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由 “格列卫 — 一个转化医学的世纪典范”的前世今生说开去: 热度 2 qfliu 2013-3-1 23:43; 由 “格列卫 — 一个转化医学的世纪典范”的前世今生说开去刘乔飞北京协和医院基本外科前言格列卫，是诺华制药公司（ Novartis ）研发的一种针对酪氨酸激酶 BCR-ABL 的分子靶向药物，现作为费城染色体（ Philadelphia chromosome ）阳性的慢性粒细胞白血病 ( Chronic myelogenous leukemia ， CML) 的一线用药，有效率高达 95% ，且用于治疗胃肠道间质瘤（ Gastrointestinal stroma tumor, GIST ）也取得了确切疗效。格列卫是“甲磺酸伊马替尼（ Imatinib Mesilate ）”在中国大陆的商品音译名，其在欧、澳及南美洲被称为“ Glivec ”，在美国则被称为“ Gleevec ”。格列卫在治疗 CML 与 GIST 上的巨大成功，引起了医学界和科学界的极大关注，2011年汤母森的诺贝尔奖得主预测更是将格列卫排在生理学奖及医学奖榜首。然而，很少有人知道，从 1960 年格列卫的作用靶点“费城染色体”的发现算起，直到 2001 年 5 月及 2002 年 2 月美国 FDA 分别批准格列卫应用于 CML 及 GIST 的治疗，时间跨越了约半个世纪，且是为数不多的仅通过了 I 期临床，就以“绿色通道”形式直接获批的临床一线新药。更少有人知道在格列卫的孕育过程中，直接或间接造就了两项“世界第一”（首次发现肿瘤细胞中的染色体变异；首次发现染色体易位现象）， 5 位美国科学院院士， 5 位 Lasker 临床医学研究奖得主（美国的诺贝尔奖）以及 1 位美国国家自然科学奖得主（类似我国的最高科学技术奖）。而格列卫本身凝聚着多个国家几代肿瘤学家、药学家、临床医学家的共同智慧，更是基础研究所、药物研发公司、临床医疗中心密切合作造就的转化医学的世纪经典。 1. 费城染色体的庐山真面目上世纪 50 、 60 年代，当时“病毒是引起肿瘤的主要原因”的观点炙手可热，更是被主流学术界所认可，而这时宾西法利亚大学肿瘤研究所的 Nowell 和 Hungerford 正在做一项被认为 “ 离经叛道 ” 的事情，他们正试图寻找肿瘤细胞中遗传物质的改变。 1956 年， Nowell 在研究 CML 细胞过程中发现肿瘤细胞染色体数目多于正常组织，但由于他本人非遗传学科班出生，于是他找到了另一位研究染色体的同事 Hungerford 来共同研究这一现象。 1960 年，他们证实在 CML 肿瘤细胞内存在一条小染色体，而为了纪念他们工作所在的城市，把这条小染色体命名为费城染色体，发表在《 Science 》。（注：当时他们认为费城染色体为一条额外的小染色体，后来证实其并非额外的染色体。实际上直到他们发表论文 3 年后，人类的染色体准确数目才被确定为 46 条，所以他们的实验结果也不能算是真正的错误。该篇论文也是世界上首次报道肿瘤与染色体变异存在关系的文章。该篇论文在 1985 年就被引用了超过 510 次，被 ISI 评为周经典论文（ This week’s citation classic ）。 2001 年该论文还被 Nature 评为 1889-2001 年的里程碑式论文之一，目前为止被引用 1807 次。）他们的发现得到了多数人的认可，但其他科学家还是认为费城染色体只是肿瘤导致的结果而不是引起肿瘤的原因。由于费城染色体的本质不清，导致在相当长的一段时间内，费城染色体的研究裹足不前。直到 13 年后，芝加哥大学的 Rowley 等利用喹吖因荧光以及 GIEMSA 染色技术发现 22 号染色体的缺失的长度刚好等于 9 号染色体多出来的长度，于是她认为费城染色体是 22 号染色体长臂一部分与 9 号染色体长臂一分部易位的结果，该篇论文已通讯的形式发表在《 Nature 》。（注：被引用 1973 次，为首次报道染色体易位现象）人们虽然明白了费城染色体为染色体易位所致，但尚不清楚其具体功能，仍然怀疑其是不是直接导致 CML 的原因。直到上世纪 80 年代，随着癌基因研究的兴起，新西兰科学家 Annelies 等发现人与小鼠白血病病毒的一段同源基因序列（ C-ABL ）从 9 号染色体易位到了 22 号染色体长臂上，这一结论表明 C-ABL 的易位导致了 CML 。 1982 年这篇论文同样以通讯的形式发表在《 Nature 》。（注：被引用 936 次）。而后的研究表明费城染色体为 9 号染色体长臂（ 9q34 ）上的原癌基因 ABL 和 22 号染色体 (22q11) 上的 BCR( 染色体易断裂区 ) 基因重新组合成融合基因后 , 使酪氨酸激酶活性持续升高，从而导致了 CML ，论文于 1984 年发表在《 cell 》。（注：被引用 1147 次）从 1960 年， Nowell 发现费城染色体，到 1973 年 Rowley 明确费城染色体为染色体易位所致，最后到 1982 年 Annelies 发现癌基因 C-ABL 易位后与 BCR 融合使酪氨酸激酶持续激活，最终导致了 CML 的发生，共经历了 22 年。这一曲折的过程中， Nowell 首次发现肿瘤与染色体变异直接相关， Rowley 首次发现染色体易位现象。这样的成果，让 Nowell 与 Rowley 蜚声国际学术界。 1976 年、 1984 年 Nowell 和 Rowley 分别被推选为美国科学院院士。 1998 年，他们与“二次打击“学说的提出者 Knudson 一同获得了享有美国诺贝尔奖之称的 Lasker 临床医学研究奖，且 Rowley 在同一年被美国总统授予国家科学奖（类似我国的最高科学技术奖）， 2009 年被授予总统自由勋章（ Presidential Metal of Freedom ）（美国民众的最高荣誉）。至此，费城染色体导致 CML 的作用机制已经阐明，而有两位两位极富远见的年轻人，有着更大的梦想，那就是针对费城染色体融合基因 BCR-ABL 设计靶向药物，从而特异性的杀灭肿瘤细胞。 2. 从 STI-571 到 Sunitinib 1984 年，也就是发现 BCR-ABL 融合基因的同一年，年仅 29 岁的 Druker 在完成肿瘤科住院医师培训后感受到了传统化疗的局限性，随着生物化学、分子生物学和基因组学的兴起，他预感到新的肿瘤治疗模式即将诞生，于是怀揣着致力于开发靶向杀灭肿瘤细胞治疗药物的梦想来到了哈佛医学院的 Dana-Farber 肿瘤研究所。（注： 1988 年后， Druker 到了俄勒冈健康与科学大学肿瘤研究所，参见 2009 年纽约时报对 Druker 的采访）然而，直到 1988 年， Druker 的研究工作未取得实质性的进展。然而就在此时，峰回路转， Ciba-Geigy 制药公司的英国籍研究员 Lydon 在与 Druker 的一次交谈中谈到想致力于研发针对肿瘤细胞特异性酶杀灭肿瘤细胞的药物，而 Druker 向 Lydon 建议 CML 的 BCR-ABL 是最佳选择。于是一个研究型临床肿瘤医生与一个药物学家的合作就此展开了。后来的几年中， Lydon 通过高通量的药物设计筛选方法选出了一系列的化合物，然后寄给 Druker 进行测试。在这一系列的化合物中， Druker 发现一个名为 STI-571 的 2- 苯胺基嘧啶衍生物在体内和体外均可以明显表达抑制表达 BCR-ABL 的细胞。 STI-571 （最开始被称为 CGP 57148B ）可抑制 92-98% 的来源于 CML 患者的肿瘤细胞在体外形成集落，然而对正常细胞影响极小。完成了细胞学试验后，他们进一步完成了动物的体内试验，其安全性和有效性均得到了证实。于是 1995 年， STI-571 作为最佳备选药物准备进入 I 期临床试验。然而， 1996 年，风云突变，汽巴 - 嘉基公司（ Ciba-Geigy ）和山德士公司（ Sandoz ）宣布合并，成立诺华公司（ Novartis ），再加上绝大多数人认为 STI-571 在抑制 BCR-ABL 的同时会抑制其他生理性酪氨酸激酶，从而产生严重毒副作用， STI-571 面临被停止试验的命运。最终在 Druker 的游说下，诺华的高层同意进行 I 期临床试验。 1998 年，纪念斯隆 - 凯特林癌症中心的 Sawyers 和安德森癌症中心 MosTalpaz 与 Druker 一起指导了 STI-571 的 I 期临床试验。该试验共纳入 83 例干扰素治疗失败的 CML 患者，结果表明其具有强大的抗 CML 作用，且绝大数患者对 STI-571 耐受良好，发表在 2001 年的《 NEJM 》。（注：被引用 3163 次）同年，当时洛克菲勒大学的生物物理学家 Kuriyan 也阐明了 STI571 抑制 BCR-ABL 的生物物理机制，发表在当年的《 Science 》和次年的《 Cancer Research 》上。（注：分别被引用了 1193 次和 569 次）鉴于 STI-571 的确切疗效，美国 FDA 罕见的在 STI-571 还没有进行 III 期临床的情况下就于 2001 年 5 月批准了 STI-571 用于 CML 的一线治疗（注册商品名为“ Gleevec ”，中译名“格列卫”，专利权为诺华公司所有）。而直到 2002 年，由 Sawyers 和 Druker 引导的 STI-57 对急变期 CML 的 II 期临床试验才完成，论文发表在《 BLOOD 》。（注：引用 901 次）随后， Druker 又领导了对 GLEEVEC 用于 CML 治疗的 5 年随访，结果表明其疗效远好于干扰素 + 阿糖胞苷的传统方案，发表在 2006 年的《 NEJM 》。（注：被引用 902 次， Sawyers 与 Talpaz 未署名）。至此，经过高通量筛选得到的 STI-571 再经历了细胞学实验、动物实验和 I 期临床后，以“绿色通道”的形式，获得了 FDA 的批准，快速直接用于 CML 的一线治疗，同时其生物物理作用机制也得到了阐明。在这一过程中，诺华公司的研究员 Lydon 从 Dana-Farber 肿瘤研究所的 Druker 那里得到灵感，并最终合作成功合成了 STI-571 ，而 Druker 负责 STI-571 的实验室研究、制定及协作临床研究方案，而纪念斯隆 - 凯特林癌症中心的 Sawyers 和安德森癌症中心 Talpaz 则是 STI-571 I 期临床试验的实际策划者和最主要执行者，在 STI571 已经取得临床成功的同时，洛克菲勒大学的生物物理学家 Kuriyan 完成了其生物物理学作用机制的阐释。然而，就在格列卫用于一线治疗 CML 取得巨大成功的同时，肿瘤细胞耐药性的产生引起了人们极大的关注。而 Sawyers 的最主要贡献则正是阐明了 CML 肿瘤细胞耐药的机制并成功的设计并验证了针对耐药 CML 病人的 STI-571 同类的二线用药 - “ Dasatinib ”（ Sprycel) 。 Sawyers 发现格列卫治疗 CML 的过程中， BCR-ABL 自身发生了基因位点的突变，突变后的 BCR-ABL 空间构象发生改变，从而导致格列卫无法与之结合，相关论文发表在 2001 年的《 Science 》和 2002 年的《 Cancer Cell 》。（注：分别被引用 1948 次和 968 次）。随后， Sawyers 开始与百时美施贵宝制药公司（ Bristol-Myers Squibb Company ）合作致力于研发新的格列卫类似物，使得其可以同时作用于突变和未突变的 BCR-ABL 。（注：笔者认为 Sawyers 不仅是一个杰出的科学家、医学家，更是一个极富经济头脑的商人。诺华公司当时已经拿到了格列卫的专利权，所以他选择与另一家制药巨头百时美施贵宝合作，一旦研发成功，凭借百时美施贵宝的强大实力，在有可能的专利权争端问题上获得更多利益）终于在 2004 年，他们得到了一个最佳备选小分子药物，最开始被称为 BMS-354825 ，该药物的细胞学及动物学实验结果发表在当年的《 science 》。（注：被引用 1092 次） 2 年后， BMS-354825 的 I 期临床试验取得巨大成功，其对格列卫耐药或不能耐受的费城染色体阳性的 CML 患者的安全性和有效性得到充分的证实，结果发表在同年的《 NEJM 》。（注：引用 867 次）与格列卫一样， I 期临床试验的同一年， FDA 就批准了 BMS-354825 作为格列卫治疗失败的费城染色体阳性的 CML 的二线用药。（注： BMS-354825 注册商品名为“ Dasatinib ” （ Sprycel ），中译名为“达沙替尼”（扑瑞赛），该名字是为了纪念参与研制的百时美施贵宝制药公司的化学家 Jagabandhu Das ，笔者认为这也是百时美施贵宝制药公司的聪明之处，如果以百时美施贵宝制药公司自己研发人员的名字命名新药，专利权也就不言而喻了。而在 Dasatinib 的 I 期临床的那篇论文中，与诺华制药公司关系紧密的 Druker 并未署名，这也提示了一些微妙的变化）。 Kuriyan 、 Druker 与 Sawyers 分别于 2001 年， 2007 年和 2010 年当选美国科学院院士； Druker 、 Lydon 与 Sawyer 获得了 2009 年美国 lasker 临床医学研究奖， 2011 年的汤母路透的引文诺贝尔奖得主预测更将他们列为生理学奖及医学奖的最热门人选。格列卫和扑瑞赛在为 CML 患者带来奇迹的同时，造就了一批学术巨擘，也分别为诺华制药公司和百时美施贵宝制药公司带来了每年上亿美元的收入。 2.2 STI-571 与 GIST 在 STI-571 进行 I 期临床试验的同时， Druker 和 Lydon 领导的研究小组发现 STI-571 不仅可以抑制 BCR-ABL 的活性，而且对 c-KIT 和血小板源性生长因子受体（ platelet derived growth factor receptor ， PDGFR ）的酪氨酸激酶活性也具有明显的抑制作用，分别发表在 2000 年的《 Blood 》和《 JPET 》。（注：分别被引用 771 次和 969 次）。胃肠道间质瘤（ GIST ）是胃肠道最常见的间叶性肿瘤，最多见于胃，目前认为来源于胃肠道 Cajal 间质细胞， 80 ～ 100% 的 GIST 弥漫性表达 CD117 （ c-KIT ）， 60 ～ 80% 的 GIST 弥漫阳性表达 CD34 。由于 c-KIT 在 GIST 中强表达，人们很快意识到 STI-571 很有可能对 GIST 有良好的疗效。 2001 年，芬兰赫尔辛基大学中心医院的 Joensuu 报道了世界上首例 GIST 转移瘤患者在接受了 STI-571 治疗后获得快速缓解的案例，论文发表在《 NEJM 》，（注：被引用 1462 次）随后 2002 年 8 月， Joensuu 又在《 NEJM 》发表了一项纳入 147 例不可切除或转移 GIST 患者的随机、多中心、前瞻性研究，结果表明绝大多数接受 STI-571 治疗的患者获得了不同程度的缓解，而在该项研究正式发表前 6 个月，美国 FDA 就已经授权 STI-571 作为不可切除或转移 GIST 的一线用药。（注：被引用 2356 次）随后，俄勒冈健康与科学大学肿瘤研究所 Heinrich 对 GIST 的 C-KIT 以及 PDGFR-A 的基因突变与 imatinib 的疗效进行了深入研究，论文分别发表在 2003 年的《 Science 》和《 JCO 》，产生深远影响，均为该领域的经典论文。（注：分别被引用 1179 次和 1158 次）。同样，格列卫面临着 GIST 耐药的问题，而多次参与格列卫治疗 GIST 临床研究的哈佛医学院 Dana-Farber 肿瘤研究所的 Demetri 模仿了前辈 Sawyers 的作为，与另一家制药公司 - 辉瑞制药合作，完成了多种酪氨酸激酶的抑制剂 Sunitinib （最开始被称为 SU11248 ）针对不可切除或转移对格列卫耐药的 GIST 的 III 期临床试验，取得了巨大成功，这也直接推动 FDA 于 2006 年批准 Sunitinib 作为不可切除或转移对格列卫耐药的 GIST 的二线用药，同时也被批准可作为转移肾癌的一线用药。（注：“ Sunitinib ” ，注册商品名为 “ Sutent ” ，专利权归辉瑞制药公司所用，中译名“ 舒尼替尼 / 索坦”）。（注：被引用 805 次） 2008 年 12 ，美国 FDA 批准格列卫用于 GIST 手术切除后的辅助治疗，而格列卫作为 GIST 手术切除后的辅助治疗的 III 临床试验在 2009 年才正式发表。（注：被引用 168 次）总结从 1960 年“费城染色体”发现，到 2008 年 FDA 批准“格列卫”用于 GIST 手术切除后的辅助治疗，经历约半个世纪。格列卫的这半个世纪大概可以分为三个阶段：第一阶段： . 发现 BCR-ABL ： 1960 年 Nowell 发现费城染色体； 1973 年 Rowley 确定费城染色体为 9 号染色体与 22 号染色体的易位； 1982 年 Annelies 证实易位产生的 BCR-ABL 融合基因为导致 CML 的原因。第二阶段： STI-571 的成功，包括 4 个标志性事件： 1.1994 年， LYDON 与 Druker 合成 STI-571 ； 2.1994-1998 年，临床前期实验取得巨大成功； 3.2001 年， I 期临床取得巨大成功，获得 FDA 批准作为治疗 CML 和不可切除或转移 GIST 的一线药物； 4.2001 年 -2002 年， Kuriyan 阐明 STI-571 与 BCR-ABL 作用的生物物理机制。第三阶段：拓展阶段： 1. Sawyers 阐明 CML 肿瘤细胞耐药的分子机制，并联合百时美施贵宝制药公司成功合成 Dasatinib ； 2. Dasatinib 的 I 期临床试验取得巨大成功，同年获得 FDA 批准作为格列卫耐药的 CML 的二线用药； 3. Demetri 领导完成辉瑞制药公司 Sunitinib 治疗格列卫耐药的不可切除或转移 GIST 临床试验，取得巨大成功， 2006 年获得 FDA 批准作为二线用药； 4. 2008 年， FDA 批准格列卫用于 GIST 手术切除后的辅助治疗。（图一）我们看到了在这一波澜壮阔的半个世纪中一个实验室发现如何随着科学技术的发展一步一步走出实验室，在科研院所、药物研发公司与大型临床医疗中心的协作下，最后创造了无数的生命奇迹，造就了一大批学术巨擘，创造了每年数十亿美元的经济价值。随着上世纪 80 年代开始，分子生物学、遗传学、生物物理学等基础学科的迅猛发展，以及我国对基础研究持续多年的巨大投入，已产生了一批极富潜力的重大疾病的预防、治疗靶点，而这些潜在的新“费城染色体”如何再次走出实验室，成功走向临床，再次创造生命的奇迹，造就我国新一代学术巨匠、发展具有我国自主知识产权的新药，创造更大的经济社会效益，成为我国医学科学事业厄待解决的难题。参考文献 1. Nowell P C, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science, 1960, 132:1488–1501. 2. Rowley JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature, 1973, 243:290–293 3. de Klein A, van Kessel AG, Grosveld G et al. A cellular oncogene is translocated to the Philadelphia chromosome in chronic myelocytic leukaemia. Nature, 1982, 300: 765–767. 4. Groffen J, Stephenson JR, Heisterkamp N, et al. Philadelphia chromosomal breakpoints are clustered within a limited region, bcr, on chromosome 22 . Cell, 1984, 36(1):93-99. 5. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of BCR-ABL positive cells. Nature Med, 1996, 2: 561-566. 6. Zimmermann J, Buchdunger E, Mett H, et al. Potent and selective inhibitors of the Abl-kinase: phenylamino-pyrimidine (PAP) derivatives. Bioog. Med Chem Lett, 1997, 7:187-192. 7. Gambacorti-Passerini C, le Coutre P, Mologni L, et al. Inhibition of the ABL kinase activity blocks the proliferation of BCR/ABL+ leukemic cells and induces apoptosis. Blood Cells Mol Dis, 1997, 23:380-394. 8. Buchdunger E, Zimmermann J, Mett H, et al. Selective inhibition of the platelet-derivedgrowth factor signal transduction pathway by a protein-tyrosine kinase inhibitor of the 2-phenylaminopyrimidine class. Proc Natl Acad Sci USA, 1995, 92:2558–2562. 9. Buchdunger E, Zimmermann J, Mett H. Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative. Cancer Res, 1996, 56:100–104. 10. Deininger MW, Goldman JM, Lydon N, et al. The tyrosine kinase inhibitor CGP57148B selectively inhibits the growth of BCR-ABL-positive cells. Blood, 1997, 90:3691–3698. 11. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and Safety of a Specific Inhibitor of the BCR-ABL Tyrosine Kinase in Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med, 2001, 344(14):1031-1037. 12. Schindler T, Bornmann W, Pellicena P, et al. Structural mechanism for STI-571 inhibition of abelson tyrosine kinase. Science, 2000, 289(5486):1938-1942. 13. Shah NP, Nicoll JM, Nagar B, et al. Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic. Cancer Cell, 2002, 2(2):117-125. 14. Talpaz M, Silver RT, Druker BJ, et al. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study. Blood, 2002, 99(6):1928-1937. 15. Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 2006, 355(23):2408-2417. 16. Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K, et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science, 2001, 293:876-880. 17. Shah NP, Nicoll JM, Nagar B, et al. Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia. Cancer Cell, 2002, 2:117-125. 18. Shah NP, Tran C, Lee FY, et al. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor. Science, 2004, 305: 399-401. 19. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. 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PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science, 2003, 299(5607):708-710. 25. Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol , 2003, 21(23):4342-4349. 26. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet, 2006, 368(9544):1329-38. 27. Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2009, 373(9669):1097-1104. 图一格列卫孕育过程的大记事图成文于北京协和医院乳腺外科夜晚值班（2011年11月）注：资料主要来源于互联网，错误及不当之处请谅解引用次数为GOOLE索引提供（包括非SCI引用）本次纯属读书感想，无任何商业意图; 个人分类: 未分类|27250 次阅读|2 个评论

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