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消失的记忆能恢复吗？Cell Stem Cell：蛋白质组学揭示阿尔兹海默症发病机制及改善关键: PTMBio 2020-10-9 15:04; 题目： Interneuron Accumulation of Phosphorylated tau Impairs Adult Hippocampal Neurogenesis by Suppressing GABAergic Transmission（磷酸化tau的中间神经元积累通过抑制GABA能传递而损害成年海马神经发生）发表时间： 2020年3月5日期刊：Cell Stem Cell 影响因子：20.86 作者及单位：华中科技大学同济医学院王建枝、郑杰等研究人员主要结论： tau蛋白过表达能诱导海马神经发生缺陷以及神经干细胞衍生的星形胶质细胞病。而此过程可通过抑制兴奋性神经元的化学发生，或药理性增强GABA能速率得到改善。阿尔兹海默症（AD）是老年人痴呆症最常见的形式，其中磷酸化Tau蛋白的积累以及海马神经发生（AHN）的损伤是导致AD认知功能减退的关键因素。有研究表明，通过促进先天神经发生（特别是在海马中）或移植外部干细胞、胚胎神经元来修复或重建AD大脑退化的神经回路，为预防AD认知功能下降提供了新的思路。但是AD大脑中的病理因素，特别是tau蛋白的紊乱调控如何影响神经发生，目前尚未得到充分阐明。 2020年3月5日，来自华中科技大学同济医学院王建枝、郑杰等研究人员合作在 Cell Stem Cell（IF=20.86）上发表了研究成果。研究者发现齿状回GABA能中间神经元磷酸化tau的积累破坏了海马的神经发生并促使星形胶质细胞增生。进一步利用蛋白组学和磷酸化修饰组学技术，揭示出GABA能中间神经元中过表达hTau诱导局部神经网络过度激活，通过强化GABA能信号可以挽救AD小鼠的神经发生并改善认知功能，为临床AD的诊治提供重要的指导意义。景杰生物为该研究中蛋白质组学和磷酸化修饰组学提供了技术支持。 Graphical Abstract 1. 磷酸化tau蛋白在AD患者和小鼠海马齿状回GABA能中间神经大量积累为了探究AD中tau蛋白如何紊乱调控海马神经发生，研究者在AD患者和小鼠的海马神经源环境包括颗粒下区（SGZ）和齿状回区（DG）检测了磷酸化tau（pTau）蛋白的分布，结果显示AD患者和小鼠海马齿状回区存在大量的pTau积累。进一步通过pTau与GAD67、PV以及SST的共标记定位实验发现，大部分pTau阳性的细胞为GABA能中间神经元。以上结果表明， AD患者和小鼠海马齿状回GABA能中间神经存在大量pTau蛋白的积累，提示可能参与神经元再生缺陷和AD发病中。图1. 磷酸化tau蛋白在AD患者和小鼠海马齿状回GABA能中间神经大量积累 2. hTau过表达诱导AHN缺陷并增加神经干细胞来源的星形胶质细胞增生接下来为了探究齿状回GABA能中间神经元中人源tau（hTau）的积累如何影响海马神经发生，研究者通过过表达hTau蛋白模拟AD样的pTau积累小鼠模型展开研究，结果显示小鼠DG神经元中hTau的特异性过表达诱导了海马神经发生（AHN）缺陷，并且这个过程主要是在GABA能神经元而非齿状回其他神经元中发挥作用。同时，研究者发现在GABA能神经元中hTau的过度表达增加了神经干细胞来源的星形胶质细胞增生和神经发生受损。图2. hTau过表达诱导AHN缺陷并增加神经干细胞来源的星形胶质细胞增生 3. 齿状回GABA能中间神经元中过表达hTau诱导局部神经网络过度激活接下来为了进一步探索中间神经元中hTau过表达诱导AHN缺陷和NSC衍生星形胶质细胞增生的潜在神经生物学机制，研究者通过蛋白质组学和磷酸化修饰组学技术对小鼠齿状回过表达hTau以及对照组样本展开研究，共鉴定到4,536个蛋白和6,414个磷酸化位点，其中差异蛋白主要富集与突触传递、组装和可塑性相关生物学过程，提示突触信号转导异常可能参与到AHN缺陷和NSC衍生的星形胶质细胞增生中。进一步的研究表明，兴奋性神经元的化学发生抑制或药理性增强GABA能速率可以挽救tau诱导的AHN缺陷并改善认知能力。图3. 齿状回GABA能中间神经元中过表达hTau诱导局部神经网络过度激活关于tau蛋白在AD中如何调控AHN缺陷的发生目前机制还不是很清楚。本文研究发现AD患者和小鼠齿状回的GABA能中间神经元中磷酸化tau蛋白发生显著的积累。在小鼠齿状回中间神经中，特异性过表达人源tau蛋白能诱导AHN缺陷并增加了神经干细胞衍生的星形胶质细胞病（astrogliosis）的发生。进一步利用蛋白质组学和磷酸化修饰组学技术揭示关键发生机制，实验结果显示这个过程与GABA的下调以及邻近兴奋性神经元的过度激活有关。最后研究还表明，兴奋性神经元的化学发生抑制、或药理性增强GABA能速率可以改善tau诱导的AHN缺陷并改善情境认知能力，为基础科研和临床AD的诊治提供了重要的指导意义。本研究中的蛋白质组学和磷酸化修饰组学由景杰生物提供技术支持，感谢华中科技大学同济医学院王建枝、郑杰等研究人员的信任与支持！参考文献： Jie Zheng, et al. 2020. Interneuron Accumulation of Phosphorylated tau Impairs Adult Hippocampal Neurogenesis by Suppressing GABAergic Transmission. Cell Stem Cell. 本文由景杰学术团队报道，欢迎转发到朋友圈。如有转载、投稿、等其他合作需求，请文章下方留言，或添加微信ptm-market咨询。; 1869 次阅读|0 个评论

这种菌能改善帕金森，老年痴呆，延年益寿？: 热度 2 hongkuan15 2020-1-21 09:26; 这几天有一种菌火了。英国爱丁堡大学和邓迪大学的新研究显示，有一种菌，能阻止一种与帕金森有关的蛋白形成。帕金森氏病（PD,Parkinsons disease）是伴有运动障碍的神经退行性疾病，肠道中产生的α-突触核蛋白（αSyn）聚集物可能是主要致病因素。这种聚集物会沿着末梢神经向上直达中枢神经系统，并最终引发大脑炎症和部分大脑组织的破坏。如果靶向清除肠道中的α-突触核蛋白有望延缓帕金森病的进展，但仍没有有效的靶向药物。研究发现，一种菌有可能担当这个重任。研究人员使用不同类型的非处方益生菌给这些线虫喂食，观察哪些菌能影响有毒团块的形成。扫描电子显微镜下的枯草杆菌。图片：Steve Gschmeissner / fineartamerica.com 结果发现，一种叫枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis） Pxn21 的菌能够显著抑制蛋白团块的形成。不仅如此，还能清除某些已经形成的蛋白团块，进而使线虫的运动得到了改善。虽然，这个研究使用的是线虫的帕金森模型，但是仍然发现菌能阻止α-突触核蛋白错误折叠并积聚。毒性蛋白可以引起多巴胺能神经元细胞死亡，进而导致身体僵硬震颤和运动缓慢。这种细菌能改变细胞中酶处理特定脂肪（称为鞘脂）的方式。这些酶包括LAGR-1 / CERS1（神经酰胺合酶），ASM-3 / SMPD1（酸鞘磷脂酶）和SPTL-3 / SPTLC2（丝氨酸棕榈酰转移酶），从而防止有毒α-突触核蛋白团块的形成。枯草芽孢杆菌PXN21抑制和逆转线虫模型中的a-Syn聚集改善老年痴呆，甚至延长寿命这不是第一次发现这类菌的神奇作用，以往的研究曾经发现，这类菌还能改善老年痴呆，甚至延长寿命。除了遗传遗传外，多种原因还导致老年人口中淀粉样β（Aβ）肽的产生和聚集以及阿尔茨海默氏病（AD）的发展。当前没有治疗或药物可以预防或延缓AD进展。最近，另一项研究发现，在秀丽隐杆线虫AD模型中，枯草芽孢杆菌具有神经元和行为保护作用。衰老和神经元老化是AD发育的重要危险因素，枯草芽孢杆菌与非益生菌大肠杆菌OP50相比，枯草芽孢杆菌菌株显着延迟了野生秀丽隐杆线虫N2的症状。更重要的是，枯草芽孢杆菌将表达Aβ的秀丽隐杆线虫菌株的寿命水平恢复到与大肠杆菌OP50细胞上饲喂的野生型菌株N2的预期寿命相似的值。也就是说，枯草芽孢杆菌不仅能缓解AD，还能延长寿命。形成生物膜是关键一旦将枯草芽孢杆菌的孢子掺入饮食中并食用，它们就可以在通过胃的过程中存活下来并到达人体肠道。这些肠道孢子萌发，形成枯草芽孢杆菌的细胞活性形式，迅速繁殖并在宿主肠中形成有益的生物膜。枯草芽孢杆菌生物膜形成的三维立体结构细胞向宿主组织连续不断地提供有益的和具有抗衰老作用的NO和CSF分子。如何补充枯草芽孢杆菌？这么好的菌，想不想来一口？很可惜，目前，枯草芽孢杆菌很少在食品方面。还不能用于其它食品，保健品等。主要还是应用于农业生产。因此，还没有，人可以用的益生菌上市销售。但是有食品中富含这类菌哟。关于枯草芽孢杆菌的更多内容，什么食品中含有枯草芽孢杆菌，枯草芽孢杆菌有什么作用，以及央视做的关于枯草芽孢杆菌的节目视频，请在“肠菌与健康”公众号后台回复“ 枯草芽孢杆菌 ”获得详细内容。参考文献： Probiotic Bacillus subtilis Protects against α-Synuclein Aggregation in C. elegans'Cell Reports(2020). Bacillus SubtilisDelays Neurodegeneration and Behavioral Impairment in the Alzheimer’s Disease ModelCaenorhabditis Elegans.Journal of Alzheimer's Disease, vol. Pre-press, no. Pre-press, pp. 1-18, 2019 Microbial flora, probiotics,Bacillus subtilisand the search for a long and healthy human longevity.Microb Cell.2017 Mar 16;4(4):133-136. doi: 10.15698/mic2017.04.569.; 13642 次阅读|4 个评论

[转载]细菌会直接影响阿尔兹海默症的疾病进展: hongkuan15 2016-12-4 22:29; 老年痴呆又称阿尔兹海默式症日前，一项刊登于国际杂志Neurology上的研究报告中，来自加州大学戴维斯分校神经和大脑研究所的研究人员通过研究首次发现，在晚发性（迟发性）的阿尔兹海默氏症患者大脑样本中存在较高水平的革兰氏阴性菌的抗原，相比对照而言，这些患者大脑样本中细菌脂多糖和大肠杆菌K99菌毛蛋白的水平较高，此外研究者还发现，这些脂多糖分子能够聚集在淀粉样斑块中，而这就和阿尔兹海默式症患者的病理学表现及疾病进展直接相关了。研究者Xinhua Zhan说道，我们通过免疫组化方法对所有18个老化的大脑样本进行检测发现了革兰氏阴性菌的细胞组分：脂多糖和大肠杆菌K99菌毛蛋白，相对用蛋白印迹分析对照的结果而言，k99在阿尔兹海默式症患者的大脑中水平明显会增加，同时脂多糖还能够聚集在β淀粉样斑块上以及患者大脑的血管中。研究者并不确定是否细菌引发了阿尔兹海默式症还是该疾病导致的结果。本文研究中研究人员将来自患者的24份脑灰质和脑白质样本同18份并无认知功能下降证据的个体样本进行对比，在两组研究对象中研究者均发现了脂多糖和K99，而且在阿尔兹海默式症患者中这种流行率较高，相比利用蛋白印迹进行的10份对照样本而言，研究者在13份患者脑灰质样本中发现有9份样本中都存在K99，而且在患者脑白质样本中K99的水平也较高；同时研究人员在6份样本中都发现了脂多糖的踪迹，但在对照样本中均为发现。研究者认为，在大脑中发现细菌分子让他们非常惊讶，尤其是在阿尔兹海默式症患者大脑中那就更不可思议了，也就是说人们需要注意大脑中感染性因子的存在，这或许只是首批细菌分泌的因子而已。细菌LPS和大肠杆菌K99在大脑中这项研究提醒研究人员需要进行更为深入的研究来调查感染性因子影响阿尔兹海默式症的机制，如今研究者在患者大脑中发现了脂多糖和K99的存在，那么他们就必须阐明细菌在阿尔兹海默式症发病过程中所扮演的角色了，阐明细菌感染性因子和阿尔兹海默式症发病之间的关联或未后期开发新型治疗疾病的疗法提供了新的思路和希望。 Sharp说道，如果脂多糖是原因的话，我们或许就会采取措施抵御脂多糖或者治疗革兰氏阴性菌感染，从而抑制患者阿尔兹海默式症的发生。后期研究者还需要进行大量的研究来对此进行证实，此外她们目前并不确定革兰氏阴性菌能够直接影响患者的疾病进展或者仅仅是其它过程的一个副产物而已。最后研究者Zhan指出，我们在老化的大脑组织中检测到了细菌组分的存在，下一步我们将通过更为深入的研究来确定细菌组分是诱发阿尔兹海默式症的原因还是结果，是否革兰氏阴性菌会诱发疾病，或者说是当个体患上阿尔兹海默式症后更容易遭受细菌感染，这有待于后期研究证实。本文转载：（生物谷Bioon.com）参考资料： Zhan X, Stamova B, Jin L W, et al. Gram-negative bacterial molecules associate with Alzheimer disease pathology. . Neurology, 2016.; 1449 次阅读|0 个评论

激酶抑制剂的第二春：治疗阿尔兹海默症？！: 热度 8 lephar 2015-4-4 18:35; Annals of Neurology在线刊登了来自耶鲁大学医学院的研究报告，该报告称，阿斯利康的实验性抗癌药物saracatinib能使脑细胞之间互相连接，促使患阿尔茨海默症的小鼠模型恢复记忆。目前正在开展治疗阿尔茨海默症的一期临床研究。 saracatinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要针对Src/Abl家族。早期在临床试验中用于治疗实体肿瘤，但效果不明显，最新的研究报告则显示它可以阻止淀粉样斑块形成时所诱发的脑损伤。作用机制是saracatinib抑制Src家族内的Fyn激酶。在小鼠模型中，激活Fyn激酶，小鼠记忆力衰退并且脑细胞之间的信号连接减弱；去除Fyn激酶活性之后，症状消失。随着生活质量的提高，人均寿命增加，阿尔兹海默症的发病率也会不断升高。病人生活完全不能自理，给家庭、医疗系统、保险业带来沉重的负担。所以，针对该病的研发在西方一直是研究热点，针对淀粉样蛋白抑制剂的临床试验前赴后继，一个接一个的失败。近期有研究所声称，元凶不是淀粉样蛋白而是Tau。激酶抑制剂的研发曾占整个药物研发的三分之一，绝大部分是酪氨酸激酶抑制剂，用于癌症治疗。国内这方面的me too、me better激酶抑制剂目前上报临床的也不少。这个消息不知道会不会激发国内对激酶抑制剂新一轮的研究热情。毕竟，激酶抑制剂弹药充足。不过，因为中国独特的家庭传统以及目前的医保系统，不知道阿尔兹海默症在国内的市场前景如何。有点担心saracatinib的副作用，激酶抑制剂的选择性都不太好，该药前期毕竟是用于癌症治疗。希望，激酶抑制剂是打开治疗阿尔兹海默症的一把钥匙吧。; 个人分类: 药物靶点|7537 次阅读|8 个评论

世纪之症的难题: 热度 3 newlight 2014-4-17 05:02; 书名：《阿尔兹海默症难题》(The Alzheimer Conundrum) 作者：玛格丽特•洛克(Margaret Lock) 出版社：普林斯顿大学出版社出版时间：2013年10月随着平均寿命的延长，医学诊断技术的提高，人类面临的健康问题也在发生改变，一些过去不被注意、不太普遍的疾病渐渐成为发病率较高的病症。如果二十一世纪有所谓“世纪之症”的话，那么阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease)即为其一。据估计，2010年全世界共有3560万人患有阿尔兹海默症，而今后患者的数量将每20年翻一番左右，到2030年将会有6570人患者有这种疾病。阿尔兹海默症对医疗系统的压力是相当大的，医学杂志《柳叶刀》曾经估算过，到2030年，全球对阿尔兹海默症患者提供的治疗、看护的费用，加上社会成本，将超过1万1千亿美元，成为医疗和社区体系的重要负担。令人担心的是在对付阿尔兹海默症上，现代医疗还处在初步阶段。虽然1906年德国医生阿尔兹海默就对这种病症进行了记录描述，但在今天医学界连这种病症到底是什么、由何引起都存在很多争议。在玛格丽特•洛克(Margaret Lock)的新书中，她将之称为《阿尔兹海默症难题》( The Alzheimer Conundrum )。洛克是加拿大麦吉尔大学(McGill University)的教授，著名的医学人类学家，为研究这一课题，她花了十年时间阅读文献，搜集资料，参加各种相关学术会议，并在美国、加拿大和英国等地对80多位这方面的医疗专家进行了深度采访。阿尔兹海默症现在已经不是一种罕见病，许多人可能都知道周围有老人得了这种过去被称为“老年痴呆症”的疾病，但是对这种老年人中“失智症”(dementia)，还是在1970年代以后，随着老龄化社会的出现才得到重视。将这种症状定义为一种疾病，更只是近十几年的事，并存在不少争议。作者在书中的立场，是认为患有“失智症”的老年人身上发生的神经系统和日常行为的变化，是确实存在的，但是阿尔兹海默症的存在及其成因，却仍有待探索。根据洛克的分析，对阿尔兹海默症的争议，主要来自三个方面。第一是神经病理与患者行为之间的因果关系，即到底是因为患者大脑出现了病理变化导致失智行为呢，还是因为患者的生活经历、年龄以及环境因素共同造成了生理和行为上的变化，才因此患上失智症呢？第二是老年人的失智症状，到底是“正常”的衰老过程，还是一种有病理特征的“疾病”？第三如果假设阿尔兹海默症是一种疾病，那么造成它的原因，是患者体内基因序列的突变，还是基因表达的异常？这些并非只是理论上的争议，因为在对阿尔兹海默症的成因尚未有清晰的认识前，治疗就只是一句空话。因为尚无有效的治疗办法，为了对付阿尔兹海默症，目前的重点是预防。其中的关键手段是通过“生物标记”(biomarkers)来确定高危人群，然后在失智症状尚未出现之前就采取预防措施。这些生物标记包括脑脊液成份、淀粉样蛋白斑块以及一些相关基因的变异等等，问题在于这些生物标记本身的特异性不够，虽然没有明确的数字，但一般认为在带有这些生物标记的人群中，30%左右并没有患上阿尔兹海默症。作者还指出，阿尔兹海默症被定义为一种疾病，不过是近十几年的事，一些医疗和研究人员积极推动此事，其实也存在着一些其它动机，因为只有这样，政府才有义务增加研究资助，提供治疗手段，支付治疗费用。在缺乏有效治疗方法的状况下，目前只能采取通过医院、社区和家庭为患者提供支持看护服务的手段，至于其中各方必须分摊多少，因各个国家的情况而异。随着患者人数的增加，整个社会承受的压力只会越来越大，作者对这一前景并不乐观。《阿尔兹海默症难题》为这一“世纪之症”的社会历史背景提供了一个不可多得的深入分析阐述，不管是医疗科研人员还是普通读者，这都是一份很有意义的读物。《深圳特区报》稿件; 个人分类: 科学图书|4331 次阅读|4 个评论

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