“毒奶粉”的毒性与肠道细菌有关 贾伟 我们研究小组对近年来毒奶粉事件中的主角 – “三聚氰胺”在哺乳动物体内的毒性进行了系统研究，结果发表于《科学》 杂志的子刊 《科学 - 转化医学》（ Science Translational Medicine 5, 172ra22, 2013 。 相关新闻见: 美国《科学》杂志： Gut Bacteria Conspired in Melamine Poisonings ； 英国《自然》杂志 : Microbes make melamine toxic ; 美国《国家地理》杂志： A New Culprit in China’s Tainted Milk Saga: Gut Bacteria ; Science News: Gut Microbes Could Determine the Severity of Melamine-Induced Kidney Disease ; South China Morning Post: The Chinese milk scandal: Why did some children die and some live ? 三聚氰胺是一种用于制造 塑料、涂料、化肥等化工产品的工业原料。 由于其含氮量高达 67 ％左右，近年来被不法厂家添加进牛奶用以增加食品的蛋白质测试含量。在 2008 年下半年发生的中国“毒奶粉”事件中，中国多个省份数万名婴儿因食用被添加了三聚氰胺的奶粉后出现肾结石甚至肾功能衰竭的中毒现象 。其实在这以前三聚氰胺的毒性问题已经“浮出水面”， 2007 年美国发生很多猫和狗的动物中毒死亡的事件，经查这些中毒的动物曾经食用了被添加三聚氰胺的宠物食品，可惜这个情况当时没有引起这些掺假奶粉厂家的重视。 由于三聚氰胺被认为在人体中不吸收，难以单独形成结石，迄今其临床毒性机制一直不甚明了。我们这项研究首次发现了 2008 年中国毒奶粉中的三聚氰胺引发的婴幼儿肾衰竭与肠道细菌的代谢有着密切关系。有些人体内存在少量的肠道微生物（譬如 Klebsiella 属的细菌）具有代谢含氮化合物的（也称为固氮）的能力，能够在肠道中代谢三聚氰胺，将其转化为三聚氰酸并逐步降解。三聚氰胺和三聚氰酸本身毒性极低，但互相极容易结合形成晶体，这两类物质进入血液循环后，在肾小管中与尿酸结合形成大分子复合物类的结石，堵塞肾小管，从而导致肾毒性。 我们在前期研究中发现，由三聚氰胺单一化合物导致的肾毒性大鼠模型的肾脏中有结石形成，同时肠道细菌的代谢产物也发生显著的变化 。因此，我们提出了三聚氰胺的毒性和肠道细菌代谢存在相关性的假说，并在实验中发现三聚氰胺的肾毒性在大鼠肠道细菌通过广谱抗生素抑制时出现显著的下降。体外实验进一步证实三聚氰胺可以被实验动物的粪便中培养出的肠道细菌所降解，这些肠道菌利用三聚氰胺作为氮源进行生物降解，通过连续脱氨基作用逐步形成三聚氰酸二酰胺、三聚氰酸一酰胺、三聚氰酸。我们在种类繁多的肠道细菌中发现 Klebsiella 属的细菌并验证了其对三聚氰胺转化能力，将 Klebsiella 属细菌定植于大鼠的肠道中，发现三聚氰胺的毒性显著增加，肾脏中的结石数目增多。由此明确肠道细菌尤其是 Klebsiella 属能转化三聚氰胺生成三聚氰酸，进而产生结晶而具有肾毒性。我们最后通过肾脏中三聚氰胺、三聚氰酸、尿酸的比例，以及体外重结晶实验，推断出三聚氰胺在肾脏中形成结石的动态过程，即三聚氰胺和三聚氰酸首先结合形成晶核，继而形成三聚氰胺 - 三聚氰酸 - 尿酸的共结晶，结石堵塞肾小管导致肾脏中毒。 人们在日常生活中对饮食、药物的代谢能力和生物反应存在着显著的个体差异，而这些代谢和毒性反应上的个体差异很大程度上可能来自于肠道微生物的差异。相关研究发现，不到 1% 的婴幼儿在食用含三聚氰胺奶粉后出现三聚氰胺所致的肾毒性和泌尿系统疾病，这样的结果提示这一部分婴幼儿之所以发生中毒现象，是由于他们肠道含有较高丰度的能够代谢三聚氰胺的细菌如 Klebsiella 菌的缘故。 三聚氰胺导致的毒奶粉事件虽然过去了，但是在食品及餐具中添加的所谓的“安全物质”以及因人而异的食品中毒现象似乎远远没有得到有效的控制。大约 2-3 周以前新闻报道的新西兰牛奶及奶制品被检测出含有低浓度的化学物质双氰胺（一种与 三聚氰胺 相类似的物质） ，就是当地牧场的农民使用含 双氰胺的 化肥进而使这个物质进入奶牛体内以及我们人类的食物链的一个典型案例。上个月 JAMA Internal Medicine 在线刊出的一篇文章，报道了类似的（或许是更为严重的）一个现象，研究人员让健康志愿者食用仿瓷碗（一种由三聚氰胺为材料制成的 密胺碗）泡 出的热汤面，饭后在志愿者的尿液中检出三聚氰胺。 在我们的环境、食品饮料和药品日益受到各种添加剂影响和化学物质污染的今天，我们需要重新认识“安全性”这个概念。而认识人类自身肠道细菌结构上的不同所带来的代谢上的个体差异，将有助于我们在未来采取更加个性化的药物治疗和营养策略，从根本上有效降低食品和药品中毒的事件。我们希望这项研究能够进一步让人们认识到肠道微生物在食品安全、药物副作用、环境污染等领域所扮演的重要角色。 人体肠道微生物组 (gut microbiome) 的研究工作在国际上方兴未艾，有兴趣的朋友可以阅读曾庆平博主最近的一篇博文《 看不见的“硝烟”看得见的“笑颜”—人体微生物组学研究览胜 》。科学网博主上海交通大学的 赵立平教授 就是在这个竞争异常激烈的新领域较早开展研究工作的科学家之一。近年来我们与赵立平教授、英国帝国理工的 Jeremy Nicholson 教授合作，在肠道菌群代谢产物与人体健康领域开展了一点研究工作，代表性文章如下。 1. Pharmacometabonomic phenotying reveals different responses to xenobiotic intervention in rats. Journal of Proteome Research , 6(4):1364-70, 2007 . 2. Gut microbiota: a potential new territory for drug targeting. Nature Reviews Drug Discovery, 7(2):123-9, 2008. 3. Symbiotic gut microbes modulate human metabolic phenotypes. PROC NATL ACAD SCI USA , 105(6):2117-22, 2008 . 4. Urinary Metabonomic Study on Colorectal Cancer. Journal of Proteome Research , 9(3):1627-34, 2010 . 5. Metabonomic evaluation of melamine-induced acute renal toxicity in rats. Journal of Proteome Research, 9(1), 125-33, 2010 . 6. The footprints of gut microbial-mammalian co-metabolism. Journal of Proteome Research, 10(12):5512-22, 2011 . 7. Structural segregation of gut microbiota between colorectal cancer patients and healthy volunteers. ISME Journal , 6(2):320-9 , 2012 . 8. Host-gut microbiota metabolic interactions. Science , 336(6086): 1262-7, 2012 . 9. Therapeutic modulation of microbiota-host metabolic interactions. Science Translational Medicine , 4(137):137rv6, 2012 . 10. A targeted metabolomic protocol for short-chain fatty acids and branched-chain amino acids. Metabolomics , DOI 10.1007/s11306-013-0500-6 , 2013. 11. Melamine-Induced Renal Toxicity Is Mediated by the Gut Microbiota. Science Translational Medicine , 5, 172ra22 , 2013 .
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