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癌细胞，掉头一去是风吹糖尿，蓦然回首是花落神经: 热度 16 x0xu0008 2013-7-15 11:56; 一座新楼在修建的时候就需要考虑如何架设水管和电线，装好了的楼才能水流通畅，灯火辉煌。如果把增殖的癌细胞看做一幢在建的大楼，什么是它的水管，什么又是它的电线？血管生成（ Angiogenesis 1 ）可以看成是癌细胞在搭建水管；神经生成则可以看作是癌细胞在铺设电线 —— 这一点我们还知道的不多。血管和神经就像是一对难兄难弟，在组织中几乎同隐同现。然而在癌症研究中，两者的进展并不同步。血管生成早为人们所熟知， 40 多年前， Judah Folkman 就发现了癌症发生中血管生成的作用，时至今日，癌症中血管生成的研究就像没有污染，也没有月亮的璀璨星空一样群星浩渺，而这些研究结果早已揭示了血管生成是癌症发生的一个重要特征（ hallmark ），能作为定义癌症的一个标准 2 ；而癌症中神经发生的研究则像充满污染，又月明星稀的夜空，只有几颗孤零零的星星，让人觉得癌症中神经发生的作用如雾里花，若隐若现 —— 尽管癌症伴随着疼痛，但这种疼痛常常由于是肿瘤组织压迫周围神经，或者是癌细胞分泌化学物质作用于神经，并不意味着癌症发生伴随着神经发生。为什么在癌症研究中，神经发生的研究远远落后于血管生成的研究呢？这是因为，癌症最大的特征就是恶性增殖，像一个患了糖尿病的贪得无厌的饕餮巨兽，需要大量的资源供应，因而血管生成作为给肿瘤组织提供能源养料的关键，是癌症所以成为癌症的关键，必然得到广泛的关注。事实也如此，血管生成的研究之花结出了用血管生成抑制剂来治疗癌症的临床之果。相比之下，没有太多的证据表明癌症也需要神经。神经是生物对外界反应的触角，癌症要是还有神经，那还了得？那不是跟逆练九阴真经的欧阳锋一样厉害，哪里还能控制得住？所以不见得会有。这就是为什么直到如今，人们对癌症研究中的神经发生还知之甚少的原因。不过这个可以有。癌细胞不但是细胞中的 “ 糖尿病 ” 患者，其实还是个 “ 神经病 ” 。关于癌细胞的神经问题，自然就会有下列的疑问：第一个问题是，肿瘤中有神经么？应该说肿瘤无处不在，因为无处不在，也就能够无所不包，自然包括神经。先说这个无处不在。人体四大组织，上皮，肌肉，结缔，神经，都能发生肿瘤。当然大部分肿瘤来自上皮组织，可是肌肉组织也能发生肿瘤，被称为 sarcoma ，但是年发病率低于百万分之一，比如心肌组织癌症的发病率，在美国著名的梅奥医学中心，每年也就是 1 例左右；结缔组织发生癌症的发病率也很低，以维多利亚人为例，大约是每年 1/178 ；神经组织的肿瘤仅次于上皮。脑瘤，神经胶质瘤在儿童中的发病率很高，仅次于白血病而位列第二位。这就是癌症的无所不在。至于癌细胞无所不包，是因为在癌旁的微环境（ microenvironment 3 ），含有各种细胞，有构成纤维的，构成血管的，激发免疫的，也包括神经纤维。另外，回答这样的问题，常规的细胞培养是不行的，必须用动物模型，因为只有动物模型才有神经发生，进而能检测肿瘤中的神经生长。而且，即使用动物，是否能把结果推广到人还有疑问，因为两者的神经系统差别还是挺大的。第二个问题是：肿瘤中的神经，是哪种？人类的神经系统分两类 4 ，中枢神经系统和外周神经系统，中枢神经系统就是脑和脊髓，外周神经系统包括浑身上下各种细长的神经。这些细长的神经又分三种：运动神经——负责有意的运动，自主神经系统——负责下意识的运动，还有肠神经系统——负责若有意若无意的运动。需要强调，小肠是有神经的。我们中国人喜欢把 “ 心肠 ” 连用，比如热心肠等，为啥呢，心和肠离得那么远？不像肝胆，脾胃，都是位置上唇齿相依，功能上互相关照的关系，连用说得过去。所以很有可能是古人意识到小肠有神经系统，能影响我们的心情的缘故。古人诚不我欺也。单说这个自主神经系统，又分为交感神经和副交感神经两大系统。两者一个主动一个主静，动如癫痫，就是交感神经负责的；静如瘫痪，就是副交感神经负责的。交感神经系统能分泌肾上腺素，副交感神经系统则分泌胆碱，这个差别非常的重要。接下来就会看到，在交感副交感的检测，干扰，确定机制上，靠的就是这个差别。说了这么多，肿瘤中的神经是哪些呢？当然不能是运动神经，要是运动神经的话，每个人自个儿一使劲，就可能把肿瘤给弄出来！英国一个女的很彪悍，咳出了肿瘤组织救了自己一命 5 ，她的肿瘤也不见得是在运动神经上，不过这狮子吼的奇功，真是令人一点都不羡慕嫉妒恨啊。也不是肠神经系统，除非是肠道肿瘤。所以只剩下交感神经和副交感神经。如何证实这一点呢？前面说过交感和副交感分别分泌肾上腺素和胆碱，所以就在肿瘤中检测能影响这两种化学分子分泌的蛋白，就能知道交感和副交感神经的存在与否。结果，在小鼠前列腺癌肿瘤中，这两种神经纤维都是存在的 6 。第三个问题是，这神经在肿瘤中是干啥的？因为要分别研究交感和副交感，所以要针对性的改变这两种神经。如何改变呢？还是落实在肾上腺素和胆碱上。有能专一地干扰肾上腺性交感神经和胆碱性副交感的药物。用特殊的药品把肿瘤中的交感神经瘫痪后，小鼠前列腺的肿瘤不长了！别高兴太早，搞生物研究的人不是那么容易高兴的，他们都很淡定，进一步确定了药品并不会把体外肿瘤（没有神经）杀死，才下结论说交感神经发生在前列腺癌发生的早期起关键作用。交感和副交感就像中国的阴阳，虽然相反，但是相成，在人体控制动静时分工协作，可是谁会想到，在癌症发生中，它们也是合作愉快：交感神经负责癌症的发展，副交感则负责癌症的转移。第四个问题，是只有分子生物学家才会问的，那就是哪些分子在交感神经和副交感神经发挥作用？生物学家继承了化学家的优良传统，又别出心裁，试图找出复杂生命现象背后的最小单位：神经太大条了，不够小。一旦找出这些分子，生命的秘密就豁然开朗了，更重要的是，了解这些秘密，人们就能在分子平操控分子，设计改变这些分子的方法，从而改变生命的特征。同样和肾上腺素，胆碱有关。隐藏在交感副交感神经下的，分别是肾上腺素和胆碱的受体。最后，我们了解这些知识，对癌症治疗有用么？答案是肯定的，事实上我们已经在不知不觉的用了，肾上腺素素体的抑制剂能够用来做前列腺癌治疗的辅助 7 。将来设计更好的抑制剂，可能利用靶定神经发生，同时扼住癌症开始和转移两个过程。目前这项研究只是在前列腺癌中进行，还不知道别的癌症是不是也是神经病呢。不过癌症其实一点都不傻，它们把自己伪装成伤口——癌症在某种意义上也可以被看成是永不愈合的伤口——巧妙地利用了机体孜孜不倦，用神经，血管修补伤口的机制来达到自己的目的。所以，癌细胞就算是神经病，也是装疯卖傻的，心里明镜似的呢！ Angiogenesis.Wikipedia. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell . 2011 Mar 4; 144 (5): 646-74. Stromal cell. Wikipedia. Nervous system. Wikipedia. http://abcnews.go.com/blogs/health/2012/01/11/u-k-mom-coughs-up-cancer/ Autonomic Nerve Development Contributes toProstate Cancer Progression. Science .2013 Jul 12; 341 (6142): 1236361.我看到过的发表在 Science 上的最长的文章。 Use of β-blockers is associated with prostatecancer-specific survival in prostate cancer patients on androgen deprivationtherapy. Prostate. 2013 Feb 15; 73 (3): 250-60. doi: 10.1002/pros.22564.Epub 2012 Jul 20.; 个人分类: 科普|7516 次阅读|20 个评论

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