化学领域的数字化突破，可能会改变制药行业 诸平 美国东部时间 2020 年 10 月 24 日，美国消费者新闻与商业频道 ( Consumer News And Business Channel , CNBC ) 网站，发表了 查理 · 伍德 （ Charlie Wood ）撰写的文章，题为“科学家在化学领域取得了数字化突破，可能会改变制药行业（ Scientists make digital breakthrough in chemistry that could revolutionize the drug industry ）”， 2 天之后对其内容进行了更新。关键点包括三方面内容： 1 ）在英国格拉斯哥大学的克罗宁实验室 (Cronin Lab at the University of Glasgow) ，化学家开发了一种软件，该软件可以将化学家之言转化为机器人可以理解的分子配方。 2 ）该实验室的主要研究人员李·克罗宁（ Lee Cronin ）教授设计了一个机器人化学家，称其为 “ chemputer” ，可以通过 XDL 程序生产化学药品，包括药物瑞德西韦（ remdesivir ），这是一种美国 FDA 批准的抗冠状病毒治疗药物。 3 ）李·克罗宁和他的同事仅仅是许多将化学带入数字时代的研究团体之一。 2020 年 6 月，美国政府 购买了 全世界供应的 绝大部分 瑞德西韦，这是美国 FDA 批准的一种 Covid-19 抗病毒药物。生产该化合物的公司 吉利德（ Gilead ） 最近宣布 ，它将在 10 月底前满足国际需求。然而， 一直以来，只需按一下按钮， 就 可以生成一批将近 400 个原子的分子的数字指令， 就一直存在于一个在线软件 存储 库 Github 上 。 格拉斯哥大学的李·克罗宁（ Lee Cronin ， Leroy Cronin ）实验室里，陈列着十余台这样的机器人化学家（ chemputer ），李·克罗宁作为一位化学家，他设计了由管道、泵和烧瓶组成的鸟巢（ bird's nest ），并编写了代码在机器人化学家（ chemputer ）上面运行了瑞德西韦分子的合成。他花了好多年的时间就是为了实现这一梦想，梦想着在未来，研究人员可以像发送电子邮件和打印 PDF 文件一样轻松地分配和生产任何分子，从而使无法订购药物的现象再也不会出现，只能成为过去的历史。他说： “ 如果我们拥有发现分子，合成分子，然后制造它们的标准方法，那么突然之间断货或者供不应求也就荡然无存了。这种方法它就像一种化学电子书阅读器，一切化学问题都有可能迎刃而解。” 李·克罗宁和他的同事 2019 年 曾经描述过他们的机器产生多个分子的能力，现在，他们已经迈出了第二个重要的步骤，以一种易于使用的方式对机器进行编程来对化学数字化。他们的软件将学术论文转化为可执行的化学程序，研究人员可以在无需学习编码的情况下进行编辑，详见他们 2020 年 10 月初在《科学》杂志上 发表的研究成果—— S. Hessam M. Mehr, Matthew Craven,Artem I. Leonov,Graham Keenan,Leroy Cronin. A universal system for digitization and automatic execution of the chemical synthesis literature . Science ,02 Oct 2020: Vol. 370, Issue 6512, pp. 101-108. DOI: 10.1126/science.abc2986 李·克罗宁（ Leroy Cronin ）带领的团队他们并不孤单。该团队仅仅是代表了跨越学术界和企业界的数十个小组之一，他们都在竞相将化学技术带入数字时代，这一发展可能会导致更安全的药物，更高效的太阳能电池板以及颠覆性的新产业问世。 李·克罗宁也称为勒罗伊·克罗宁（ Leroy Cronin ）。克罗宁小组希望他们的工作能够实现他们所说的 “ 化学数字化（ Spotify for chemistry ） ” ，成为一个可下载重要分子配方的在线知识库，他们说，这可以帮助发展中国家更轻松地获取药物，实现更有效的国际合作，甚至支持人类对空间的探索。除此之外，斯坦福研究所 (SRI) 国际部（ SRI International ）作为一家研究公司，虽然并未参与格拉斯哥的研究（ Glasgow research ），但是他们开发了另一套自动化化学系统。 SRI 国际部的 SRI 生物科学（ SRI Biosciences ）首席战略官内森 • 柯林斯（ Nathan Collins ）表示： “ 大多数化学方法是过去 200 年以来沿用的方法，而且一直尚未改变。这是非常手工的，由工匠推动的过程。 ” 而自动化 “ 那里有数十亿美元的机会 ” 等待开发。 勒罗伊·克罗宁新作品的核心是他所谓的化学描述语言或 XDL 。 X 表示希腊语中化学词（ χημεία ）的第一个字母。 XDL 对于 chemputer 而言，就像是超文本标识语言（ HTML ）条件下的浏览器，它告诉机器该做什么。该小组还创建了名为合成浏览器（ SynthReader ）的软件 ，该软件可以扫描经过同行评审的文献中的化学配方（ chemical recipe ），例如六步法合成 remdemisvir ，并使用自然语言处理来挑选动词，例如 “ 添加 ” ， “ 搅拌 ” 或 “ 加热 ” ; 修饰符如 “ 逐滴 ” 以及其他详细信息，例如持续时间和温度。系统将这些指令转换为 XDL ， XDL 指导 chemputer 使用其加热器和试管执行机械动作。 根据勒罗伊·克罗宁的说法，该框架的优势之一是化学家可以用简单的英语编辑化学方案。该功能使研究人员无需经过任何训练即可操作机器，而且，至关重要的是，他们可以利用自己的化学专业知识来发现代码中的错误。当然电脑崩溃是一件很严重的事情。他说： “ 需要有人对其进行监管，以确保运行正常，别出差错。 ” 研究人员对该系统进行了测试，尚未发现异常。该小组报告说从化学文献中提取了 12 种示范配方，例如以麻醉剂利多卡因（ lidocaine ）合成为例， chemputer 可以与人类化学家相似的效率进行操作。 化学机器人的改造 勒罗伊·克罗宁建立了一家名为 Chemify 的公司来销售化学机器人和 XDL 软件包，尽管他还在线上 发布了免费指令（ posted free instructions ）， 用于构建和编程化学机器人。该设备已经在化学领域取得了进展。 2019 年 5 月，该团队在制药公司 葛兰素史克（ GlaxoSmithKline ，GSK）就已经 安装了一个原型。 GSK 人工智能和机器学习全球负责人金·布兰森（ Kim Branson ）表示： “chemputer 和勒罗伊·克罗宁所做的工作确实具有很大的变革性。 ” 该公司正在探索各种自动化技术，以帮助其更高效地生产各种化学品，但金·布兰森表示，特别是勒罗伊·克罗宁的工作可能会让 GSK 在公司内 “ 传送专业知识（ teleport expertise ） ” 。一旦化学家设计出了一种有前途的分子配方，而不是撰写报告或教同事如何进行操作，他们只要按一下共享按钮即可进行试生产。 研究人员说，尽管 Chemify 不是最复杂的自动化化学平台，但它可能是最容易使用的、最易于访问的平台。它围绕烧杯和试管的传统工具构建，并按照化学家使用了几个世纪的“分批”模式逐步发挥作用。勒罗伊·克罗宁还希望它具有通用性：与任何批处理化学机器人兼容。拥有自己机器的研究人员只需要告诉软件他们拥有什么部件，并给它一些数据，例如加热器的温度即可开始进行工作，执行化学操作，进行化学实验来生产目标产物。 其他研究小组则押注于一个更戏剧性的突破，摆脱化学的根基。在 SRI ，内森 • 柯林斯监督一个名为 AutoSyn 的平台开发，该平台使用了一种叫做“流动”化学（ flow chemistry ）的替代方法。在流动中，化学反应持续进行，而不是在一个烧杯中混合一种物质，然后将其移到另一个烧瓶中。化学物质在管道中流动，在那里发生反应，然后被带走。内森 • 柯林斯和他的同事 在 6 月份发表的一篇文章 （ in a publication in June ）中提到，有超过 3000 条途径， AutoSyn 可以重现几乎任何一种基于液体的反应。 内森 • 柯林斯说，在流动中进行化学反应研究需要专门的硬件和额外的努力，才能从其批次描述中转换化学过程，但是这笔投资购买了对传热和混合等方面的 “ 精细 ” 控制。如果像 AutoSyn 这样的机器，能自动对已发表的反应进行数百次细微的改变，那么它们所产生的详细数据集就能突出说明生产化学品的最佳方式。 文献可能是一个很好的起点，但是许多已发表的实验都有缺陷。内森·柯林斯估计，化学家会花费 30 ％至 70 ％的时间来找出已知反应中的遗漏细节。他说： “( 反应 ) 是由一个人坐下来，根据前一天做的事情或六个月前做的事情写下来的。 ” 尽管当今 AutoSyn 和 Chemputer 都能够复制大多数已发表的反应，但下一步将是使这些机器更可靠，并像勒罗伊·克罗宁所说的那样 “ 使苹果出色（ Apple groovy ） ” ——锦上添花。 内森 • 柯林斯说， AutoSyn 过去需要工程师花费一半以上的时间来保持其运行，但现在需要修复的时间不到 10 ％。他希望最终，用户将通过电话对系统进行故障排除。 他说： “ 这仍然是一门非常新的科学。 ”“ 在过去的一年半（ 18 个月）时间内，它确实出现过爆炸。 ” 导致爆炸的一个因素是国防高级研究计划局（ Defense Advanced Research Projects Agency, DARPA ）。它总结了一个名为 Make-It 的为期四年的计划，其中包括 Chemputer 和 AutoSyn 。该计划的经理 安妮 · 菲舍尔 （ Anne Fischer ） 的长远目标是加快发现有用分子的过程，这在历史上涉及很多等待，而化学家们努力地将原子精加工成新颖的构型。她说： “ 缓慢的步骤始终是制造和测试分子。 ” 但是，现在 Make-It 已经帮助生产出机器人工具来制造分子，像 Chemputer, AutoSyn 以及其他等。她（ 安妮 · 菲舍尔 ）正在指导一项新的 DARPA 项目，加速分子发现（ Accelerated Molecular Discovery ），该项目将着眼于下一个阶段 : 开发更智能的软件来告诉机器人应该制造什么分子以及如何制造它们。 她说： “ 我们现在正在尝试利用在 Make-It 中所做的工作并将其扩展到其他地方，以便我们可以教计算机如何发现新分子。 ” 许多人认为，这样做的秘诀是基于机器学习。而且一些能够进行基本化学学习的机器也正在开发中。美国麻省理工学院 (MIT) 的化学家康纳 · 科利（ Connor Coley ）是一个团队的成员，该团队 去年 （ 2019 年）将自动流动化学系统与一种控制系统的算法进行了配对，以对其进行指导。该算法在包含数十万个反应的数据库上进行了训练，并且能够预测新产品的配方。康纳 · 科利说： “ 它试图根据这些模式来理解，什么样的转化方式应该适用于从未见过的新分子。 ” 他强调说，该体系还有很长的路要走。它的预测是基于相似的分子，人类化学家需要充实机器生成的轮廓中缺少的细节。尽管如此，这项工作还是支持了软件可以提出有用配方的观点。美国麻省理工学院正在与 十几家 化学公司和制药公司合作，以改进其分子预测算法，而且一些公司已经将该软件投入使用。 默克公司 （ Merck ）负责计算和结构化学的副总裁助理胡安 · 阿尔瓦雷斯（ Juan Alvarez ）表示，科利的机器学习算法是公司向内部研究人员提供的多种化学预测工具之一。他说： “ 它的部署绝对会影响我们今天的时间表。 ” 尽管每个小组都从不同的角度来探讨自动化，但他们都在解决相同的问题。存在着几乎无限多种可能的分子 - 其中某些肯定是可以挽救生命的药物或革命性的新材料 - 但几乎没有人具备分析、制造和测试这些化合物的专门技能。 他们的目标是避免浪费那些稀有技能。在某些方面，化学家的工作仍然与抄写员的工作相似，抄写员曾经煞费苦心地抄写和修改别人的著作。像克罗宁（ Cronin ）等研究人员都希望，借助印刷机、文字处理器和自动校正来处理化学等价物，未来的化学家将花费更少的时间进行重建，而花费更多的时间来进行创造。 安妮 · 菲舍尔 说： “ 这不是要取代化学家。 ”“ 这是为化学家提供工具，使他们能够实施和应用化学方法，并使他们成为富有创造力的高级思考者。 ” 更多信息请注意浏览原文或者 相关报道 。 Paper in, product out A typical chemist running a known reaction will start by finding the method described in a published paper. Mehr et al. report a software platform that uses natural language processing to translate the organic chemistry literature directly into editable code, which in turn can be compiled to drive automated synthesis of the compound in the laboratory. The synthesis procedure is intended to be universally applicable to robotic systems operating in a batch reaction architecture. The full process is demonstrated for synthesis of an analgesic as well as common oxidizing and fluorinating agents. Science , this issue p. 101 Abstract Robotic systems for chemical synthesis are growing in popularity but can be difficult to run and maintain because of the lack of a standard operating system or capacity for direct access to the literature through natural language processing. Here we show an extendable chemical execution architecture that can be populated by automatically reading the literature, leading to a universal autonomous workflow. The robotic synthesis code can be corrected in natural language without any programming knowledge and, because of the standard, is hardware independent. This chemical code can then be combined with a graph describing the hardware modules and compiled into platform-specific, low-level robotic instructions for execution. We showcase automated syntheses of 12 compounds from the literature, including the analgesic lidocaine, the Dess-Martin periodinane oxidation reagent, and the fluorinating agent AlkylFluor.
Chematica 软件：化学合成无所不能吗？ 诸平 对于 Chematica 软件已经有文介绍（ Chematica ：化学合成的 “ 骇客帝国 ” ？ ），褒贬不一。虽然很多有机合成化学家质疑 Chematica 的能力，但来自韩国蔚山国立科学技术研究所（ Ulsan National Institute of Science and Technology, UNIST ）的巴托兹 · 泽博尔斯基 ( Bartosz Grzybowski ) 教授 坚信这款软件在未来将是设计合成路线必不可少的工具，它将开启一个化学合成的新纪元。 英国布里斯托尔大学（ University of Bristol ）的有机合成资深学者 V. 阿加沃尔 (Varinder Aggarwal) 也说： “ 计算机真的能判断出哪条路线管用？哪条路线高效？如果是真的，那将是个了不起的突破。 ” 从简单的原料开始合成一个复杂化合物是非常困难的，例如某个重磅药或一段 DNA 序列。研究者必须拼命回忆脑子里的反应或机理，再查阅大量文献，动用逆合成分析，拟定出一个有可能管用的合成路线。至于产率、成本、原料易得性等影响因素都来不及考虑太多，路线打通了再来考虑其他问题。 在有机合成天然产物的历史上，有许多合成过程就如同修建长城一样，需要许许多多科学家通过许许多多反应步骤，耗费巨大的精力、时间和经费才达成目标。我们也看到，另外有一些天然产物全合成，却是如同武侠小说中的顶尖高人出手，看似极 简单几招，就克敌制胜 。这种由简捷路径获得复杂天然产物的过程，又像是芭蕾舞演员优雅的舞步，充满了化学合成的美感，有时也给人以“大道至简”的感悟 。但是，如何这项工作有计算机来协助完成，而且产率、成本、合成途径更优，你允许不可能信以为真。但是， 购买 Chematica 软件的一家公司 —— 密理博 · 西格玛（ Millipore Sigma ）公司的化学家研究团队 , 他们对于 Chematica 软件生成合成路线，创建所需的一系列反应合成目标产物能力进行实验室测试结果，会使人改变偏见，来重新认识和对待 Chematica 软件的潜力。测试结果已经在《化学》（ Chem ）杂志上发表 ——Tomasz Klucznik, Barbara Mikulak-Klucznik, Michael P. McCormack, Heather Lima, Sara Szymkuc, Manishabrata Bhowmick, Karol Molga, Yubai Zhou, Lindsey Rickershauser, Ewa P. Gajewska, Alexei Toutchkine, Piotr Dittwald, Michał P. Startek, Gregory J. Kirkovits, Rafał Roszak, Ariel Adamski, Bianka Sieredzinska, Milan Mrksich, Sarah L.J. Trice,Bartosz A. Grzybowski . Efficient syntheses of diverse, medicinally relevant targets planned by computer and executed in the laboratory , Chem , 2018, 4(3): 522–532. DOI: 10.1016/j.chempr.2018.02.002 . https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451929418300639 .(原文详见附件） Efficient Syntheses of Diverse, Medicinally Relevant Targets Planned by Computer.pdf 该研究小组描述了给定软件 8 个种目标产物及其性能的测试报告。参与此项测试的科学家分别来自波兰科学院有机化学研究所（ Institute of Organic Chemistry, Polish Academy of Sciences ）、美国密理博 · 西格玛公司（ MilliporeSigma ）、美国西北大学化学系（ Department of Chemistry, Northwestern University, USA ）、波兰华沙大学数学、信息学以及机械学学院（ Faculty of Mathematics, Informatics, and Mechanics, University of Warsaw ）、 韩国蔚山国立科学技术研究所（ UNIST ） 。 在化学中，设计合成是劳动密集型的，因此效率低下。化学家需要多年的知识沉淀和实践经验的积累，为了能够合成出一个理想目标产物，需要大量的时间和精力来开发一个反应序列。因此，化学家们多年来一直在想，计算机是否能完成这项任务。自 20 世纪 70 年代以来，人们的努力从未中断，但到目前为止，其结果并不尽人意，尚未令人印象深刻。最近，一个致力于 Chematica 算法的研究小组报告了有希望的结果，这可能就是为何 2017 年它被密理博·西格玛（ Millipore Sigma ）公司收购的原因所在。 在这项新测试工作中，该项目的最初创建者之一——B. 泽博尔斯基与密理博·西格玛（ Millipore Sigma ）公司的其他人员，以及来自美国西北大学米兰 • 密克西切教授（ Prof. Milan Mrksich ），通过具体合成实例来检验其速度和能力。该小组选择了 8 个具有药物潜在开发前景的目标物，其中有 6 种目标物是由密理博·西格玛研究团队提出的，另外 2 种目标物分别由B. 泽博尔斯基和 M. 密克西切提出。 他们在论文中报告，该计划花费了大约 15-20 min 时间来规划每一条合成路线，其中也包括了反应条件。对于 8 种目标物的合成测试，密理博·西格玛（ Millipore Sigma ）公司研究人员进行了 4 种，而另外 4 种目标物合成测试是由研究生和博士后完成的。为了检验结果，化学家需要沿着 Chematica 软件给出的合成路线进行合成实验，看看这个程序是否能产生预期的目标物。该研究小组报告称， Chematica 软件成功地为事先设定的合成目标提供了理想的合成路线。此外，对于其中的 7 种目标物的合成，该项目创建的路线比以前的化学家创建的合成路线所经历的步骤更少，产量提高，耗时更短或成本更低。另外一种目标物的合成路线，是该程序产生的首条路线，而且成功地获得目标产物。 对于 Chematica 软件的能力考验，可能还需要更多的实践来检验，现在要给出化学合成无所不能的结论，可能还为时过早。 更多信息请注意浏览原文或者相关报道。 Read more at: https://phys.org/news/2018-03-chemists-chematica-ability-synthetic-routes.html Sam Lemonick. Chematica put to the test. CEN, 2018, 96 (10): 3. (March 5, 2018) https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/cen-09610-leadcon 相关信息 氘氘斋 . Chematica ：化学合成的 “ 骇客帝国 ” ？ X-MOL. (2016-08-18). . http://www.x-mol.com/news/3025 IT 技术的进步，或许真的能改变一切，包括化学合成。有一款神奇的软件系统 Chematica ，包含上百万种已知分子和化学反应，听起来像是词典？ NO ！ NO ！ NO ！它还包含了信息间的联系和比对功能，就像化学世界的互联网一种。虽然很多有机合成化学家质疑 Chematica 的能力，但来自韩国蔚山国立科学技术研究所（ Ulsan National Institute of Science and Technology, UNIST ）的巴托兹 · 泽博尔斯基 ( Bartosz Grzybowski ) 教授坚信这款软件在未来将是设计合成路线必不可少的工具，它将开启一个化学合成的新纪元。 英国布里斯托尔大学（ University of Bristol ）的有机合成资深学者 V. 阿加沃尔 (Varinder Aggarwal) 说： “ 计算机真的能判断出哪条路线管用？哪条路线高效？如果是真的，那将是个了不起的突破。 ” 从简单的原料开始合成一个复杂化合物是非常困难的，例如某个重磅药或一段 DNA 序列。研究者必须拼命回忆脑子里的反应或机理，再查阅大量文献，动用逆合成分析，拟定出一个有可能管用的合成路线。至于产率、成本、原料易得性等影响因素都来不及考虑太多，路线打通了再来考虑其他问题。在这种工作模式下，研究者的记忆力对设计合成路线显得尤为重要。不过知识一旦生疏就会遗忘，就是比较熟悉的一两年不用某个反应也可能遗忘也不是没有。 化学定向越野 在合成路线打不通的沮丧中， Chematica 横空出世。过去 15 年间， B. 泽博尔斯基 和同事们手动录入了 1000 万个分子和反应，并将它们彼此链接，成就了一款非常复杂的软件。 Chematica 看起来很像航线图，有中转，也有枢纽。这种网状布局使 Chematica 能够快速找到合理的路径，比从数据库或列表中搜索要节省时间。这就好比坐地铁时，地铁线路图要比地铁站名 A-Z 列表更好用一样。 Chematica 给出的成本最优化的伐地那非合成路线，用到的反应跨越半个世纪。图片来源： Wiley 化学家只需把目标分子输入 Chematica 就能得到基于 成本、底物易得性、步骤数 等影响因素筛选出的反应路线，这一切仅仅需要数秒钟。每一步反应及产物都会基于两个方程进行评分： 反应评分函数 和 化合物评分函数 。如果涉及的化学反应很难操作，反应评分就会变低；如果涉及的化合物结构比较简单或常见，化合物评分就会较高，反应路线也就显得更合理。这些评分函数使 Chematica 能够评估每条路线，将那些明显不可行的去掉。 步步为营 有人认为 Chematica 的算法和下棋程序类似，不过 B. 泽博尔斯基觉得这个类比不够准确。他认为下棋时，由于落子不悔的规则，你只需瞻前，无需顾后。合成路线设计则复杂得多。 领导 “ Dial-a-molecule ” 网站 ( ‘Dial-a-molecule’ network ) 的理查德·惠特比（ Richard Whitby ）认为准确、高质量的数据是关键的基础。他举例说，逆合成分析工具 ARChem 和 SynChem 效果不是太好，因为它们的数据来源是 Reaxys 。 R. 惠特比称 :“ 这些数据充满错误和缺陷， ARChem 和 SynChem 以此为基础，给出的建议就会很愚蠢。 ” 让软件接受并运用化学反应规则也非常重要。这里不得不提有机合成大师 E. J. 科里（ E. J. Corey ， July 12, 1928- ）在 20 世纪 70 年代开发的逻辑和启发式应用于合成分析（ Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis——LHASA 软件，该软件中写入了很多化学规则。但很可惜 E. J. 科里研究小组只录入了 300 个规则，这显然是不够的。 继续前进 B. 泽博尔斯基用自动化平台开发了另一款软件： Syntaurus 。过去十年间， B. 泽博尔斯基团队已经手动编码了 20000 条化学规则。这些规则涉及不能共存的基团、保护基策略、甚至键长键角的细微差别等。如果不能依靠机器学习，这将是个大麻烦。化学规则的数据量可能比《大英百科全书》还多。 Syntaurus 只用了几个小时就找出了 epicolactone 最佳合成路线 来源： Chemistry World 最近的研究中， B. 泽博尔斯基证明了 Syntaurus 的潜力。该程序成功给出了 epicolactone 的全合成路线，该物质 2012 年提取自真菌中，是结构复杂的天然产物。合成化学家花了将近 3 年时间设计了一条生物合成路线（ 点击阅读相关 ） , 而 Syntaurus 只花了几个小时。 http://www.x-mol.com/news/993 在有机合成天然产物的历史上，有许多合成过程就如同修建长城一样，需要许许多多科学家通过许许多多反应步骤，耗费巨大的精力、时间和经费才达成目标。我们也看到，另外有一些天然产物全合成，却是如同武侠小说中的顶尖高人出手，看似极 简单几招，就克敌制胜 。这种由简捷路径获得复杂天然产物的过程，又像是芭蕾舞演员优雅的舞步，充满了化学合成的美感，有时也给人以“大道至简”的感悟。 德国慕尼黑大学的化学生物学与遗传学教授迪尔克·特劳纳（ Dirk Trauner ）及其团队，他们合成了一种从内生真菌中分离的化合物 epicolactone 。 Epicolactone 在 2012 年才被从一种叫做附球菌的内生真菌中纯化出来，这种内生真菌生长在农业上很重要的热带植物上，如甘蔗和可可树。从结构上来看， epicolactone 是一个高度复杂的天然产物，包含多个立体中心，其特征是互相连接的环组成一个复杂的网络。 “ 我们想知道生物体怎样合成这个非常美丽的结构，并希望利用这方面的知识来设计一个高效的全合成途径 ” ， D. 特劳纳说。 目前 epicolactone 的生物合成途径还是未知的，但该研究团队注意到它的结构和化合物棓酚之间的相似性。棓酚是一类天然色素，其中一些是使发酵茶和许多种真菌的颜色变深的成份。 “ 棓酚的生物合成已经研究的很透彻了，这使我们能够设计出 epicolactone 的仿生全合成方案。这种途径始于香草醇，只需 8 个步骤就可以合成出 epicolactone ， ” D. 特劳纳说。 “ 这是如何利用简单前体组装结构复杂的天然产物的又一典型实例 ” 。这种合成途径也能得到另一种称为 isoepicolactone 的相关化合物， D. 特劳纳认为这也可能是附球菌中的一种天然产物。根据这一合成途径， D. 特劳纳等人也提出了 epicolactone 的生物合成途径的假设。 新的发现使人们有可能在实验室制备足够量的 epicolactone 以进行药用研究。该团队还计划进一步阐明其化学级联反应的精确机制，以了解其更广泛的生化意义。 D. 特劳纳说， “ 我们这项工作是所有已知天然产物全合成中最短和最优雅的一个。 ” 道法自然，或许也是追寻漂亮全合成的一条道路。 Pascal Ellerbrock, Nicolas Armanino, Marina K. Ilg, Robert Webster, Dirk Trauner. An eight-step synthesis of epicolactone reveals its biosynthetic origin. Nature Chemistry, 2015, 7: 879–882. doi:10.1038/nchem.2336. http://www.nature.com/nchem/journal/vaop/ncurrent/full/nchem.2336.html 回应质疑 对 Chematica 和 Syntaurus 的质疑声音当然没有消失。 英国布里斯托尔大学（ University of Bristol ）的有机合成资深学者 V. 阿加沃尔 说， “ 下一步的打算应该是让计算机合成相当复杂的分子，在实验室中验证。如果复杂分子也能成功，那我必须承认这些软件是有用的。 ” R. 惠特比则乐观得多， “ 只要你真的去用 Chematica ，就很可能收获有意义的结果，这一点我们非常确信。 ” 不过 B. 泽博尔斯基则宣布 Syntaurus 接受了 V. 阿加沃尔 的挑战（复杂分子合成），并且已经取得成功。尽管他本人对该项目守口如瓶，他的团队还是透露 Syntaurus 可以给出一种重磅药的最短、最便宜的合成路线，实验室已经验证过。尽管如此，对于 Syntaurus 的真正价值还有待进一步检验。但利用计算机服务化学研究、推动化学进展是大势所趋。化学知识进一步积累，计算机对化学知识检索、整理能力的进一步提升，未来真的有可能实现 “ 天下无不可合成之分子 ” 。 参考文献 : Mikołaj Kowalik, Chris M Gothard, Aaron M Drews, et al. Parallel optimization of synthetic pathways within the network of organic chemistry. Angew. Chem. Int. Ed. , 2012 , 51(32) , 7928-7932. (DOI: 10.1002/anie.201202209) E. J. Carey, W. Todd Wipke, Richard D. Cramer, et al. Computer-assisted synthetic analysis. Facile man-machine communication of chemical structure by interactive computer graphics. Journal of the American Chemical Society, 1972 , 94 , 421-430. (DOI: 10.1021/ja00757a020) Sara Szymkuć, Ewa P. Gajewska, Tomasz Klucznik et al. Computer-assisted synthetic planning: The end of the beginning . Angew. Chem. Int. Ed. , 2016 , 55 , 5904-5937. (DOI: 10.1002/anie.201506101) Matthew Gunther. Revolutionary computer program could change chemistry forever. Chemistry World, (10 August 2016). . http://www.rsc.org/chemistryworld/2016/08/chematica-syntaurus-revolutionary-computer-program-synthetic-pathway-software 米兰 • 密克西切（ Milan Mrksich ）教授简介 米兰 • 密克西切博士是生物物理动力学研究所的创始人之一，美国西北大学生物医药、细胞生物与分子生物领域杰出教授。米兰 • 密克西切博士的研究小组的研究计划融合了有机化学、生物学和材料学三大领域。其中，化学生物学方向运用了结构完善的基质作为细胞外基质的模型，来研究细胞粘附性、移动性和分化性。另一项相关的计划则通过工程学的方法，用电子材料来整合细胞，并开发了电气化学方法来控制和解读粘附细胞的行为。第三个研究项目是在蛋白质制备的基础上通过仿生学方法，研发出新型纳米结构材料。第四个研究项目是通过对液体 - 固体界面反应的基础研究，阐明了影响界面反应的有机物理学原则。 米兰 • 密克西切博士已发表了 75 篇学术论文，并受邀进行了超过 100 场讲座。他获得了诸多荣誉，包括： Camille and Henry Dreyfus 新教师奖、 Searle 学者奖、 Alfred P. Sloan 研究奖金、 Camille Dreyfus 教师 — 学者奖和美国化学学会 Arthur C. Cope 学者奖。他被《技术评论》杂志评选为 100 位年轻创新者之一。 米兰 • 密克西切博士在美国国防部高级研究计划局国防科学研究委员会，为阿尔贡国家实验室（ Argonne National Laboratory ） 朗缪尔 （ Langmuir ）科技顾问委员会编辑顾问，也是多家生物科技公司的长期顾问和顾问委员会成员。 Milan Mrksich Cells perform a broad range of functions—including the control of muscle contraction, the storage of memories, and the mounting of immune responses—through the collective actions of thousands of proteins. I'm interested in the roles of the individual proteins in these processes, and I'm developing tools to gain a systems-level understanding that reveals the design rules used in biology. Current research interests include; Biomaterials and interfaces, Cell adhesion and migration, Electroactive interfaces, Physical organic chemistry of interfacial reactions, and Bio-Inspired Nanostructured Materials and Biochips. Education 1989 B.S. in Chemistry, Magna Cum Laude University of Illinois, Urbana-Champaign, Illinois 1994 Ph.D. in Organic Chemistry California Institute of Technology, Pasadena, California Research Experience and Positions 1987-1989 Undergraduate Research Assistant with Professor Steven C. Zimmerman University of Illinois at Urbana-Champaign, Illinois 1989-1994 Graduate Research Assistant with Professor Peter B. Dervan California Institute of Technology, Pasadena, California 1994-1996 Postdoctoral Fellow with Professor George M. Whitesides Harvard University, Cambridge, Massachusetts 1996-2000 Assistant Professor of Chemistry, The University of Chicago 1997-2011 Institute for Biophysical Dynamics, The University of Chicago 2000-2003 Associate Professor of Chemistry, The University of Chicago 2001- Associate Director, Nanoscale Science and Engineering Center at Northwestern 2003-2011 Professor of Chemistry, The University of Chicago 2005- Investigator, Howard Hughes Medical Institute 2011- Henry Wade Rodgers Professor in Biomedical Engineering, Chemistry, and Cell and Molecular Biology Honors 1989 University of Illinois Marvel Undergraduate Research Award 1990-1993 National Institutes of Health National Research Service Award 1993-1994 Ralph M. Parsons Foundation Graduate Fellow 1994-1996 American Cancer Society Postdoctoral Fellow 1996-1999 Searle Scholar Award 1996-2001 Camille and Henry Dreyfus New Faculty Award 2000 Sloan Research Fellow 2000 Camille Dreyfus Teacher-Scholar Award 2000 Sara Jane Rhoads and Rebecca Raulins Lecturer, University of Wyoming 2002 TR100 Young Innovator Award 2002 R.C. Fuson Visiting Scholar, University of Illinois 2003 ACS Arthur C. Cope Young Scholar Award 2005 Fellow, American Association for the Advancement of Science 2007 Murtiashaw Lecture, University of South Carolina 2008 Margaret Etter Lecture, University of Minnesota 2013 Fellow, American Institute for Medical and Biological Engineering Service and Advisory Positions 1996- DARPA Defense Sciences Research Council (2006-08, Chair) 1997- Editorial Board of Langmuir 1998-2000 Scientific Advisory Board of Cellomics 1999-2007 Scientific Advisory Board of ChemoCentryx 1999-2005 Scientific Advisory Board of Surface Logix 2000 WTEC Panel for International Evaluation of Tissue Engineering Programs 2000- Editorial Board of E-Biomed: The Journal of Regeneartive Medicine 2001 Extramural Chair for NIH/BECON Symposium on Biosensors 2002- National Institutes of Health EBT Study Section (2005-07, Chair) 2002 International Panel for Review of Materials Research in United Kingdom 2002 WTEC Panel for International Evaluation of Biosensor Programs 2002-2005 Board of Directors of the Pittsburgh Tissue Engineering Initiative, Inc. 2002-2003 Science and Technology Advisory Committee for Argonne National Laboratory 2003-2008 Board of Governors for Argonne National Laboratory 2003-2008 Scientific Advisory Board of Helicos 2004- Editorial Board of IEEE Transactions on NanoBioscience 2004- Editorial Board of Chemistry Biology 2004- Advisory Board of the Searle Scholars Program(2007-Present, Chair) 2004- Editorial Advisory Board of Chemical Society Reviews 2005- Founder and Scientific Advisory Board of WMR Biomedical Inc. 2007- Sceintific Advisory Board of NanoInk, Inc. 2008- Editorial Board of Small 2011- Editorial Board of Disruptive Science and Technology
破解百年化学难题，改进药物合成 诸平 New reaction allows chemists to invert stereochemistry while transforming tertiary C–O bonds into tertiary alkyl C–N bonds. 据 2013 年 9 月 11 日 《科学日报》（ ScienceDaily ）网站报道，美国 最大的私立非赢利性质的研究所——斯克利普斯研究所（ Scripps Research Institute , 简称 TSRI ）的研究人员， 已经找到了一种将有机化学的基础性反应应用于一类不易得到的化学物质的合成反应的新方法 , 此转换一个世纪以来都被认为不可能发生的。 经典的 S N 2 反应使得化学家们创建和修饰了许多药品以及其他有用的有机分子，但是此反应一直被认为不适宜于某些化合物的合成。 2013 年 9 月 12 日 出版的《自然》（ Nature ）杂志上刊登了一篇论文，描述了一种新的类似 S N 2 （ S N 2-like ）的反应 , 破解了这一难题，克服了这一限制。 TSRI 的 Ryan A.Shenvi 助理教授 , 也是这篇研究论文的主要作者（ senior author ）谈到，他们已经扩大了对此基本技术敏感的分子范围，如现在可以采用化学合成方法制得具有良好开发前景的一组抗疟药物和抗癌化合物，这些药物在之前是不可能通过化学合成得到的。 Authors of the new Nature paper are TSRI assistant professor Ryan Shenvi (center), research associate Sergey Pronin (left) and graduate student Chris Reiher . Credit: Photo courtesy of The Scripps Research Institute 雨伞翻转 （ Flipping the Umbrella ） —— 过程类比 S N 2 反应可以用来分离分子的一部分，也就是被称为官能团部分，使其脱离中心碳原子 , 同时 , 另一个官能团加成到中心碳原子的对面一侧。这种结构性的翻转可以显著地改变化合物的化学性质。 Ryan A. Shenvi 认为，这就像把雨伞的里外翻了个身。此过程可以形象地与雨伞在大风作用下从里向外翻转的过程类比。 可以预见 S N 2 翻转，我们称其为碳原子的立体化学。在传统上 , 立体翻转反应（ stereoinversion reactions ） 是 1896 年德国化学家 保罗 · 瓦尔登 （ Paul Walden ， 1863-1957 ）首次提出——瓦尔登翻转，即 化学反应 中，分子在 手性 中心发生的构型转换。但是瓦尔登翻转一直未被应用于已知化合物叔醇或其衍生物，在 20 世纪初被 克里斯托弗·英戈尔德（ Christopher Ingold ， 1893 ～ 1970 ） 作为一个一般性问题再次提出。在这些化合物中 , 碳原子的兴趣是与三个其他碳原子相连接 , 但是其他碳原子对于其键合反应会产生有效地屏蔽作用。为了回避这个长期存在的局限性 , Ryan A. Shenvi 和他的研究助理 Sergey V. Pronin 开发出一种方法 , 他们采用一种特殊的酸催化剂附加一种不寻常的含氮分子即氰化物的衍生分子。此酸有助于从中心碳原子的一侧分离一种氟官能团 , 然后在中心碳原子的另一侧与氮形成新的化学键 , 从而完成立体翻转。 Sergey V. Pronin 说他们的基本想法就是用一种具有立体化学构型的叔醇来配置氮官能团 , 在离去官能团的相反位置再设置新的立体化学构型的官能团。 更少的步骤合成稀有之物 为了展示这项新技术、 Sergey V. Pronin 和研究生 Chris Reiher 将其用于构建或者修饰一组化合物，而且反应步骤相对较短，使用了廉价易得的叔醇为原料。 Sergey V. Pronin 举例说明他们取维生素 E （生育酚）的一种衍生物，经过几步将其变成了一种他们称其为吖生育酚（ aza-tocopherol ）的物质 , 在此物质中氧原子被氮原子替换 , 否则其合成就不可能如此轻而易举，而是一件非常困难的事。化学家也显示了新反应可以简化被称为海生异氰萜烯（ marine isocyanoterpenes ）类化合物的制备 , 这些化合物是由海生海绵动物和其他海洋动物自然而产生的。科学研究已经发现这些化合物有抗癌、抗疟、抗真菌和其他潜在的有用属性 , 但科学家采用传统的合成化学方法很难对其进行人工合成。然而，使用此新技术 , 研究人员能够制备一些稀缺的海生异氰萜烯类化合物，而且是用来源丰富、可再生的陆生萜烯类作为原材料 , 合成步骤比之前曾经报道的合成步骤更短。就其自身而言，新的合成方法填补了有机化学家工具箱中的一大空白。但 Ryan A. Shenvi 希望尽快进一步扩展其应用，能够使类似叔醇和其它反应物之间的 S N 2 替换反应顺利进行。研究人员认为这种反应将教给我们如何实现叔碳形成 C-O 、 C-S 甚至 C-C 键的立体翻转。 2013 年是 保罗·瓦尔登（ Paul Walden ） 诞辰 150 周年纪念日，如果他在天之灵能够获悉 100 多年之前他首次提出的立体翻转反应（ stereoinversion reactions ）今天有所新突破，他一定会感到由衷的欣慰与自豪。更多信息请注意浏览原文—— Sergey V. Pronin , Christopher A. Reiher , Ryan A. Shenvi . Stereoinversion of tertiary alcohols to tertiary-alkyl isonitriles and amines . Nature 501 , 195–199 (12 September 2013) doi:10.1038/nature12472 。 美国《化学与工程新闻》（ CEN ）周刊网站2013年9月11日也有报道，转载如下： CEN ，Volume 91 Issue 37 | News of The Week Issue Date: September 16, 2013 | Web Date: September 11, 2013 Alcohols’ Tertiary Center Undergoes Stereoinversion ACS Meeting News: New reaction flips triply substituted alcohols into isonitriles By Bethany Halford Department: Science Technology News Channels: Organic SCENE Keywords: tertiary alcohol , tertiary alkylamine , tertiary alkylisonitrile , Lewis acid , SN2 reaction Enlarge New reaction allows chemists to invert stereochemistry while transforming tertiary C–O bonds into tertiary alkyl C–N bonds. It’s turnabout time for triply substituted alcohols in a new reaction, which flips the configuration of the alcohols’ central carbon as the compound is transformed into an isonitrile. The reaction provides a shortcut to compounds with tertiary alkylisonitriles or tertiary alkylamines that could make it easier to synthesize natural products and design new pharmaceuticals and materials. Students of organic chemistry learn early that the S N 2 reaction—in which a nucleophile displaces a leaving group in such a way that the substrate’s stereochemical arrangement is flipped—can’t take place on tertiary carbons. The triply-substituted carbon electrophile is simply too crowded for the reaction’s required backside attack. Now chemists have come up with an S N 2-like reaction that transforms tertiary alcohols into tertiary alkylisonitriles while inverting the substrate’s stereochemistry ( Nature 2013, DOI: 10.1038/nature12472 ). Ryan A. Shenvi , Sergey V. Pronin, and Christopher A. Reiher of Scripps Research Institute, in La Jolla, Calif., developed the reaction, which makes use of the strong Lewis acid scandium(III) trifluoromethanesulfonate. The substrate alcohols are converted into trifluoro-acetate esters, which undergo attack by the nucleophile trimethylsilyl cyanide. The resulting isonitrile can be converted into many other nitrogen-containing functional groups, Shenvi noted. The work was also presented this week at the ACS national meeting in Indianapolis in a symposium held by the Division of Organic Chemistry. Shenvi told CEN that he wouldn’t call the transformation an S N 2 reaction because about 10% of the product retains its original stereochemical configuration. “That might indicate that the reaction doesn’t proceed through a single transition state,” he said. Rather, Shenvi suspects the reaction forms a transient ion pair that blocks the incoming nucleophile from one side of the substrate. “The stereocontrolled synthesis of aliphatic amines remains a challenging endeavor, and Shenvi’s work not only provides an excellent solution but does so in a functional-group-tolerant manner with readily accessible reagents and intermediates,” commented John L. Wood, an expert in organic synthesis at Baylor University, in Texas. “There are certainly many methods that one can employ to access these compounds, but none that are as direct.” Shenvi’s team is currently using the reaction to make antimalarial compounds, but he has bigger plans. “The way forward is to develop an entire arsenal of S N 2-like reactions of tertiary alcohols that don’t incorporate just nitrogen” but sulfur, oxygen, and carbon as well, he said.
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