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金风玉露一相逢——屎尿引发的思考: 热度 38 x0xu0008 2013-9-7 03:53; 东郭子问庄子，什么是道？庄子东拉西扯一大堆，最后说，道在屎和尿里。东郭子估计刚吃完饭，本来胃口心情都好，被庄子一装，整的啥也说不出来了，心里却是一大堆的问号。李鸿章不懂抛物线，身边专家问他撒尿不撒？李说当然，专家说撒尿就是抛物线。李鸿章立马想起庄子的 “ 道在屎尿 ” ，哈哈大笑。他把庄子很形而上很文艺青年的话，进行了很形而下很普通青年的解释。理论和例子一相逢，便胜却人间苦口婆心，通俗易懂，恍然大悟。今天的科学家们比李鸿章站得更高。道确实在屎尿，尤其是医疗之 “ 道 ” 。金风 2006 年，一位 81 岁的妇女住进了荷兰阿姆斯特丹学术医疗中心的内科病房里。病其实不严重 —— 初期的尿路感染，以及后期并发的褥疮和高烧。但是对于一个 81 岁高龄的妇女，这些足以致命。医生想到的的办法当然是抗生素。然而抗生素在抑制尿路感染的同时，也杀灭正常的肠道细菌。结果一种机会主义细菌 Clostridium difﬁcile 喧宾夺主，后来居上，占山为王，老太太又有了肠道感染和腹泻。事情变得复杂和难以控制了。 . 健康人肠道菌群一般是处于多种细菌共生平衡的状态，这种情况下 Clostridium difﬁcile 基本没有机会。但是当使用广谱的抗生素后，大多数肠道细菌被消灭， Clostridium difﬁcile 就趁机而入。临床上，由于正常菌群被广谱抗生素消灭，导致 Clostridium difﬁcile 感染是一种很常见的现象：在美国，每年有 14000 人死于 Clostridium difﬁcile 导致的感染 1 。有很多针对 Clostridium difﬁcile 的特殊抗生素，比如万古霉素（ Vancomycin ），但是对于阿姆斯特丹这个经历了雪上霜的老太太，抗生素似乎并不是个好办法。看起来计无可施，只能束手待毙。然而老太太是幸运的。她的医生使用了一种并不香艳，反倒有点 “ 臭艳 ” 的疗法。 3 天后，老太太就可以下床走路了 2 。这种 “ 臭艳 ” 疗法其实就是大便移植。山中无老虎，猴子称大王。如果说正常肠道菌群是老虎， Clostridium difﬁcile 就是猴子。赶走猴子的办法，就是接回老虎。如何接回老虎？有了梧桐树，不怕引不来凤凰。正常菌群生活的土壤就是肠道内的大便，有了大便，也就有了其中的正常菌群。这就是大便移植的理论基础。既然白血病患者可以接受骨髓移植，肾衰竭患者可以接受肾移植，肝功能丧失患者可以接受肝移植，甚至有心脏移植，关节移植，那么对于 Clostridium difﬁcile 感染，当然可以使用大便移植。当然表面上移植的是大便，实际上移植的是大便中的正常菌群。具体如何操作呢？首先是获得健康人（没有使用抗生素的人，而且最好和患者的生活习惯类似，以保证肠道菌群的一致，老太太的例子中，是她自己的儿子）的大便；然后混合以生理盐水或者牛奶，目的是保证大便不至于过分粘稠；然后通过鼻管灌入病人的十二指肠。在荷兰老太太的例子中，生命的吊诡在于，在母亲一把屎一把尿把儿子养活之后，儿子又用大便移植这种特殊的方式回馈母亲。这种听起来有点恶心，看起来将会更恶心的疗法，有多有效？从 1958 年帅哥教授 Ben Eiseman （ Ben 是个传奇，参加过二战，韩战，越战，海湾战争的四朝元老）采用这种方法以来，几十年过去了，大便移植对 Clostridium difﬁcile 感染有效率高达 90% 3-6 。到了 2010 年，一个大便移植使用指南横空出世 7 ，你甚至可以在家里 DIY 大便移植，欧也。最近发表在权威医学杂志新英格兰医学杂志（ New England Journal of Medicine ）上的文章则表明，大便移植对 Clostridium difﬁcile 感染的有效率高达 94% ，而且只需一次移植就可以 8 ，这是经过严格的实验设计和统计分析得出的结论，比较可靠。怕恶心，恶心一辈子，不怕恶心，恶心一阵子。玉露事实上， Ben 并不是这种大便移植疗法的始作俑者。中国晋朝的葛洪，就用过类似的办法治疗过食物中毒和严重的腹泻。当然东方人走的更早也更远，很早，就从大便走到了小便。比如东方人对尿疗并不陌生。日本人尤其痴迷，很多中医古籍也有人尿入药，比如 « 伤寒论 » 的白通加猪胆汁汤方，其中含有人尿。并不是所有的尿都是相同的，童子尿更加有用。很多古籍有记载，近代中医名著 « 医学衷中参西录 » 上，有很多用童便治疗急症的例子。这些记载，在以严格的实验设计（双盲，大样本）和统计分析为基础的现代科学看来，属于经验科学，靠不住。所以以上的例子只供参考。这里谈谈尿的成分，从而分析其可能的作用。尿液中含有的蛋白质和其它物质，是很多处方药的主要成分，比如 Bethanechol ，这是一种术后腹气胀的有效药；绝经后妇女的尿液中含有促性腺激素，对于不孕不育有效果；尿液中甚至可以检出抗体，可以用来进行抗原检测，包括艾滋病毒抗原 HIV-1 的检测。童便中应该含有一般尿液中不含有的物质，就像初乳中含有很多正常乳汁中没有的有效成分一样（见 “ 舌尖上的遗传 ” http://bbs.sciencenet.cn/home.php?mod=spaceuid=876720do=blogid=715319 ），因此，童便可能确实有不一般的疗效。启发既然大便移植可以治疗 Clostridium difﬁcile 感染，那么，其它和肠道细菌有关的疾病，可不可以采用这种办法？能不能只用细菌，不用大便？大便移植虽然有效，但是很多人不太容易接受这种办法。对于第二个问题，现在已经有一些成功的例子。有些细菌能增强调节性 T 细胞的活性，并且增加抗炎症细胞因子的分泌。一篇文章已经确定了 17 种这样的细菌 9 。给成年小鼠口服这 17 种细菌，可以缓解大肠炎和过敏性腹泻。当然确定细菌是一个很不容易的问题，因为有可能是细菌群体而不是某些细菌发挥作用，细菌生态更重要，就像是整片树林，而不是几棵树才能带来清凉一样。而且，对某些细菌的偏爱，可能导致正常菌群失衡。因此对很多疾病，操作的对象现在看来恐怕只能大便。相类似的整体大于一般的例子还有：鱼比鱼油更有效（见 “ 科普如何蒙蔽你的眼睛 ” http://bbs.sciencenet.cn/home.php?mod=spaceuid=876720do=blogid=720805 ），蔬菜中的维生素比维生素片剂更有效。华大基因曾经提出过用测序的方法鉴定出对人有益的益生菌，这是很好的想法，但是恐怕只能在理论上行得通，在实践上要想对人有益，恐怕一种或者几种细菌是不够的。对于第一个问题，回答是肯定的，但是回答这个问题之前，需要重新审视细菌和我们的关系。我们和细菌，到底是什么关系？细菌是我们身体不可分割的一部分你站在桥上看风景，看风景的人在楼上看你。明月装饰了你的窗子，你装饰了别人的梦。 —— 卞之琳断章尽管我们前面提到了大便移植和其他移植，但是不得不说，此移植与彼移植其实是不同的。不同之处就在于，我们一般认为肾，肝等是我们自己的一部分，至于大便，以及其中所含有的细菌，则是身外之物，就像楼上伊人，窗前明月，只是点缀，无足轻重。真是如此么？正在消逝的幽门螺杆菌。食管癌是一种一度在东方比较常见，西方比较少见的癌症类型，它可以分为鳞片状食管癌（ ESCC ）和食管腺癌（ EAC ）。在美国， ESCC 曾经是主要的食管癌类型。然而从 1970 年到 2000 ，美国的 ESCC 发病小幅下降，可是 EAC 升高了几倍，现在 EAC 已经是美国食管癌威胁的主要来源。为什么会这样呢？人们后来发现， 1970 年到 2000 年，随着卫生情况的好转，幽门螺杆菌，也就是胃炎的元凶，在人们体内的比重逐渐下降，并且这种下降和 EAC 的上升明显相关 10 。幽门螺杆菌是食管癌的保护因子。它对于我们，可不是无足轻重的。从幽门螺杆菌的例子，原来的观念受到冲击：细菌，就像肾，肝，心脏，关节，一样，是我们生命的一部分。我们节制喜怒养心，少饮酒养肝，少抽烟养肺，如何涵养我们的细菌？需要知道它们的喜好。吃肉的和吃素的细菌。细菌是有自己的喜好的，或者说，有吃肉的细菌，也有吃素的细菌 11 ，一个素食者，体内充斥的可能是素食性细菌，反之，肉食指体内则很多肉食性细菌。汉语有水土不服说法，英文有 homesick ，其实水土不服和思乡之情，很有可能是您肠道里面的细菌决定的（见“吃肉的和吃素的细菌” http://bbs.sciencenet.cn/blog-876720-678371.html ）。了解了细菌的喜好和习性，就可以有效的操控它们。它好，我也好；大家好才真是好。我们还不是很清楚如何让肠道细菌更健康，但是现在确实有些好消息。节食打造健康的细菌。最近发表在 Nature Communications 上的一篇文章，讲述了节食，或者说热量限制，能够使肠道菌群更健康，从而让宿主受益 12 。我们知道节食能在很多物种中延长寿命，在人中尽管没有最终的证据，但是这就像是一个猜想，虽然没有证明，但是我们知道它是正确的。而节食对肠道细菌的改造，在给出最终的结论之路上，又迈了一步。 Clostridium difﬁcile 感染可以使用大便移植来治愈，复杂疾病应该也能采用类似的方法，不过这需要了解更多复杂疾病和细菌的关系。现在我们确实有了这方面的线索。想减肥？找个瘦子室友吧有些人生来就胖，大多数人靠吃才胖，胖子锻炼后也能减肥。这些现象告诉我们，肥胖，就是基因，饮食，锻炼三者博弈的结果，位于其上的可能还有个人意志。但是，科学家告诉我们，这些不是问题的全部，肠道细菌，其实起着非常关键的作用，有可能是整合基因，饮食，锻炼和意志的一个枢纽。细菌至少对饮食的最终结果，有着决定的作用。肥胖，基因，饮食，锻炼，这是非常复杂的问题，如何才能找出细菌在其中的作用？最新一期 Science 上介绍了一篇非常棒的文章。这篇文章讲述了肠道细菌对肥胖的作用。文章的巧妙之处在于实验对象的选择：双胞胎，其中一个是胖子，另一个是瘦子，这样既有胖瘦的区别，又把基因这个最难控制的因素排出了，事情就变简单了。把双胞胎中瘦子和胖子排泄物中的细菌分离出来，移植到小鼠体内（没有细菌的实验小鼠），然后看小鼠的胖瘦。结果发现，正常吃饭的话，有胖子细菌的小鼠变得更胖，有瘦子细菌的小鼠则更瘦。这样看来，胖瘦区别中，细菌的地位绝对不能忽视！既然细菌有如此重要的作用，而小鼠常常会吃粪，这就意味着研究细菌在个体间传播的可能。科学家们感兴趣的是细菌在彼此之间的传递是不是也能让肥胖这个特征传递。科学家们把瘦老鼠（体内有来自双胞胎瘦子的排泄物细菌）和胖老鼠（体内有来自双胞胎胖子的排泄物细菌）关在一个笼子里，只有瘦老鼠和只有胖老鼠的笼子作为对照试验。过了一段时间，和瘦老鼠呆在一起的胖老鼠变瘦了，并且体内也检测到了瘦老鼠体内的细菌。而对照的笼子里的胖老鼠则没有变化。选择一个好室友，是多么重要啊。夫妻相的细菌基础这个办法没有办法推广到人际之间，可是一个屋檐下的夫妻似乎是例外，共同的生活习惯，耳濡目染，可能细菌也有机会共享。这会不会导致夫妻相？ Clostridium difﬁcile. Wikipedia. The Promise of Poop. Science 30 August2013: Vol. 341 no. 6149 pp. 954-957. Relapsing clostridium difficileenterocolitis cured by rectal infusion of homologous faeces. Lancet 2 (8354): 845. doi : 10.1016/S0140-6736(83)90753-5 . Putting back the bugs: bacterial treatmentrelieves chronic diarrhea. Med J Aust 1994; 160 (4):232–3. Flora Power– fecalbacteria cure chronic C. difficile diarrhea . Am J Gastroenterol 2000; 95 (11): 3028–9. Long-term follow-up of colonoscopic fecalmicrobiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol July 2012; 107 (7):1079–87. Success of self-administered home fecaltransplantation for chronic Clostridium difficile infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8 (5): 471–3. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridiumdifficile. N Engl J Med. 2013Jan 31; 368 (5):407-15. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strainsfrom the human microbiota Helicobacter pylori and Esophageal Cancer Risk: AMeta-analysis. Cancer Prev Res 2008; 1 : 329. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nature Medicine (2013) DOI: doi:10.1038/nm.3145. Structural modulation of gut microbiota in life-longcalorie-restricted mice. Nat Commun. 2013 Jul 16; 4 : 2163. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism inmice. Science 6 september 2013: Vol. 341 no. 6150 1241214 Doi:10.1126/science.1241214.; 个人分类: 杂感|14064 次阅读|41 个评论

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