白 、动力蛋白激活蛋白 （ dynactin ） ] 的作用。 dynactin 与 tau 蛋白的交互作用，涉及到细胞内转运和 （或） 肌动蛋白 （ actin ） 与微管的耦联 。尽管早在 1998 年即体外发现 FYN 与 tau 蛋白交互作用，但其体内相关功能目前仍不清楚 。有趣的是，磷酸化 tau 蛋白和 MAPT 病理突变的表达产物，体外发现均可导致 tau 蛋白与 FYN 交互作用增强 ，提示其可能与疾病相关。 FYN 与 tau 的交互作用，在体内可易化 FYN 到突触后位点 （即树突） 的靶向 （ targeting ） 效应 ，随之 FYN 聚集于神经元胞体 （图 1 ） 。在 突触后 部， FYN 可磷酸化 NMDAR 2B 亚基 （ NR2B ） ，从而介导 NMDAR 与突触后致密区蛋白 95 （ PSD95 ） 形成复合体 。而兴奋性毒性的下游信号转导，需要 NMDAR 与 PSD95 的交互作用 。而减少两者交互作用， tau -/- 小鼠则降低针对实验性癫痫和 Aβ 毒性的易感性 （图 1 ） 。 图 1 破坏 tau 蛋白依赖性 FYN 树突靶向效应可保护 AD 小鼠模型神经元免受 Aβ 毒性 生理情况下， tau 蛋白位于神经元的轴突和树突 （后者水平较低） 。酪氨酸蛋白激酶 FYN 位于树突区，可与 tau 蛋白交互作用；其还可磷酸化 NMDA 受体 （ NMDAR ） ，由此介导后者与突触后致密区蛋白 95 （ PSD95 ） 的交互作用。而这种交互作用正是 AD 中 β- 淀粉样蛋白 （ Aβ ） 发挥毒性作用所必需，且在淀粉样前体蛋白 （ APP ） 转基因 （ APP tg ） 小鼠中导致兴奋性毒性、记忆受损和未成年死亡。增加 tau 蛋白水平的转基因小鼠 （ tau tg ） 可见 tau 蛋白聚集于神经元胞体和树突，并伴突触后 FYN 水平增加。与此相关的是，双重转基因 APP tg /tau tg+ 小鼠 （粗箭头） 中 Aβ 毒性增加，较 APP tg 小鼠死亡率增加。截短的 tau 蛋白 （ Δtau ） 丧失微管结合特性，无法定位于树突，但可与 FYN 在神经元胞体交互作用。 Δtau 针对 tau 蛋白与 FYN 的交互作用发挥主导性的负性效应，从而防止 FYN 到达树突，得以保护 APP tg /Δtau 小鼠免受 Aβ 毒性。通过基因敲除技术删除 tau 蛋白 （ tau -/- ） ，可防止 tau 蛋白依赖性 FYN 定位到树突，从而保护 APP tg /tau -/- 免受 Aβ 毒性。 tau – / – 和 Δtau 神经元胞体中 FYN 停留机制的差异，即可解释 APP tg /tau -/- /Δtau 小鼠中见到的额外保护效应。 重要的是，强化免疫组化方法显示，生理状态的 tau 蛋白位于树突 。这一定位过程有赖于 MTB 重复序列 （最可能是由于微管结合） ，因为缺乏 MTB 重复序列的截短 tau 蛋白 （ Δtau ） 并不结合于微管蛋白，活体中也不会到达树突 （图 1 ） 。在 tau 蛋白介导的 FYN 靶向树突过程中， Δtau 也会发挥主导性的负性效应，而在 tau -/- 模型中 Δtau 针对 NMDAR 介导信号转导发挥同样的效应，包括减轻 Aβ 毒性 （图 1 ） 。微管在树突棘呈功能性存在 （此为与突触可塑性相关的特征 ） 的证据越来越多，继而 tau 蛋白在正常神经元的突触后部发挥重要的支架功能，这一可能性也大大增加。另一支持上述观点的证据是， tau 蛋白与 PSD95 之间存在强烈的交互作用，后者在 NMDAR 下游信号转导中即充当突触后支架蛋白的角色 （图 1 ） 。总之，虽然 tau 蛋白主要见于轴突，但新发现的其树突功能对于正常神经元也极为重要，一旦受损即可能导致病变。 Aβ 与 tau 蛋白的联系 按照淀粉样蛋白级联反应假说， Aβ 的产生是造成 AD 病理变化的关键步骤 。支持该假说的证据为， FAD 患者存在病理性突变，且与 Aβ 生成相关；还有 21 染色体三体者 （携带额外的 APP 等位基因） ，其 Aβ 水平和 AD 发生率均较高 。接下来的关键问题就是， tau 蛋白在淀粉样蛋白级联反应中处于何种地位？是 Aβ 毒性的首要靶点，中介物，还是某种意义上的旁观者？虽然 Aβ 和 tau 蛋白均可独立发挥毒性作用 ，但在体和离体模型均显示，两者间可能存在三种交互作用模式 （图 2 ） 。 Aβ 促进 tau 蛋白病变 Aβ 作用于 tau 蛋白的模式呈现多个层次，这已有多方面的证据支持。在 APP 转基因小鼠， Aβ 生成可致 tau 蛋白高度磷酸化，而在 tau 蛋白转基因小鼠，则并无 Aβ 斑块生成 。在这两种小鼠的杂交后代，可见 NFT 病变 （而非 Aβ 斑块病变） 加重 （表 1 ） 。类似地， tau 蛋白转基因小鼠脑内注射合成性 Aβ ， NFT 病变同样加重 。进一步对三重转基因小鼠 （ 3xTg-AD 小鼠， Aβ 斑块和 NFT 病变并见） 进行抗 Aβ 免疫，则导致 tau 蛋白高度磷酸化程度降低 。有趣的是，近期研究显示，其他促淀粉样蛋白，如膜本体蛋白 2B （ integral membrane protein 2B ；也称 Bri 肽，在英国和丹麦的家族性痴呆患者脑内聚集） 也可以相同模式诱导 NFT 病变，提示 NFT 生成可由广泛的促淀粉样蛋白诱导，而不限于 Aβ 机制。 图 2 β- 淀粉样蛋白与 tau 蛋白：三种可能的交互作用机制 a Aβ 通过造成 tau 蛋白高度磷酸化引起 tau 蛋白病变，进而介导对神经元的毒性。 b tau 蛋白介导 Aβ 毒性，即 Aβ 毒性强烈依赖于 tau 蛋白的存在 （树突的 tau 蛋白） 。 c Aβ 和 tau 蛋白针对细胞过程或细胞器发挥协同效应，从而放大各自的毒性效应。 Aβ 与 tau 蛋白具有毒性协同效应 Aβ 和 tau 蛋白各自导致的下游毒性效应，分别针对同一系统的不同成分，从而放大了各自的效应。这种交互作用的典型就是 AD 小鼠模型的线粒体功能障碍，这一发病机制在神经变性中的作用被越来越多的发现 。在三重转基因小鼠， Aβ 和 tau 蛋白均可损害线粒体呼吸，且并见 Aβ 斑块和 tau 蛋白病变 。有趣的是， tau 蛋白倾向于损害呼吸链复合体 Ⅰ ，而 Aβ 阻断复合体 Ⅳ 依赖性线粒体呼吸，从而导致线粒体损害加重，两种病变叠加，不同于单一过表达 tau 蛋白或 APP 的小鼠 。 tau 蛋白介导 Aβ 毒性 tau 蛋白对 Aβ 毒性仅具次要作用的观点已受到实质性挑战，观察发现，培养的 tau -/- 神经元在 Aβ 诱导的细胞死亡过程中得以保存 。重要的是，这种保护作用经过两项独立的体内试验的重复验证 （采用不同的 APP 转基因小鼠和 tau 蛋白缺陷小鼠 ）（表 1 ） 。其中一项研究显示， tau 蛋白缺陷小鼠对 Aβ 诱导毒性的保护作用源于定位于树突的 FYN 减少，从而导致 NMDAR 与 PSD95 交互作用削弱，最终减轻了 Aβ 介导的兴奋性毒性 。要强调的是，不仅 tau -/- 或 Δtau74 小鼠 （神经元表达 Δtau ） 可对抗 Aβ 诱导毒性，某种治疗性肽也可通过破坏 NMDAR-PSD95 交互作用达到类似效应 。以上提示， tau 蛋白依赖性树突信号转导在介导 Aβ 毒性中发挥关键作用。有趣的是，减少 tau 蛋白也可防止 Aβ 诱导的线粒体轴突运输受损 ；而 tau 蛋白正是通过这种运输方式介导 Aβ 毒性。 关于 tau -/- 小鼠的注释 首批 tau -/- 小鼠被报道时，令人吃惊的是并未见到明显的表型 。在某个 tau -/- 小鼠品系，轴突微管的微管蛋白排列仅轻微改变 ，而从另一个 tau -/- 小鼠品系获得的原代神经元细胞，其轴突生长也仅轻微延迟 ，原因可能在于微管相关蛋白 1A （ MAP1A ） 代偿了微管稳定作用 。而第三个 tau 缺陷小鼠品系获得的培养神经元，也可见类似的早期轴突形成延迟 （ L.M.I 和 J.G. 未发表研究，在 MAPT 位点引入了绿色荧光蛋白 ） 。有趣的是，老年 （而非青年） tau -/- 小鼠可见行为改变 （如攻击和记忆受损） ，提示 tau 蛋白缺乏的代偿机制在早期尚可发挥作用，而晚期则可能失效 。这同样也能够解释 APP 转基因 Tg2576 小鼠与 tau -/- 小鼠杂交后代老年期的病理变化 。针对 tau 蛋白处理方式的长期效应是否导致了上述损害加重，尚有待证实。 表 1 淀粉样蛋白 -tau 蛋白组合研究 年份 淀粉样蛋白模型 tau 蛋白模型 双重或三重转基因小鼠表型 参考文献 2001 Tg2576 （ K670N/M671L ‑ APP 695 ） JNPL3 （ P301L ‑ （ 0N4R ） tau ） （ p ‑ tau ， NFT ） 40 2001 合成性 Aβ 1 ‑ 42 pR5 （ P301L ‑ （ 2N4R ） tau ） （ p ‑ tau ， NFT ） 42 2003 3xTg AD （ K670N/M671L ‑ APP 695 +M146V ‑ PS1 ） （ P301L ‑ （ 0N4R ） tau ） Aβ 和 tau 蛋白病变并见 62 2007 APP23 （ K670N/M671L ‑ APP 751 ） 针对 C57Bl/6 小鼠 JNPL3 （ P301L ‑ （ 0N4R ） tau ） （ p ‑ tau ， NFT ） ；晚发病变 63 2007 J20 （ K670N/M671L/V717F ‑ APP 751 ） Tau –/– 防止 J20 品系记忆损害和未成年死亡 20 2007 J20 （ K670N/M671L/V717F ‑ APP 751 ） Tau –/– 防止 Aβ 诱导的海马 NPY 表达和钙结合蛋白丧失 64 2008 APP ‑ V717I （ V717I ‑ APP 695 ） tau ‑ P301L （ P301L ‑ （ 2N4R ） tau ） （ p ‑ tau ） ， GSK3β 活性增强 41 2010 APP152 （ K670N/M671L ‑ APP 751 +N141I ‑ PS2 ） pR5 （ P301L ‑ （ 2N4R ） tau ） （ p ‑ tau ， NFT ） 65 2010 Tg2576 （ K670N/M671L ‑ APP 695 ） Tau –/– 老年小鼠记忆损害加重 52 2010 ADnnPP7 （ 795InsTTTAATTTGT ‑ BRI2 ） TauP301S （ p ‑ tau ， NFT ） 44 2010 APP23 （ K670N/M671L ‑ APP 751 ） pR5 （ P301L ‑ （ 2N4R ） tau ） 未成年死亡率增加 26 2010 APP23 （ K670N/M671L ‑ APP 751 ） Tau GFP/GFP （ GFP 敲入） 防止 APP23 品系记忆丧失和未成年死亡 26 2010 APP23 （ K670N/M671L ‑ APP 751 ） ∆ tau74 （ 1 ‑ 255aa tau ） 防止 APP23 品系记忆丧失和未成年死亡 26 Aβ ： β- 淀粉样蛋白； APP ：淀粉样前体蛋白； GFP ：绿色荧光蛋白； GSK3β ：糖原合酶激酶 3β ； NFT ：神经原纤维缠结； NPY ：神经肽 Y ； p-tau ：磷酸化 tau 蛋白； tg ：转基因 AD 的 tau 蛋白轴假说 基于有关 tau 蛋白的树突功能，及其介导 Aβ 毒性的新发现，为突出 tau 蛋白在疾病中的核心作用，作者提出新的 “ tau 蛋白轴假说 ” ，该假说可关联树突区的 Aβ 和 tau 蛋白病变。假说包含以下两部分： 第一， Aβ 的突触后毒性为 tau 蛋白依赖性。更确切些，即 tau 蛋白与 FYN 交互作用，从而强化 FYN 到突触后部的靶向作用和 （或） 支架作用， FYN 在突触后部连接 NMDAR 到下游信号通路 （图 1 ） 。由此使 NMDAR 增敏，产生 Aβ 的毒性效应。这种 tau 依赖性 Aβ 毒性作用模式发生于神经元的树突区，涉及到兴奋性毒性信号转导。 第二，神经元暴露于 Aβ （特别是持续性暴露） 具有多种毒性作用。重要的是， Aβ 进行性增强 tau 蛋白磷酸化 （过度磷酸化） 。由此导致 tau 蛋白与微管结合受损，造成异常神经元的胞体 - 树突区 tau 蛋白加速聚集 （图 3 ） 。而且磷酸化 tau 蛋白与 FYN 亲和性也增强 。总之，以上的后果便是突触后 FYN 水平升高和 NMDAR 增敏，使得神经元树突对 Aβ 毒性更加易感。 图 3 提议的阿尔茨海默病 （ AD ） “ tau 蛋白轴假说 ” ： 树突 tau 蛋白水平进行性升高增加神经元对 Aβ 的易感性 a AD （或轻度认知损害） 的起病特征即为脑内 Aβ 的生成。然而，树突 tau 蛋白低水平 （较之在轴突的高水平） 导致神经元对突触 （特别是突触后） Aβ 毒性仅具有限的易感性。 b 随着疾病进展， tau 蛋白磷酸化程度增加 （受 Aβ 驱动） ，并聚集于神经元胞体 - 树突区，导致树突 tau 蛋白水平进行性升高。 c AD 症状表现充分时，树突区高水平的 tau 蛋白使神经元对突触后 Aβ 毒性的易感性增加。 Aβ 毒性增加强化了 tau 蛋白磷酸化及其在胞体 - 树突区的聚集，从而使突触对 Aβ 毒性的敏感性增加，由此形成恶性循环。 这样看来，淀粉样蛋白级联反应假说是聚焦于 Aβ ，而由于 tau 蛋白在树突新功能的明确， “ tau 蛋白轴假说 ” 将这一关键性作用纳入。是否突触后 Aβ 毒性与 tau 蛋白磷酸化增强相关，进而形成恶性循环？尚有待确认。另外，虽然来自 AD 小鼠模型的证据提示，树突 Aβ 毒性是疾病的早期事件，但其在人类疾病中作用仍需明确。 前已述及，减少 tau 蛋白可防止 Aβ 诱导的线粒体轴突运输受损 ，这便将 “ tau 蛋白轴假说 ” 与以下两种假说联系起来，即轴突运输受损假说和氧化应激假说。前者认为因 tau 蛋白诱导而致轴突运输衰竭；后者认为线粒体 （轴突运输的关键 “ 货物 ” ） 功能受损导致活性氧的生成 。 未来方向 尽管 tau 蛋白的作用及其与 Aβ 的交互作用正日渐明朗，但人脑中 6 种 tau 蛋白亚型的功能仍是有待明确的问题之一。在小鼠中发现，位于树突的 tau 蛋白具有支架功能，提示这一部位和 （或） 其他细胞区室可能有多种 tau 蛋白的支架蛋白伙伴，且不同 tau 蛋白亚型可能会形成不同的复合物。进一步讲， tau 蛋白在细胞质膜中的功能，与其他蛋白联系并最终靶向特定亚细胞区室的机制，均尚未完全阐明 。 培养神经元的 Aβ 毒性同时具有 tau 蛋白依赖性和 FYN 依赖性 。其毒性与特定 Aβ 亚型聚集，并募集 tau 蛋白至脂筏 （ lipid raft ） 相关联 。这可能提示，活体内的脂筏可与 Aβ 和 tau 蛋白在特定的膜区室相联系。进一步还需明确是否 FYN 的变化对 tau 蛋白有直接影响。 针对 tau 蛋白依赖性机制已成为治疗 tau 蛋白病变 （包括 AD ） 的适宜策略 （治疗 AD 似需谨慎采用同时针对 tau 蛋白和 Aβ 的组合手段） 。就 tau 蛋白来讲，降低其水平、破坏 NMDAR-PSD95 或 Fyn-Tau 交互作用，都是合理的治疗选择 。鉴于多数证据提示只有磷酸化 tau 蛋白才具有毒性 ，降低激酶活性 （如糖原合酶激酶 -3 ） ，或增加磷酸酶活性 （如丝氨酸 / 苏氨酸蛋白磷酸酶 2A ） ，对转基因 AD 小鼠模型均显示有效，有可能会转化为临床应用。而上述策略降低 tau 蛋白生理水平的同时，尚需观察是否会对各型细胞产生副作用 （如在少突胶质细胞中阻止 tau 蛋白依赖性 FYN 定位，可影响髓鞘形成 ） 。 一百多年前，阿洛伊斯 · 阿尔茨海默在显微镜下发现淀粉样斑块和 NFT 的时候，他是否会预见到形成这些病变的蛋白会有如此复杂的功能，又会与疾病的发生有如此紧密的联系呢？ 1. 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所有药，都是毒药； 没有毒的药，是假药； 毒性越大的药，其药效越高； 就越要谨慎使用。 --- 于北京中关村 《 All Drugs are Toxic 》 From Dr. Fuhrman’s book 'Fasting and Eating for Health ' http://www.diseaseproof.com/archives/toxins-all-drugs-are-toxic.html
法国《新观察家》周刊最新一期的封面标题：是的，转基因产品是毒药！（图1）法国研究人员用美国孟山都公司研发的转基因玉米NK603喂养200只老鼠（组图），历时2年的研究发现，这些转基因食品毒性惊人，甚至是致命的。从照片上能看到，老鼠身上的肿瘤大过乒乓球 。 路透社报道： http://m547.mail.qq.com/cgi-bin/readmail?sid=qzrGRAGjHF0ESngomailid=ZL2219-YPF_MHW_9LXsHy19dDQrT29nocheckframe=truet=attachmentsselect=1 路透社 伦敦 2012-9-19 报道（翻译） 实验鼠终生饲喂孟山都转基因玉米或者接触最畅销的除草剂农达，患上癌症和多种器官衰竭——法国周三发布研究结果。 领衔研究者过去曾经受到业界指责，这会令其他专家担心，他们的结论下得很匆忙。但是 这次公布的发现，是对转基因农作物安全性争执打出的一记重拳 。 不同往常的做法，这一次该研究组没有在发表论文之前让记者邀请外部评论。 论文发表在同行评审的“食品与化学毒理学”杂志上，在伦敦同步举行了新闻发布会。 卡昂大学的Gilles-Eric Seralini 和他的同事说， 在实验鼠的饲料中加入抗除草剂的玉米NK603——孟山都公司的一个玉米品种，或者在饮水中包含低于美国安全标准允许的草甘膦水平，都导致了实验鼠相比对照组提前死亡。 实验鼠患上乳腺癌，发生肝肾衰竭。研究者说，50%的雄性和70%的雌性实验鼠提前死亡， 对照组相应的数字分别是30%和20%。 Seralina 属于关注转基因安全性的一个研究团队，2009年 12月曾发表论文，质疑只做短期实验的做法。这次他们推进了一大步，对两年寿命的实验鼠做了全程追踪调查。 孟山都公司对较早的那份研究报告说，法国研究者的结论没有足够的根据。 Seralini相信， 他们这次老鼠生命全过程实验的结果更加接近真实，比90天饲喂实验更具有权威性，转基因农作物的安全性都是以90天喂养的结果决定的，而90天在2年的寿命中，只相当于刚刚达到成年的年龄 。 下面的照片来着法国“新观察家”杂志。 路透社新闻原文 (Reuters) - Rats fed a lifetime diet of Monsanto's genetically modified corn or exposed to its top-selling weedkiller Roundup suffered tumours and multiple organ damage, according to a French study published on Wednesday. Although the lead researcher's past record as a critic of the industry may make other experts wary of drawing hasty conclusions, the finding will stoke controversy about the safety of GM crops. In an unusual move, the research group did not allow reporters to seek outside comment on their paper before its publication in the peer-reviewed journal Food and Chemical Toxicology and presentation at a news conference in London. Gilles-Eric Seralini of the University of Caen and colleagues said rats fed on a diet containing NK603 - a seed variety made tolerant to dousings of Roundup - or given water containing Roundup at levels permitted in the United States died earlier than those on a standard diet. The animals on the GM diet suffered mammary tumours, as well as severe liver and kidney damage. The researchers said 50 percent of males and 70 percent of females died prematurely, compared with only 30 percent and 20 percent in the control group. Seralini was part of a team that flagged previous safety concerns based on a shorter rat study in a scientific paper published in December 2009 but this takes things a step further by tracking the animals throughout their two-year lifespan. Monsanto said at the time of the earlier research that the French researchers had reached "unsubstantiated conclusions." Seralini believes his latest lifetime rat tests give a more realistic and authoritative view of risks than the 90-day feeding trials that form the basis of GM crop approvals, since three months is only the equivalent of early adulthood in rats.
网上查了几下，感觉有点乱，比较郁闷。请哪位有时间整理并且解释一下，谢谢。 很多数据大概都是根据动物（如老鼠）实验结果推测出来的，到人体是如何还真不好说。这种数据大概不好做临床试验，只有在事故中获得，但是显然不多见。 1. 美国环保局 http://www.epa.gov/iris/toxreviews/0144tr.pdf 文章提及一些重要参数，如 NOAEL: No-observed-adverse-effect level，无副反应水平 好像不同实验估计出来的NOAEL会有所不同，基本上在2到6 mg/kg-day 之间，但是不确定性似乎较大，甚至10倍。对于一个60公斤的成年人，每天摄入360毫克的金属铬都还没有问题？ 2. 美国疾病监控中心 http://www.atsdr.cdc.gov/csem/chromium/docs/chromium.pdf The Occupational Safety and Health Administration (OSHA) has established an 8-hour time-weighted average (TWA) exposure limit of 5 micrograms of Cr(VI) per cubic meter of air (5 μg/m³). This is a considerable reduction from the previous permissible exposure limit (PEL) of 52 μg/m³ . 3.NIH http://ods.od.nih.gov/factsheets/chromium-HealthProfessional/ What are the health risks of too much chromium? Few serious adverse effects have been linked to high intakes of chromium, so the Institute of Medicine has not established a Tolerable Upper Intake Level (UL) for this mineral . 几乎没有严重的副作用和高剂量铬的摄入关联过，所以（美国）医学科学院对铬都没有建立可以承受的上限。【这个科学院机关要是在中国，还不早就被网民给抄家了？ 太不像话了吗，那些院士吃干饭的？】 4. WIKIPEDIA http://en.wikipedia.org/wiki/Chromium#Precautions Acuteoral toxicityfor chromium(III)ranges between 1.5 and 3.3mg/kg The acute oral toxicity for chromium(VI) ranges between 50 and 150g/kg 【来源： http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jat.2550130314/abstract;jsessionid=66CB48B1F6C78F9DC13D47A18EC4C9BA.d03t03 】 【对于一个60公斤的成年人，摄入3到9毫克的6价金属铬可能会带来剧毒？】 5. 科学网精选李连达院士博文 http://blog.sciencenet.cn/blog-715370-563689.html “有关专家正确的指出：铬是人体生理需要的微量元素，正常成人每日需要 0.05mg ，最大耐受量为 0.5mg ；儿童每日需要量 0.01mg ，最大耐受量 0.2mg ，只有超过最大耐受量才会发生中毒及不良反应。我国《药典》规定药用胶囊铬的限量标准为 2PPm ，每公斤空心胶囊中约 10000 粒，含铬不超过 2mg ，每公斤空心胶囊约 10000 粒，含铬 2mg ，每日服用 2500 粒，铬含量 0.5mg ，才达到中毒量。” 6.健康报 http://www.jkb.com.cn/document.jsp?docid=291453cat=0I 中国营养学会制定的中国居民膳食营养素 参考 摄入量里，推荐每天铬摄入量为儿童0.01毫克、成年人0.05毫克，而安全 最大可耐受剂量 是：儿童每人每天0.2毫克、成年人0.5毫克。 【问题：超过最大可耐受剂量，毒性有多大？】 7.科学网热门文章，黄秀清的博文： 李连达院士，我很恐慌！ http://blog.sciencenet.cn/blog-480705-563889.html 【科学院院士遭受几乎全民的攻击，前无古人】
注：某些毒物在低剂量时对生物体的刺激导致反馈改善的现象，简称“毒物兴奋效应” (hormetic effects, HE)，此篇为前面同名文章的后续部分。 6 限食应激与 HE 限食，又称热量摄入限制（ CR ），相关的调控及研究是最常用的延年益寿和延缓衰老的有效方法。限食应激也能导致很多生物体（包括：酵母菌，昆虫，大鼠，小鼠和猴子）的 HE 相关效应。对动物的限食 HE 研究表明， 25% 和 8.5% 的慢性限食和间断性限食（一周 1-2 次）能益寿延年 。对于人体，一些有益的和促进健康的限食效应也常有报道。例如，长期限食在人体减少动脉粥样硬化和降低心脏舒张功能中有明显效果 。并非有意设计的 1991 年的“ 2 号生物圈”人类限食实验，通过测量各种生理、血液、内分泌的生化指标，也发现了显著的限食导致的健康改善 。无意识慢性限食人群及体重指数较低的人群也显示出改善了的 末梢血管淋巴细胞 DNA 的修复功能。 在啮齿类动物中，周期性的间断限食有着很多好处。这些结果使得周期性的限食容易被人们应用和接受。相对短期的 6 个月的人群限食实验结果表明，限食减少了空腹胰岛素水平，降低了身体温度和减轻了 DNA 的损伤 ，特别是在防治增龄性神经退行性疾病上甚至会有奇效。实验证明，周期性的部分限食（ 80% ）可以导致血清中代谢毒素的减少，从而加强了具有毒素垃圾自吞噬作用的人体皮肤纤维母细胞的抗衰老和延寿命的效应 。 用 HE 来解释限食抗衰老效应，是因为考虑到限食是一种低敏感性的应激因子。相关证据就是限食与增加糖皮质激素，类固醇荷尔蒙的量有关 。 限食效应的效果若从 HE 理论的角度来看，应该是通过一个或者多个机制在起作用，包括应激反馈，预防分子损伤、影响和调控新陈代谢等。有明显的证据显示，通过限食可以促进机体的维持和修复系统，如增加核苷酸的剪切修复，增加分子伴侣水平，增加蛋白酶的活性水平，加强溶酶体吞噬作用，减少线粒体自由基的产生，增加线粒体解偶联，调节新陈代谢，包括抗衰老酶和胰岛素依赖性通道的调控等 。 7 运动的 HE 激活核酸因子 NF- κ B 及相关的级联信号是生物体内的一类重要的分子机制，此机制包含在应激和运动的 HE 中，依靠各种应激酶和抗氧化基因来加强抗炎性反应，加强 DNA 修复，增加损伤蛋白和损伤大分子的降解 。诸多已知的运动 HE 机制与热休克蛋白（ HSPs ）的表达有关，在运动中和运动后有多种 HSPs 诱导的有益的生物学机制。增加 HSPs 的水平有很多好处，如防止分子被损伤和防止已经被损伤的分子累积，这些无疑都是抗衰老的重要方面 。 8 营养 HE 和 HE 素 很多饮食元素如维生素、抗氧化剂、微量元素、矿物质和乙醇被证明也拥有典型的 HE 。所有这些元素（天然的或者人工的）都能产生有益的生物学效应，通过一条或者多条应激反馈的维持和修复的机制来起作用，这些元素可被简称为 HE 素 。各种维生素和矿物质（包括：铁、碘、氟、硒和铜）的 HE 都有相关的例证。另外，锌离子也有典型的 HE 样剂量效应，它在基因表达的各种维持和修复的通路中，通过应激反馈来产生良性效应 。小鼠摄入中等量的乙醇被发现有加强记忆的效应。对于人体，摄入中等剂量的乙醇与其它积极的生活因素一样，可以减少死亡率 4 倍左右。保护心脏，抗氧化和酒的有益效应的产生是因为黄酮类和非黄酮类因子（如：白藜芦醇） 的 HE 剂量效应。很多研究显示白藜芦醇在线虫，黑腹果蝇和小鼠体内有抗衰老和延长寿命的作用。因为白藜芦醇的作用包括调节各种维持和修复通路，诱导 HSP 合成，因此这是 HE 在生物体系中有益作用的又一个例证 。 别的有资格被称为 HE 素的物质还有各种抗氧化剂，包括一些香料和别的药用植物的成分。几乎所有的抗氧化剂都表现出 HE 样剂量效应，然而如果高于一定的剂量，抗氧化剂反而会成为促氧化剂。例如 α - 硫辛酸和辅酶 Q10 ，就会在过氧化剂诱导的应激状态下反而表现出促氧化活性 。 某些超氧化物歧化酶的类似物表现出通过诱导氧化应激的 HE 机制产生抗衰老效应。有些能产生 DNA 损伤的物质，比如说胸腺二聚体，也有通过诱导皮肤 DNA 的修复机制产生保护细胞的效应 。另外，刺激 DNA 损伤产生的 N6- 呋喃甲基腺嘌呤被认为对人体细胞有抗衰老效应而广泛应用于很多皮肤类化妆品中，也作为一种 HE 素通过诱导应激 HE 而起作用。中国传统药物和印度阿育吠陀药物中频频使用的各种药用植物成分，往往是通过 HE 机制产生抗衰老效果的。例如中医认为雷公藤红素和芍药具有诱导 HSP 的产生和保护人体细胞的效果 。同样，姜黄素作为一种活性应激因子，从姜黄根中提取出来普遍用作食物的黄色香料成分，就是 HSP 的协同诱导物 ， 通过控制其剂量的多少可以产生广泛的生物学效应 。例如，在实验研究中，姜黄素剂量大于 10 微摩尔时具有消肿和抗癌的效果 ，而低剂量（ 0.3 到 1.0 μ mole ）的姜黄素可以刺激蛋白酶体和钠泵的活性，并加强在热休克应激后 HSP 的诱导 效应 。很多药物也有典型的 HE 剂量效应 。 HE 也可能是很多食物为什么在食用后对人体有益的原因，如大蒜、银杏和水果蔬菜等 。 明白 HE 的剂量作用的原理有着重大的促进营养均衡的潜力和调节生活方式的意义，可以用来延缓衰老和治疗衰老相关的疾病。比如说，利用 HE 的机制及原理，有可能研发出混合的抗衰老激素药物，指导改善日常生活方式，并温和诱导应激刺激，稳定平衡态空间。 9 其它类型的应激与 HE 还有一些其它的与衰老相关的应激研究，例如饥饿应激，电磁应激和机械损伤应激，但是这些研究的结果都不太稳定，机制也不是非常清楚。比如说，对于海洋寡毛纲动物， 沿岸拟仙女虫（ Paranais litoralis ） 的反复物理伤害 ，能改善其尾部再生能力和无性繁殖能力 。长期低频 (10 Hz) 电流刺激年轻的和年老的雄性棕色挪威鼠，导致超过两倍的 IIa 型慢性肌纤维比例和卫星细胞的增加。与之相似，长波低能但非致热的高频 (50 MHz/0.5W) 电磁波刺激增强了人体 T 细胞的防御和人成纤维细胞的各种抗衰老特征 。研究发现，低水平机械损伤应激可产生有益的 HE ，比如突发性 20 分钟的低伏高频振动，使得绵羊后肢小梁骨密度一年内增加了 34% 。还有研究发现在人体牙科造骨细胞中骨架蛋白的合成被低强度机械刺激后产生了有益的 HE 。 生命早期的群体密度增加可导致另一种 HE 。以黑腹果蝇为例，幼虫的大量聚集可以导致营养缺乏和高浓度废物的产生，因此这可以作为幼虫生长的干扰因子。很多研究显示在的同样的生长环境中增加幼虫数量却可以增加成年果蝇的寿命。例如，有研究报道当果蝇幼虫密度在每 5cm3 中为 5 到 100 个幼虫的数量范围内，其寿命就会随密度增高而增长 。同时，也报道了随着幼虫密度的增加，生长时间，饥饿抗性，相对脂肪含量和幼虫的寿命会相应增加，然而当密度达到了 350 个幼虫时，幼虫的活力则从 91% 锐减到了 50%-59% 。在那些条件下寿命的增长也许是因为幼虫阶段的自然选择过程。然而研究数据表明，高密度环境尽管没有影响幼虫的活力（ viability ）却延长了果蝇的寿命 。 有一些研究尝试去检验生理和心理应激下的 HE 。虽然已经证明一些长期严重的应激会影响生命功能以及生活质量 ，但是一些周期性的低水平精神应激却会产生有益影响。例如，通过把 C57BL6 的雄性小鼠放在空间紧迫狭窄的容器里 2.5 个小时，会发现这种小鼠在后来的外科手术，疫苗接种和抵抗感染的实验中其免疫能力有明显地提高，并且还发现应激使得某些激素，如儿茶酚胺、皮质脂酮和肾上腺类固酮的水平也有所增高 。从富含有糖皮质激素的库欣综合症患者血浆中提取出的皮肤成纤维细胞在体外有更长的复制寿命，同样也有更好的 HSP 应激反应 。有一些初步的研究表明通过精神挑战训练和专心冥想训练能对 HE 相关的应激反馈有所帮助。 10 在抗衰老研究中，与 HE 相关的挑战性的和未解决的问题 因为诸多温和应激导致的 HE 的效果并不十分显著，所以在人体抗老化的研究中，它的重要性没能得到应有的重视。然而，当我们研究个体的生物化学衍变时，应当指出虽然最初的 HE 可能影响很弱，但最终结果，譬如机体抗应激能力的改善和生存率的提高却往往是无可否认的。这就暗示了 HE 涉及到的生物应激性反馈的后续效应导致了整体细胞功能和性能的改善和提高。体育锻炼就是温和应激的有益影响的生物学体现之一。这并非仅仅只对肌肉有益，也是对免疫系统，心血管系统，性激素分泌，生命力和心情的改善。最近的一项在小鼠身上的研究表明年轻时期的锻炼对小鼠的骨组织结构和机体力量等产生了终身性的改善 。这表明在机体功能的修复或者是推迟老年病的发生等问题上，就算是温和的 HE 对机体的平衡态网络的强化也有莫大的裨益。 HE 作为抗衰老因子的主要潜力和价值在于它的作用模式。因为 HE 包括了一系列的分子的和生理的过程，而其最终的靶标是整个生命系统的平衡态机制。虽然与 HE 相关的某种应激通常以单一途径为机制，然而生物系统的级联效应和后续的放大效应往往导致了整个平衡态能力的调整和加强。 此外， HE 增加了保护和清除分子损伤的效果，这些损伤将通过抑制平衡态区域的缩小和减小脆弱区域的增加速度来减缓衰老速率 ( 见图 1) 。在前面的讨论中，衰老的过程主要是以平衡态区域的逐步减少为特征，与生物机体的生化熵增有关，而这将导致疾病的开始甚至机体的死亡。因为温和应激诱导的 HE 的实际应用是密切依赖于个体的应激刺激的，因此，建立应激基因变异与应激反应之间的联系的研究是十分重要和有价值的 。另外，研究建立和具备对于所谓的个性化药物和个性化营养的科学认知和理念也十分必要 。最终，还有一些其它重要的问题仍需在将 HE 实际应用于临床之前加以解决，这样才能够将这个理念成功地应用于有效抗衰老、促进健康和增长寿命的实施当中。 以下我们列出一些需要认真应对和解决的相关问题： l 研究建立拟用应激强度和应激频度的标准。 l 针对与年龄相关的敏感程度来调整温和应激的强度 。 l 根据不同应激下的 HE 建立分子标准。 l 在不同应激源刺激下确定毒物兴奋的性状和剂量。 l 测定多重应激之间的相互作用和多效性之间的相互影响。 l 测定重复应激下的生物的和进化的改变等等。 为了调控衰老的进程，重复的和温和的 HE 可稳定和增加机体的动态平衡区域，改善机体对于新陈代谢的波动的适应性，这样才能给细胞和生物体的健康发展带来更为广阔的天地。应用 HE 来减缓平衡态区域的缩小将会减少各种老年性疾病发生的可能性，进而由此延长健康寿命的时间。 参考文献（略）
科学松鼠会 发表于 2011-04-01 17:59 作者：Cloudsforest 钚是世界上最毒的材料的说法确实在国外也存在。根据美国能源局的资料，如果毒性指的是人服入后产生的致命作用，那么科学家们认为钚并不很毒。至少绝对比不 上某些毒蘑菇和砒霜之类只要少量就立刻致命的东西。其实对于钚这样的放射性元素，毒性通常指的是放射性对生物组织的破坏。钚的放射性主要来自alpha粒 子，不过这类辐射连一张纸或者几厘米的空气都无法穿透。一般来说也不会透过你的衣服和皮肤。 唯一值得担心的是假如有人通过呼吸吸入钚的微粒（口服的危害相对比较小），那就有可能产生辐射伤害了。钚及它的大部分同位素的半衰期都很长，基本上 注定要留在体内一辈子了。这才是大家害怕钚的真正原因。不过低剂量的钚与其它放射性物质其实没有什么区别，即使发病往往也是很多年以后了。根据 wikipedia上的介绍，当吸入的有效剂量达到400mSv时，肺癌发生的概率开始提高。但是到现在为止，虽然很多人体内都发现有一定剂量的钚，但从 来没有因为吸入或者服入钚而致死的案例。 在历史上比较著名的与钚有关的人体试验有两组，一组是1940年代中后期，美国在没有告知试验对象的情况下，对18个活人（主要是病人、囚犯和穷 人）进行了极为不人道的钚血液注入试验以检验它的危害性。这个试验直到90年代中期才被曝光，揭露此事的一本书《钚档案：冷战时期美国的秘密医学实验》引 起了轰动并获得了普利策奖。这些活人小白鼠中的一些人很快就死了（一些病人本身就是濒死的），有的则在虚弱的状态下痛苦地活了几十年，还有些人则生下了畸 形的孩子。当然这种钚直接进入血液的极端的情况应该不会我们的生活中出现。 第二组试验是对1944年-1945年间参与曼哈顿计划的26位工作人员的跟踪调查，这些对象由于当年的防护标准比较差，在工作中吸入了大约 0.043 微克到3 微克（110 Bq到6960Bq）不等的钚。到1986年，还有22人活着（平均寿命是66岁），死亡的4个人原因分别是：肺癌、意外事故和心脏病（2例），到 1990年，又增加3例死亡，分别是肺癌、心脏病和骨癌。由于骨癌比较罕见，所以这个被认为是与钚关系比较密切的死亡。虽然两例肺癌可能与钚有关，但是由 于他们都有吸烟史，因此无法确定。 请注意这里wikipedia的相关解释有误。 我们不能否认钚当然是一种危险的放射性物质，但是说它是第二毒肯定是不正确的。总的来说根据计算，钚的毒性基本上和神经毒气差不多。 G.L.Voelz and J.N.P. Lawrence, “A 42-year medical follow-up of Manhattan project plutonium workers.” Health Physics, Vol. 37, 1991, pp. 445-485. Health Effects of Plutonium Toxicity of Plutonium 您也可能喜欢： 浮士德2.0 Far from the Forests of the Night 狼人律师：“我看不出这有什么问题。” 居里夫人之路 哈勃空间望远镜18年之科学成就 无觅
OECD releases draft action plan of nanomaterial toxicities As more and more nanomaterials are being produced worldwide, toxicologists are frantically studying the effects they may have on humans. The Organisation for Economic Co-operation and the Development and the Working Party on Manufactured Nanomaterials are using a wealth of experience in safety testing and assessment of chemical products to evaluate the unknown dangers of nanomaterials. At the 6th meeting in October 2009, the operational plans 2009-2012 for eight projects were proposed and discussed, including projects on the Safety Testing of Representative Set of Manufactured Nanomaterials, The Role of Alternative Test Methods in Nanotoxicology and the Environmentally Sustainable Use of Manufactured Nanomaterials. Most importantly, the development of an OECD Database on Manufactured Nanomaterials to Inform and Analyse Environment and Human Safety Research Activities. Full details of the draft operational plan can be found in this PDF. 原文请参考： http://www.olis.oecd.org/olis/2010doc.nsf/LinkTo/NT000029AE/$FILE/JT03282410.PDF
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