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关于“癌症免疫治疗”的问题: 热度 1 xie44025 2013-12-21 16:28; 关于“癌症免疫治疗”的问题美国《科学》杂志将“癌的免疫治疗”列于今年十大科学突破之首，颇有些令人兴奋，也少许有些意外。 12 月 20 日出版的《科学》介绍了这项突破的具体情况。主要是 1 ，获 FDA 批准生产抗 CTLA-4 单抗（ ipilimumab ）的 Bristol-Myers Squibb 公司用这个抗体治疗已转移的黑色素瘤患者。今年秋天 Bristol-MyersSquibb 报告，他们用这个单抗治疗了 1800 个黑色素瘤患者，其中 22 ％活过三年以上。 2 ， ipilimumab 与另一个抗 PD-1 单抗联合应用，效果更佳。据报告，在几乎三分之一的黑色素瘤的患者“肿瘤迅速明显消退”，而单独用抗 PD-1 单抗的患者则没有明显延长生命的效果。 T 细胞是抗肿瘤的重要免疫细胞，它的活化除需 T 细胞的抗原别受体（ TCR ）识别肿瘤抗原外，还需要其另一个细胞膜分子 CD-28 与抗原呈递细胞（ APC ）上的 B-7 分子结合，以提供 T 细胞活化的辅助刺激信号（ Co-stimulating signal ）。 CTLA-4 是 T 细胞活化后产生的一个膜分子，它与 B-7 分子结合能力是 CD-28 的 20 倍，因此更易与 APC 上的 B-7 分子结合，而且这种结合的结果是向活化 T 细胞传递一个抑制信号。这个 CTLA-4-B-7 信号在控制 T 细胞适度应答方面具有重要意义。研究表明，敲除 CTLA-4 基因的小鼠，由于这个活化抑制机制的消失而出现淋巴细胞堆集，淋巴节肿大。 CTLA-4 分子的这种抑制 T 细胞活化的功能首先被应用在绣导器官移植耐受上。我们将 CTLA-4 基因与免疫球蛋白重链基因融合构建产生的重组蛋白 CTLA-4-Ig ，可有效阻断 T 细胞活化的 CD-28-B-7 辅助刺激信号，明显抑制了移植排斥的发生。与诱导移植耐受相反， Bristol-MyersSquibb 的思路是通过用抗 CTLA-4 单抗 ipilimumab 抑制 CTLA-4-B-7 抑制信号通路，阻止被肿瘤抗原活化 T 细胞凋亡，从而更有效地杀伤癌细胞。上述的结果表明，这种策略是可行的。实际上在 2010 年， Bristol-Myers Squibb 已经报告过，他们用 ipilimumab 治疗过一些已转移了的晚期黑色素瘤患者，当时的结果是：用此抗体的患者的平均存活期是 10 个月，而对照组患者则是 6 个月。同时，治疗组的患者近四分之一的治疗组的患者活过了二年。在这个基础上，才有 2011 年 FDA 批准 Bristol-Myers Squibb 公司用这个抗体治疗已转移的黑色素瘤患者。有趣的是， 2012 年霍普金斯医学院的 Topalian 和耶鲁大学 Sznol 研究组的报告则是，单独使用抗 PD-1 （ PD-1 也是一种活化 T 细胞抑制分子单抗治疗了 300 个晚期癌症患者，结果是有半数以上的患者肿瘤缩小（其中 31 ％是黑色素瘤， 29 ％是肾癌， 17 ％是肺癌）。这与今年 Bristol-Myers Squibb 报告的，单独使用抗 PD-1 的结果可参照分析。肿瘤免疫治疗从80年代开始已成为肿瘤治疗学研究的一个热门领域，除各种免疫细胞疗法外，抗肿瘤单克隆抗体是肿瘤免疫治疗的一个重要方面。已经有几种抗肿瘤单抗被FDA批准作为癌症治疗药物，如治疗乳腺癌的Herceptin，治疗B细胞淋巴瘤的Rituxan，以及治疗转移性结肠癌的Erbitux等。这些单抗都是针对癌细胞的，这次Bristol-Myers Squibb所用的抗CTLA-4单抗ipilimumab则是针对免疫系统，增强T细胞杀癌细胞能力的。从这个角度看，这确实是一个突破。但把这项研究报告看成是肿瘤免疫突破，还为时尚早。癌症的发生是一个极其复杂的过程，ipilimumab是阻断一条信号通路，我们知道，细胞信号是一个网络，几乎每一治疗的条通路可以有替代途径。所以基于阻断一条抑制信号通路就能达到目的，可能并不现实。正如科学网博主孙学军博文“ 读“跟诺贝尔医学奖三位得主的问答活动后的记录”的感想 ”中说的： “ 现在生物学研究发现，单独对某一个分子和通路采取干扰，获得的最终效果往往不理想。 ” 同样由于癌发生及癌细胞生物学特点上的复杂性，癌免疫疗法可能只能是一种辅助疗法，对它抱有过高的期望也是不现实的。此外，由于 CTLA-4-B-7 抑制信号是维持正常 T 细胞应答所必需的反馈调节机制，用 ipilimumab 非特异地抑制这信号，有干扰整个免疫系统功能的可能，其可能的副作用（如自身免疫病）也应有所注意。对这项研究结果，《科学》的文章也很慬慎。《科学》杂志主编 MarciaMcNut 为这项突破写评论中说：“尽管这项成果具有不确定性，但仍是值得介绍和庆贺的”。; 个人分类: 肿瘤免疫|7079 次阅读|2 个评论

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